Rau, Beate: Beurteilung der Wirksamkeit einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom

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Kapitel XII
Zusammenfassung und Wertung

Die lokale Intensivierung einer Radio-Chemotherapie durch eine regionale Hyperthermie zur präoperativen Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms und Rektumkarzinomrezidivs ist onkologisch sinnvoll. Die Anwendung der Hyperthermie in Kombination mit einer Radio- und einer Chemotherapie (HRCT) wurde in einer Pilotstudie (Kapitel II) erarbeitet. Dabei wurde eine Strahlentherapie mit einer Gesamtherddosis von 45 Gy (1,8 Gy Einzelfraktionierung) und eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (300 - 350 mg pro m 2) und Leucovorin (50 mg) miteinander kombiniert. Die Hyperthermiebehandlung erfolgte einmal pro Woche mit dem BSD 2000 SIGMA 60 Applikator. Aufgrund der guten Durchführbarkeit und niedrigen Nebenwirkungsrate wurde dieses Therapiekonzept in einer weiteren Studie auf therapie-induzierte Nebenwirkungen und auf das Ansprechen des Tumors überprüft.

In die angeschlossene Phase-II-Studie (Kapitel III) wurden 37 Patienten aufgenommen, bei denen ein primäres Rektumkarzinom endosonographisch als uT3 (n = 23) und uT4 (n = 14) eingeschätzt wurde. Die therapie-induzierte Nebenwirkungsrate war mit 16 % Toxizität nach WHO-Grad III/IV akzeptabel. Obwohl die Rektumkarzinome initial als lokal fortgeschritten eingeschätzt wurden, konnte in 89% eine Tumorresektion nach HRCT erreicht werden. Eine das erwartete Maß überschreitende Beeinträchtigung der postoperativen Wundheilung trat nicht ein. Zwei von 19 Patienten mit einem sphinktererhaltenden Eingriff entwickelten eine Anastomoseninsuffizienz, die bei einem Patienten zur Anlage eines Kolostomas führte. Die Ansprechrate auf die Vorbehandlung betrug 60 %. Bei 5 von 37 Patienten (14%) wurde histologisch eine komplette Remission gesichert. Die günstigen Ergebnisse dieser Phase-II-Studie veranlaßten zu einer randomisierten Phase-III-Studie, in der der Effekt einer Radio-Chemotherapie mit oder ohne Hyperthermie auf die tumorfreie Überlebensrate bzw. Gesamtüberlebenszeit derzeit geprüft wird.

Die thermometrischen Daten der in Kapitel III beschriebenen 37 Patienten mit einem primären Rektumkarzinom und zusätzlich von 18 Patienten mit einem Rektumkarzinomrezidiv wurden herangezogen, um den Zusammenhang zwischen Hyperthermie und Therapieerfolg zu werten (Kapitel IV). Gemittelte Indextemperaturen T 90 (Temperatur, die bei 90 % der Meßpunkte am Tumor gemessen wurde) und cum min T 90 > 40,5 °C (Zeit, die insgesamt bei einer T 90 gemessen wurde, die > 40,5 °C war) stellten sich als therapeutisch relevante Temperaturen heraus. Sie waren unabhängig von bestimmten Tumorcharakteristika. T 90 und cum min T 90 > 40,5 °C korrelierten mit dem Ansprechen auf die kombinierte Thermotherapie bei Primärtumoren, ohne die hyperthermie-spezifische Nebenwirkungsrate zu erhöhen. Diese Temperaturen sind daher anzustreben (d.h. T 90 > 40,5 °C und cum min T 90 > 40,5 °C > 120 Minuten).

Um die technische Qualität der Hyperthermie zu beurteilen, sollte die Leistungsdichte in einem tumorbezogenen Meßpunkt (endoluminale Messung) bzw. in einem Meßpunkt im Tumor (invasive Messung) ermittelt werden. Es zeigte sich, daß die endoluminale gegenüber einer invasiven Kontakttemperaturmessung keine Mehrinformation liefert (Kapitel V). Bei gleicher spezifischer Absorptionsrate (Temperaturanstieg pro Minute; W/Kg) in einer Patientengruppe mit sowohl invasiver als auch endoluminaler Thermometrie unterschieden sich die Werte für die Index-Temperaturen T 90 und T max. Im Vergleich zu den invasiv gemessenen Temperaturen waren die endoluminal gemessenen Temperaturen höher. Trotz unterschiedlicher Werte korrelierten die Indextemperaturen (T 90) auch bei endoluminaler Meßmethode mit dem Ansprechen auf die Therapie (bei Patienten mit primärem Rektumkarzinom). Aufgrund der vergleichbaren Wertigkeit der endoluminalen und der invasiven Temperaturmessung, aber einer sonden-induzierten Komplikationsrate von 19 % bei invasiver Thermometrie wird inzwischen die einfacher anzuwendende endoluminale Thermometrie bevorzugt.

