Rau, Beate: Beurteilung der Wirksamkeit einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom

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Kapitel XI
Zusammenfassende Diskussion

11.1. Behandlungskonzeption

Eine präoperative kombinierte Radio-Chemotherapie hat aufgrund der ungünstigen Ergebnisse nach alleiniger operativer Therapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom verschiedene Vorteile. Gerade bei ausgedehnten Tumoren hat sie zum Ziel, die Tumorinfiltration und Invasionsfront zurückzudrängen, das Tumorvolumen zu verkleinern und die prognostisch ungünstigen Faktoren (wie z.B. Lymphknotenmetastasen, Blut- und Lymphgefäßinfiltration, etc.) zu reduzieren. Daraus folgt die Verbesserung der Resektabilitätsrate und konsekutiv die Anhebung der Überlebensraten. Um Resektabilität, lokale Kontrolle, sphinktererhaltende Eingriffe und Überleben in Risikogruppen beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom weiter zu verbessern, wurde in den vorliegenden Untersuchungen die regionale Radiowellenhyperthermie zusätzlich zu einer standardisierten Radio-Chemotherapie eingesetzt und Durchführbarkeit sowie der Stellenwert der Hyperthermie in einer Pilot- und Phase II Studie überprüft.

Die Durchführung der Hyperthermie bei tiefgelegenen Tumoren im kleinen Becken erfolgte mit dem Sigma 60 Applikator des BSD 2000 Systems. Mit dem gleichen Hyperthermie-System konnte bereits bei inoperablen pelvinen Tumoren (Zervix-, Blasen-, Rektumkarzinomen) durch die Kombination von Thermo- und Radiotherapie eine signifikante Erhöhung der kompletten Remissionsrate im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie erzielt werden (58 % vs 37 %) [159]. In anderen Untersuchungen zur Thermotherapie beim Rektumkarzinom wurde die Hyperthermie mit einer endokavitären Technik eingesetzt [6,180]. Berdov und Mitarbeiter konnten beim T4-Rektumkarzinom bereits eine erstaunliche Tumorrückbildung mit einem endoluminal eingesetzten Hyperthermiegerät erreichen [6]. Nach den Ergebnissen seiner randomisierten Studie, wurde in der hyperthermen Radiotherapie-Gruppe nicht nur eine höhere Rate an R0-Resektionen (55 % vs 27 %; p<0.05), sondern auch ein signifikant höherer Anteil kompletter Remissionen (CR, 16 % vs 2 %; p<0.05) im Vergleich zu der Patientengruppe mit alleiniger Radiotherapie erzielt. Mit unserem Behandlungschema erreichten wir eine deutliche Tumorverkleinerung bei 60% mit einer kompletten Remission von 14% und einer Resektabilität von 89%. Der Vorteil des in der vorliegenden Arbeit eingesetzten Sigma 60 Applikators besteht im Gegensatz zu endoluminal verwendeten Hyperthermiegeräten u.a. in der Möglichkeit zur Erwärmung auch stenosierender Tumoren, die in unserem Krankengut ca. 50 % betrugen. Diese Tumoren hätten mit einem endokavitären System allein schon aufgrund mangelnder Plazierbarkeit der Sonde nicht effizient erwärmt werden können.

Speziell bei der Anwendung endokavitärer Hyperthermiesysteme wird gegenüber der alleinigen Radiotherapie eine vermehrte Rate an lokalen Beschwerden und Komplikationen angegeben. Überwiegend Zystitis und Proktitis führten im Hyperthermiebehandlungsarm in 14% zur Therapieunterbrechung im Vergleich zum Behandlungsarm mit alleiniger Radiotherapie (8%) [6]. Bei der Benutzung von kapazitiven Geräten werden sogar noch höhere Toxizitätsraten von bis zu 68% angegeben [57,89]. Ursächlich hierfür ist u.a., daß die gegenüberliegenden Plattenelektroden mit einem quasi-statischen Wechselfeld (i.d. 13,56 Mhz) eine ungünstige Feldrichtung erzeugen, schlecht steuerbar sind und die Rate an Fettnekrosen erhöhen können. Bei der von uns gewählten Radiowellenhyperthermie werden um den Patienten zirkulär Antennen angeordnet (sog. phased-arrays), die ein elektrisches Feld dominant parallel zur Körperoberfläche bzw. der Patientenachse erzeugen [29,136]. Diese Technik führt zur Reduktion von Feldüberhöhungen und senkt offensichtlich das Risiko von Verbrennungen im subkutanen Fettgewebe oder anderen lokalen Schädigungen im therapierten Bereich. Eine weitere Reduktion von hyperthermie-induzierten Nebenwirkungen (Hot-Spot Phänomene) kann inzwischen durch Einsatz spezieller Hyperthermieplanungssysteme und Design verbesserter Applikatoren erreicht werden [35,176,177].

