Richter , Frank : Interaktion von Retinolsäurerezeptoren und Androgenrezeptor bei Androgen- und Retinoid- Stimulation von Prostatazellen und Prostatakarzinomzellen - möglicher Ansatz zur Therapie des Prostatakarzinoms

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Kapitel 1. EINLEITUNG UND AUFGABENSTELLUNG

Androgen und Vitamin A sind essentiell für die Aufechterhaltung normaler Zellfunktionen in der Prostata. Androgen-Blockade resultiert in Prostata-Atrophie, hervorgerufen durch Apoptose und Inhibierung der Zellproliferation (Kyprianou and Isaacs, 1988; Lee et al. 1990). Andererseits sind Androgene an der Enstehung der Benignen Prostatahyperplasie beteiligt (Whitmore, 1973; Lee et al., 1995). Vitamin A - Mangel führt ebenfalls zur Prostata-Atrophie und ist durch Metaplasie von Prostata-Epithelzellen gekennzeichnet (Wolbach und Howe, 1925). Diese durch Vitamin A-Mangel hervorgerufenen Veränderungen können durch Gabe von Retinolsäure (RA) oder Retinol (ROH) verhindert werden (Thompson et al., 1964). Diese Daten und Arbeiten über die Prävention einer chemisch induzierten Prostata-Karzinogenese durch Retinolsäure (RA) und RA-Derivate, lassen vermuten, daß Retinoide eine kritische Rolle in der Aufrechterhaltung einer normalen Zelldifferenzierung von Prostataepithelzellen hat (Pollard et al., 1991; Pienta et al., 1993; Stearns et al., 1993).
Sowohl Androgene als auch Retinoide initiieren ihre biologische Aktivität durch Bindung und Aktivierung von Rezeproren, die im Zellkern lokalisiert sind. Androgenrezeptor (AR) und Retinolsäurerezeptoren (RARs`), von denen eine Reihe von Untereinheiten beschrieben sind, (RARalpha,beta,gamma und RXRs`) (Chambon et al., 1995) wurden als Liganden-induzierte Transkriptionsaktivatoren charakterisiert (Evans, 1988; Chambon, 1995). Das bedeutet, daß nach Bindung des Liganden (Androgen oder Retinoide) an den jeweiligen Rezeptor (AR, RARs`) dieser aktiviert wird und dadurch eine Kaskade verschiedener Rreaktionen die Transkription von Genen veranlasst, deren Transkriptionsprodukte (Membranproteine, Enzyme) für Zellwachstum und Differenzierung verantwortlich sind.
Eine Reihe von Beobachtungen lassen darauf schließen, daß Retinoide neben der Interaktion mit deren Retinoidrezeptoren, auch Einfluß auf die Expression des Androgenrezeptor (AR) nehmen (Peehl et al; Huang et al 1996 und 1997). Umgekehrt beeinflussen Androgene im Zellkulturmodell die Expression von RARs`. Dies ist besonders im Hinblick auf die Therapie des Prostatakarzinoms interessant, da bekanntermaßen das therapeutische Konzept einer Androgen-Eliminierung durch die Selektionierung androgenresistenter Prostatakarzinomzellen wirkungslos wird. Durch Einflußnahme auf die Expression des Androgenrezeptors mittels Retinoiden im Sinne einer Differenzierungs-Therapie, wie sie als Standard-Therapie bei der Promyelozyten-Leukämie eingesetzt wird, könnte diese Selektionierung möglicherweise verhindert werden.


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Fri Nov 1 13:35:56 2002