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2  Diagnostik und Therapie von Keimzelltumoren

2.1 Epidemiologie von Keimzelltumoren

Hodentumoren treten vor allem bei Männern im Alter zwischen 15-45 Jahren auf. Die Seminome haben dabei gebenüber den Nichtseminomen einen zur höheren Altersgruppe hin leicht verschobenen Häufigkeitsgipfel und können auch bei älteren Männern auftreten 33,87 . Hodentumoren sind bezogen auf die Gesamtbevölkerung in Deutschland selten und gehören nicht einmal zu den 20 häufigsten bösartigen Tumoren. In der Altersgruppe der 15-45 jährigen Männer sind Hodentumoren dagegen häufig. Mit einer Inzidenz von ca. 6,5 pro 100000 erkranken etwa 2 500 Männer pro Jahr in Deutschland. Die meisten der Betroffenen werden durch eine korrekt durchgeführte Therapie geheilt 33,51 . Jährlich sterben deshalb in Deutschland nur etwa 180-200 Männer an Hodentumoren, was einer Mortalität von etwa 6-8% entspricht. Das junge Alter der betroffenen Männer und die hohen Heilungsraten, die erzielt werden können, machen die Therapie von Hodentumoren, trotz deren Seltenheit, zu einer vordringlichen onkologischen Aufgabe 57,86 .

2.2 Diagnose und Beurteilung des Therapieverlaufes

Die häufigsten Symptome der Betroffenen sind Knoten im Hoden, Grössenzunahme dieser Knoten oder des gesamten Hodens, Ziehen oder Schweregefühl in der Leiste sowie Schmerzen im Hoden oder in der Leiste. Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Hämoptysen oder Dyspnoe sind Symptome einer fortgeschrittenen Metastasierung 33,51 . Bei Verdacht muss zumindest eine Palpation und eine Sonographie beider Hoden sowie eine Bestimmung der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) und Humanes Chorion Gonadotropin (HCG) sowie der Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut durchgeführt werden 8 . Jedoch treten nur ca. 90-95% der Hodentumoren tatsächlich auch im Hoden auf; ca. 5-10% der Hodentumoren entwickeln sich primär extragonadal aus im Körper versprengtem Keimzellgewebe. Deshalb ist der Begriff Keimzelltumor des Mannes, je nach Lokalisation gonadal oder extragonadal, zutreffender und wird deshalb in den folgenden Ausführungen verwandt.

Bestätigt sich der Verdacht eines gonadalen Keimzelltumors, wird der betreffende Hoden über eine inguinale Orchidektomie entfernt und histologisch aufgearbeitet. Die einzige Ausnahme ist eine weit fortgeschrittene Metastasierung, bei der eine Chemotherapie sofort begonnen werden muss und die Orchidektomie zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt wird. Etwa 3-5% der gonadalen Keimzelltumoren treten synchron oder metachron beidseits auf 33,51 . Nach inguinaler Orchidektomie sowie bei Verdacht auf einen extragondalen Keimzelltumor wird ein Computertomogramm (CT) des Thorax und des gesamten Abdomens mit oraler und intravenöser (i.v.) Kontrastmittelgabe angefertigt. Ein CT des Kopfes, eine Skelett-szintigraphie sowie gegebenenfalls weitere Untersuchungen erfolgen bei pulmonaler Metastasierung bzw. entsprechender klinischer Symptomatik 8 . Diese Untersuchungen legen das Tumorstadium fest. Die Tumormarker AFP und HCG werden vor jedem therapeutischen Eingriff (Operation, Strahlentherapie oder jedem Chemotherapiezyklus) erneut bestimmt. Spätestens bei Therapiende werden die initiale Ausbereitungsdiagnostik, mindestens aber das CT des Thorax und des gesamten Abdomens, sowie eine Bestimmung der Tumormarker AFP und HCG wiederholt 8,33,51 .


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2.3  Histologische Einteilung

Histologisch werden Keimzelltumoren zunächst in reine Seminome, Nichtseminome und reife Teratome unterteilt. Die weitere histologische Unterscheidung der Nichtseminome ist klinisch wenig bedeutsam. Mischtumoren werden wie Nichtseminome behandelt. Das Verhältnis von Seminomen zu Nichtseminomen bzw. Mischtumoren ist etwa 1:1. Reife Teratome sprechen durch ihr langsames Wachstum nicht auf Chemotherapie oder Bestrahlung an und müssen immer operativ entfernt werden. Der Nachweis der Invasion von Blut- oder Lymphgefässen im Hodenresektat ist ein wichtiger Risikofaktor für das Vorliegen einer möglicherweise klinisch okkulten Metastasierung und muss obligat untersucht werden 8 .

2.4 Einteilung der Tumorstadien

Eine differenzierte Einteilung der Tumorstadien ist für die Therapie von Keimzelltumoren ausserordentlich relevant und korreliert eng mit der Prognose der Erkrankung.