In unserer Studie mit der Radiowellenhyperthermie beobachteten wir lediglich bei 7% der Patienten eine therapieinduzierte Nebenwirkung, die zu einem Therapieabbruch führte. Aufgrund der vergleichsweise erhöhten Nebenwirkungsrate anderer Hyperthermie-Systeme ist offensichtlich die Anwendung dieser Technik bei Tumoren im kleinen Becken in Kombination mit einer Radio-Chemotherapie gut verträglich.


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Um den psychischen Streß und die Angst (Klaustrophobie) zu reduzieren, wurde der SIGMA 60 Ring-Applikator des verwendeten BSD-2000 Systems transparent gebaut und ein Wasserbolus integriert, da bei den hyperthermieinduzierten Nebenwirkungen körperliche und psychische Streßreaktionen miteinander wechselwirken können. Die Phasen- und Amplituden-Kontrolle der vier Antennenpaare ermöglicht eine Steuerbarkeit der Leistungsverteilung innerhalb des Zielgebietes und kann leistungsabhängige Nebenwirkungen reduzieren [176]. Eine Analgosedierung zur Reduktion von Beschwerden wird zum jetzigen Zeitpunkt nicht für vertretbar gehalten, da die Angaben des Patienten für die Steuerung der Hyperthermie, insbesondere die Festlegung des Leistungspegels, unverzichtbar sind. Eine objektive und vollständige Kontrolle wird von einer nicht-invasiven MR-Thermometrie erhofft [44], mit der die Hyperthermie effektiver und verträglicher werden soll.

Insgesamt sind die unterschiedlichen Hyperthermiegeräte bei tiefsitzenden Tumoren gerade im Hinblick auf die hyperthermieinduzierte Toxizität schlecht vergleichbar. Mit dem in den vorliegenden Untersuchungen eingesetzten Hyperthermie-System wurde jedoch in der Kombination mit einer Radio-Chemotherapie eine vergleichsweise geringe Toxizitätsrate beobachtet.

11.2. Analyse des therapeutischen Effektes

Von vornherein muß bei der großen Variationsbreite der therapeutischen Ansprechraten [31,70,92,131,167] auf die beträchtlichen Unsicherheiten bei der prätherapeutischen Stadienbestimmung hingewiesen werden. In den meisten Publikationen mit hohen Ansprechraten erfolgte die initiale Einschätzung der Tumorausdehnung und Infiltrationstiefe in der Regel ausschließlich durch die rektal digitale Untersuchung. Es ist sehr wahrscheinlich, daß die Schwankungsbreite der Ansprechraten mehr die unterschiedlichen Stadien als die tatsächliche Effektivität der Therapien widerspiegelt, wenn man bedenkt, in welchem Maße die Genauigkeit der rektal digitalen Untersuchung der Endosonographie unterlegen ist [129]. Die korrekte Tumortiefeninfiltration wurde durch rektal digitale Untersuchung deutlich schlechter als durch endorektale Ultraschalluntersuchung vorhergesagt (73 % vs 90 %). Es konnte klargestellt werden, daß gerade nach digitaler Untersuchungstechnik im Vergleich zur Endosonographie signifikant mehr Tumoren mit Penetration der Rektumwand angegeben wurden, als dies histologisch bestätigt werden konnte (26 % vs 11 %; p=0,02). Insbesondere in der Beurteilung des wandüberschreitenden Wachstums bietet der endorektale Ultraschall eine ausgezeichnete Treffsicherheit, wenn auch hier in 10-20% die Infiltrationstiefe nicht sicher vorherbestimmt werden kann [8,46,129]. Andere Untersuchungsverfahren wie die Computertomographie [9,134] oder die Magnet-Resonanz-Tomographie [59,73,119,120] erreichen keine höhere Treffsicherheit als die endorektale Ultraschalluntersuchung. Daher hat sich zur Bestimmung der Tumorinfiltrationstiefe beim noch nicht vorbehandelten Rektumkarzinom die Endosonographie zur Differenzierung der Infiltrationstiefe mit einer Genauigkeit bis 87 % und dem korrekten Nachweis eines Lymphknotenbefalls in bis zu 78 % bewährt [8,45,73].