Es ist erstrebenswert, daß das Ansprechen eines Tumors auf eine Vorbehandlung durch bildgebende Diagnostik verläßlich abgeschätzt werden kann. Beim Rektumkarzinom haben sich zur Beurteilung der T- und N-Kategorie die Magnetresonanztomographie (MRT) und der endorektale Ultraschall (EUS) bewährt. Nach einer hyperthermen Radio-Chemotherapie ist allerdings die diagnostische Treffsicherheit dieser Methoden deutlich eingeschränkt (Kapitel VI). Eine korrekte Gesamteinschätzung der posttherapeutischen Tumorinfiltration im Vergleich zum histologischen Befund kann mittels MRT und EUS nur mit 47% bzw. 53% erreicht werden. Die Vorhersagegenauigkeit von Lymphknotenmetastasen mit MRT und EUS betrug posttherapeutisch lediglich 63 %.


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In einer weiteren Untersuchung wurde das ungünstige Abschneiden der endorektalen Ultraschalluntersuchung (EUS) zur Beurteilung des therapuetischen Ansprechens näher analysiert (Kapitel VII). Bei 84 Patienten war mit EUS eine Vorhersagegenauigkeit der yT-Kategorie von nur 50 % zu erreichen. Dabei wurde die Infiltrationstiefe in 13 % der Untersuchungen unterschätzt und in 37 % überschätzt. Lediglich bei 29 % der Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, wurde die yT-Kategorie vorab korrekt eingestuft. Eine deutlich bessere Einschätzung erfolgte für die Nonresponder mit 82 %. Die Höhe des Tumors von der Anocutanlinie, eine ventrale oder dorsale Lage des Tumors, eine Tumorstenose oder zirkuläres bzw. insuläres Wachstum hatten keinen Einfluß auf die Aussagegenauigkeit. Das Ansprechen einer präoperativen Therapie beim Rektumkarzinom kann daher präoperativ auch mit der Endosonographie nicht verläßlich bestimmt werden.

Hyperthermie kann Resistenzmechanismen auf zellulärer Ebene auslösen, die Ausdruck eines effektiven Hitzeschock sein könnten. Bei 23 Patienten (Kapitel VIII) wurde vor und nach hyperthermer Radio-Chemotherapie HSP27 und HSP70 im Rektumkarzinomgewebe und im umgebenden Normalgewebe in unterschiedlicher Ausprägung nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen Temperaturhöhe (T 90 ) oder Dauer der Hyperthermie mit effektiven Temperaturen ( cum min T 90 > 40,5 °C) und der Expression von HSPs bestand nicht. Eine meßbare temperaturabhängige Thermotoleranz als Ausdruck einer Hitze-Schock-Protein-Synthese konnte auch nach mehrfacher Hitzschockexposition in diesem Untersuchungsschema nicht festgestellt werden.

Im Rahmen einer Hyperthermie zu berücksichtigender Resistenzmechanismus beruht auf einer möglichen hitzeinduzierten mdr1-Gen-Expression. Inwieweit diese aus in vitro fetsgestellten Resistenzphänomene unter klinischen Bedingungen eine Bedeutung haben, wurde im Rahmen der hyperthermen Radio-Chemotherapie beim Rektumkarzinom geprüft (Kapitel IX). Nach Ablauf von 4-6 Wochen konnte kein Zusammenhang zwischen den thermometrischen Daten (inbesondere Höhe und Dauer der Temperatur) und der mdr1-Gen-Expression gefunden werden. Das Risiko einer Resistenzentwicklung durch Hyperthermie, wie sie in dem dargestellten Protokoll gewählt wurde, ist daher eher als gering einzustufen.

Eine kombinierte präoperative hypertherme Radio-Chemotherapie über 5 Wochen führt bei akzeptabler therapie-induzierter Nebenwirkungsrate zu einer hohen Tumorrückbildungsrate. Es konnte gezeigt werden, daß die Qualität der Hyperthermie mit der Ansprechrate korrelierte. Die therapie-induzierte Nebenwirkungsrate war von diesen Parametern unabhängig. Die endoluminale wird im Vergleich zur invasiven Thermometrie aufgrund der besseren Verträglichkeit bei gleicher Aussagekraft bevorzugt eingesetzt. Die erreichten Temperaturparameter sind unter anderem perfusionsabhängig und können durch die Geräteleistung gesteuert werden. Die posttherapeutische Unschärfe in der Aussagegenauigkeit der bildgebenden Diagnostik läßt eine Änderung der operativen Strategie nach präoperativer HRCT zur Zeit noch nicht zu. Resistenzphänomene, die prinzipiell nach einer Thermotherapie auftreten können, waren weder bezüglich einer Induktion von Hitzeschockproteinen noch einer die mdr1-Gen-Expression betreffenden Veränderung nachzuweisen.

Es bleibt zu hoffen, daß die Vorteile einer Hyperthermie bei Patienten mit einem Rektumkarzinom sich im Rahmen der derzeit laufenden Phase-III-Studie im Hinblick auf eine Verbesserung der tumorfreien und Gesamtüberlebenszeit weiter bestätigen.


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