Im Gegensatz zum präoperativen Staging des unbehandelten Rektumkarzinom ist die Genauigkeit nach präoperativer Radio-Chemotherapie beim Restaging nicht verläßlich. Die erzielte Vorhersagegenauigkeit für die T- und N-Kategorie beträgt ca. 60% [7,172]. Auch andere bildgebende Verfahren, wie die Computertomographie oder die konventionelle MRT-Untersuchung des kleinen Beckens konnten keine wesentlichen Verbesserungen der Ergebnisse erzielen [140]. Lediglich im Vergleich zwischen MRT- und Ultraschall-Untersuchung schien der endoluminale Ultraschall eine bessere Nahauflösung und die MRT-Untersuchung Vorteile beim Nachweis einer Organinfiltrationen des Rektumkarzinoms zu haben.

Für die hohe Rate an Fehlinterpretationen der T- und N-Kategorie nach stattgehabter Radio-Chemotherapie werden eine verstärkte Ödembildung und regressive Veränderungen im Tumorbereich verantwortlich gemacht [21,32,114]. Diese Alterationen können durch die bildgebende Diagnostik nicht von der eigentlichen Tumorinfiltrationstiefe differenziert werden. Vielmehr können entzündliche Zellaggregate oder desmoplastische Veränderungen einen fortgeschrittenen Tumor vortäuschen, der


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histologisch nicht in diesem Ausmaß vorliegt. Hieraus resultiert eine Unsicherheit in der Diskriminierung der T2- und T3-Infiltrationstiefe vorbehandelter Rektumkarzinome, die häufig zu einem Overstaging führt [2,84]. Inwiefern eine weiterführende Entwicklung in der endocoil MR-Diagnostik erfolgversprechend ist, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten [119,164].

Eine verläßliche Voraussage einer kompletten Tumor-Remission (CR) ist bislang ebenfalls nicht zufriedenstellend, da selbst nach bioptischer Sicherung einer CR durch eine Biopsie aus dem ehemaligen Tumorareal, eine CR lediglich in 36% nach anschließender Tumorresektion und konsekutiver histologischer Untersuchung des gesamten Resektionspräparates bestätigt werden konnte. In den anderen Fällen wurde insbesondere submukosal residuelles Tumorgewebe entdeckt [92].

Die Beurteilung des Downstaging anhand von diagnostischen Kriterien, wie durch den endorektalen Ultraschall oder die MRT, ist daher viel zu unsicher, um valide Therapiestrategien abzuleiten. Noch schwieriger ist die Einschätzung der posttherapeutischen Tumorvitalität in einer residuellen Raumforderung. Inwieweit neue funktionelle Untersuchungsverfahren wie z.B. die MR- Spektroskopie [58] oder die Positronen-Emissions-Tomographie [138,139,142] dieses Problem lösen können, bleibt abzuwarten.

11.3. Thermometrie

Um den Einfluß der Hyperthermie auf eine Tumorrückbildung zu beurteilen, ist es notwendig die erzielten Temperaturparameter exakt zu analysieren. Eine verwertbare Thermometrie kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Unterschieden wird zwischen einer invasiven intratumoralen und einer nicht invasiven Tumorkontakt-Temperaturmessung. Während die Kritiker einer alleinigen nicht invasiven Kontakttemperaturmessung die damit erhobenen Daten nicht als repräsentativ anerkennen [113,160], wird der invasiven Messung eine schlechte Praktikabilität und eine hohe Rate an Komplikationen (22 %) in Form von Katheterdislokationen, Blutungen, Infektionen oder Verlust von Kathetern vorgeworfen [37,160,173]. Auch eine hiermit verbundene Tumorzellverschleppung (Implantationsmetastasen) ist mit dieser Methode nicht auszuschließen.

Für die Bewertung der Effizienz und Qualitätssicherung haben sich verschiedene Temperaturparameter als wichtig herausgestellt, die mit einer Thermometriemethode verläßlich ermittelt werden sollten. Zu den etablierten Temperaturparametern, die eine Wärmetherapie charakterisieren, gehören u.a. die minimale und maximale Temperatur sowie die sog. T 90, T 50 und T 20 Werte, d.h. Temperaturen, die 90 %, 50 % oder 20 % aller Temperaturmeßpunkte während der Behandlung erreicht oder überschritten haben [64,79,112,136]. Diese Parameter können mit einer nicht invasiven Meßmethode, wie wir demonstrieren konnten, ausreichend genau errechnet werden. Wir konnten zeigen, daß mit einer endoluminalen Temperaturmessung im Tumorkontakt im Vergleich zu einer intratumoralen Messung zwar unterschiedliche Temperaturen ermittelt werden, eine Korrelation der jeweiligen Werte zum Tumoransprechen nach Hyperthermie aber mit beiden Meßmethoden gleichermaßen hergestellt werden kann. Ähnliche Ergebnisse wurde auch für andere Tumoren gefunden [64,79,160,178]. Damit scheint der Ersatz der invasiven Temperaturmessung durch endoluminale Tumorkontaktmessungen gerechtfertigt und für klinische Belange ausreichend. Gleichermaßen haben aber beide Meßmethoden eine Unschärfe, da sie nur einen Teil des Tumors erfassen und die Grenze des Tumors eine Bandbreite in der Definition der tumorbezogenen Meßpunkte zuläßt. Möglicherweise kann die invasive bzw. Kontakt-Thermometrie durch die nicht-invasive Thermometrie, bei welcher physikalische temperaturabhängige Effekte mittels Magnetresonanz-Tomographie gemessen werden, bald ersetzt werden [44]. Diese Methode hat jedoch zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht die klinische Anwendbarkeit erreicht.

Im Gegensatz zu oberflächlichen Tumoren gibt es für die regionale Tiefenhyperthermie nur wenige Untersuchungen zur Korrelation von Temperaturparametern und therapeutischen Ansprechen. Temperaturparameter, die die örtliche und zeitliche Temperaturverteilung beschreiben, haben sich als


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prädiktiv für eine auch histopathologisch untermauerte Tumorrückbildung erwiesen [64,78,113]. Für die Korrelation von Response und Temperaturparametern gibt es mehrere Erklärungen. Unwahrscheilich ist ein durch die Hitze direkt induzierter Zelltod, da bei der regionalen Tiefenhyperthermie in der Regel keine Temperaturen gemessen werden, die einen direkten Zelltod durch Denaturierung bewirken können.

Sicherlich bewirken erhöhte Temperaturen zwischen 38°C und 41°C eine Veränderung der Tumorperfusion. Dadurch kann die Oxygenierung erhöht und das Mikromilieu verändert werden. Beides kann die Strahlenempfindlichkeit verbessern und damit die Ansprechrate günstig beeinflussen [62,143].

Andererseits können gut perfundierte Tumoren die Wärme besser abführen, was die Effektivität der Hyperthermie beeinträchtigt. Es ist bekannt, daß mit zunehmender Tumorgröße die Tumorvaskularisiation und damit auch die Perfusion des Tumors zunehmen kann [82,91]. Allerdings konnte beim primären Rektumkarzinom weder die Infiltrationstiefe des Tumors noch die Größe des Tumors (stenosierender Tumor versus nicht stenosierender Tumor) als Indikator für unterschiedliche Durchblutungsverhältnisse mit den Temperaturparametern korreliert werden. Anders beim Rektumkarzinomrezidiv, wo die intakten Durchblutungsverhältnisse des Darmabschnittes durch die Voroperation unterbrochen sind. Beim Rektumkarzinomrezidiv wurden meist höhere Temperaturen als beim primären Rektumkarzinom festgestellt, eine Korrelation zum Ansprechen konnte jedoch nicht hergestellt werden. Das liegt hauptsächlich daran, daß der Rezidivtumor bei 75% der Patienten nicht resektabel war und damit das histologische Ansprechen gar nicht beurteilbar war. Es ist somit klar, daß Dosis-Wirkungs-Beziehungen, d.h. Korrelation zwischen Ansprechen und Qualität der Temperaturverteilung nur innerhalb homogener Patientengruppen betrachtet werden dürfen.

11.4. Molekularbiologische Veränderungen

Die Hyperthermie kann auf zellulärer und molekularbiologischer Ebene zahlreiche Reaktionen in Gang setzen. Hierzu zählt die Induktion von Heat Schock Proteinen (HSPs) [106] oder die Modulation von Genexpressionen bzw. Proteininduktionen, wie z.B. bei in vitro Untersuchungen die verstärkte Expression des mdr1-Gens [14,154].

Über die Expression von Heat Shock Proteinen in Rektumkarzinomen gibt es bislang noch keine publizierten Untersuchungen, dafür liegen Ergebnisse bei anderen Tumoren vor. In Hirntumoren unterschiedlicher Histologie wurde ein erhöhter Spiegel an HSP 70i beobachtet [68], wobei Patienten mit einem niedrigen HSP 70i eine längere rezidivfreie Überlebenszeit aufwiesen [17,66].

Unsere Untersuchungsergebnisse zeigen den gegenteiligen Effekt. Patienten mit erhöhten HSP 70i - Spiegeln, auch vor der Therapie, haben eine signifikant verbesserte rezidivfreie Überlebenszeit. Diese Ergebnisse ähneln den Beobachtungen, daß eine hohe Expression von HSP 27 mit einer besseren Prognose bei verschiedenen malignen Erkrankungen einhergehen kann [19,149,150]. Bei Neuroblastomen zeigte sich bei einer erhöhten Expression von HSP 27 eine vermehrte Anzahl differenzierter Tumoren mit besserer Prognose [157]. Diese widersprüchlichen Ergebnisse lassen es unwahrscheinlich erscheinen, daß mit den HSP ein strenger, unabhängiger Prognosefaktor herausgearbeitet werden kann.

Heat Shock Proteine können auch an der Zelloberfläche lokalisiert werden. Dies wurde für das HSP 60 an Mausmakrophagen [166] und für HSP 70i in hyperthermiebehandelten Sarkomzellen demonstriert [107,108]. Eine erhöhte Oberflächenexpression von Heat Shock Proteinen für sogenannte Targetzellen oder erhöhte Anti-HSP 70 Antikörper im Serum wurden bei Patienten mit autoimmuner Erkrankung gefunden [41,56,117]. Zusätzlich wurde der Nachweis erbracht, daß Tumorzellen erkannt werden können, wenn HSP 60 auf der Zelloberfläche lokalisiert ist [39,69]. Diese und andere Ergebnisse


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zeigen, daß erhöhte HSP-Expressionen an der Zelloberfläche mit klinisch relevanten Immunvorgängen in Verbindung stehen können. Unsere negativen Daten für HSP 70i, HSP 60 und HSP 27 Autoantikörper im Serum nach hyperthermer Radiochemotherapie legen nahe, daß die Anti-HSP-Antikörper abhängige zelluläre Zytotoxizität nicht langfristig stimuliert wurde und daher auch nicht zu einem therapeutischen Ansatz im adjuvanten Sinne herangezogen werden kann.

In einigen Patientenseren gibt es jedoch einen erhöhten Spiegel an Antikörpern gegen HSP 70i, HSP 60 und HSP 27 vor und nach der Therapie. Von diesen Ergebnissen können wir rückschließen, daß bei der Entwicklung von Rektumkarzinomen eine Präsentation von Heat Shock Proteinen im Immunsystem grundsätzlich vorhanden sein kann. Dies wurde auch für andere Tumoren nachgewiesen, wie H-ras -onkogen-transformierte Rattenfibrosarkome, bei denen Heat Shock Proteine als Tumorantigene und als Targets für die Antitumorimmunität fungieren [146].

Basierend auf Veröffentlichungen, die die Induktion von mdr1 Genexpression [15,125,162] bzw. die detaillierte Beschreibung der Heat Shock Regulation über die mdr1 Genpromotor [71,72,101] untersuchten, haben wir auch den Effekt der Hyperthermie auf die mdr1 mRNA Expression an normaler Rektumschleimhaut und Rektumkarzinomgewebe untersucht. Ähnlich wie Gioccha und Vollrath [18,165], die in verschiedenen Systemen keine detektierbaren Signale der mdr1 mRNA messen konnten, haben auch wir keinen langanhaltenden Anstieg der mdr1 Expression nach Hitze detektieren können. Ein methodischer Fehler durch Kontamination von amplifizierten PCR Produkten durch genomische DNA ist durch Einsatz intronüberspannender Primer, die die mdr1 mRNA Expression durch eine semiquantitative RT PCR messen, unwahrscheinlich [3,5,109]. Möglicherweise sind andere Mechanismen für die Induktion der mdr1 Expression und die Entwicklung des MDR Phänotyps verantwortlich. Hierzu wäre z.B. die Heat Shock induzierte Phosphorylierung des P-Glykoproteins zu nennen [179,181]. Es ist aber auch denkbar, daß Temperaturhöhe und Dauer des Hitzeschocks nicht ausreichend waren, eine langanhaltende Thermotoleranz von über 4 Wochen zu bewirken [10,104,130], so daß nach diesem Zeitintervall bei der Mehrzahl unserer Patienten auch keine Induktion mehr beobachtet werden konnte.

Zusammenfassend scheint der günstige Effekt der hyperthermen Radio-Chemotherapie auf die Tumorverkleinerung und die Überlebensraten in keinem Zusammenhang mit der mdr1 Genexpression oder der Induktion von HSPs über ein längeres Zeitintervall zu stehen.


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