Nach der "Lugano Klassifikation" ist die Erkrankung im Stadium I auf den Hoden beschränkt. Im Stadium II liegen Metastasen in den abdominellen Lymphknoten unterhalb des Zwerchfells vor, je nach Grösse wird unterteilt in Stadium IIA mit Grösse der Lymphknoten bis 2 cm, Stadium IIB mit Grösse der Lymphknoten bis 5 cm, Stadium IIC mit Grösse der Lymphknoten bis 10 cm und Stadium IID mit Grösse der Lymphknoten grösser 10 cm. Das Stadium III wird unterteilt in das Stadium IIIA mit Lymphknotenmetastasen auch oberhalb des Zwerchfells, in das Stadium IIIB bei Vorliegen pulmonaler Metastasen und in das Stadium IIIC bei Vorliegen extrapulmonaler Organmetastasen. 8,33,51 . Für alle Patienten ab dem Stadium IIC gilt zudem die zusätzliche Risikoklassifikation der "International Germ Cell Cancer Collaborative Group" (IGCCCG) (siehe Tabelle 1) 90 .


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Tabelle 1: Klassifikation nach "IGCCCG" in den metastastasierten Tumorstadien
> IIB nach der "Lugano Klassifikation" 90

 

Gute Prognose (ca. 56% der Patienten > Stadium IIB)

≈ 90% Überlebenschance

Nichtseminome

  
 

gonadaler oder retroperitonealer

Primärtumor

 

- und "niedrige" Markerkonstellation

AFP < 1000 ng/ml

HCG < 5000 U/l

LDH < 1,5 fach der Norm

 

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen

 

Seminome

  
 

- jede Primärlokalisation

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen

 
 

Intermediäre Prognose (ca. 28% der Patienten > Stadium IIB)

≈ 78% Überlebenschance

Nichtseminome

  
 

- gonadaler oder retroperitonealer Primärtumor

 
 

- und "intermediäre" Markerkonstellation

AFP 1000 - 10.000 ng/ml

HCG 5000 – 50.000 U/l

LDH 1,5-10 x der Norm

 

- und keine extrapulmonalen Organmetastasen

 

Seminome

  
 

- jede Primärlokalisation

 
 

- und extrapulmonalen Organmetastasen

 
 

Schlechte Prognose (ca. 16% der Patienten > Stadium IIB)

≈ 45% Überlebenschance

Nichtseminome

  
 

- mediastinaler Primärtumor

 
 

- oder "hohe" Markerkonstellation

AFP > 10.000 ng/ml

HCG > 50.000 U/l

LDH > 10 x der Norm

 

- oder extrapulmonale Organmetastasen

 

2.5 Ergebnissse der Primärtherapie

Bei gonadalen Keimzelltumoren erfolgt zunächst die Orchidektomie. Jede weitere Therapie richtet sich erstens nach dem histologischen Subtyp (Seminom versus Nichtseminom), zweitens dem jeweiligen Tumorstadium und drittens in den Tumorstadien > IIB nach der "Lugano Klassifikation" nach der jeweils zutreffenden Prognosekategorie der "IGCCCG" Klassifikation 8,33,51,90 .

2.5.1 Therapie von Patienten mit reinen Seminomen

Die Standardtherapie von Seminomen im Stadium I und II A/B nach der "Lugano Klassifikation" ist die adjuvante Radiatio, die je nach Stadium paraaortal oder zusätzlich ipsilateral iliakal mit einer Dosis zwischen 26 und 36 Gray erfolgt. Die Tolerabilität der Behandlung ist gut, Rezidive sind selten, treten aber vor allem im Stadium IIB bei bis zu 20% der Patienten auf. Da Rezidive allerdings durch eine dann einsetzende Chemotherapie kurativ behandelt werden können, liegt die Heilungsrate bei Patienten mit Seminomen bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" bei nahezu 100%.

Alle Seminome in Tumorstadien höher als Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" benötigen eine primäre Chemotherapie. Die Standardbehandlung umfasst drei Zyklen einer Kombinationschemotherapie mit den Medikamenten Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) 189 . Lediglich Patienten mit reinem Seminom im Stadium der intermediären Prognose nach der "IGCCCG Klassifikation" erhalten vier Zyklen PEB. Die Überlebenschancen für Patienten mit Seminomen sind in Tabelle 1 angegeben.


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2.5.2  Therapie von Patienten mit Nichtseminomen

Eine Standardtherapie von Nichtseminomen in den Tumorstadien bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" kann nicht definiert werden. Mehrere gleichwertige Therapieoptionen stehen zur Verfügung. Neben einer primären ejakulationsprotektiven retroperitonealen Lymphadenektomie mit oder ohne einer adjuvanten Chemotherapie kann auch eine primäre Chemotherapie mit PEB erfolgen. Eine Operation ist dann nur im Sinne einer Residualtumorrektion bei radiologisch nachweisbaren Resttumoren nach Chemotherapie notwendig. Mit jeder dieser Therapiestrategien sollten allerdings auch bei Nichtseminomen bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" etwa 95% aller Patienten dauerhaft von ihrer Tumorerkrankung geheilt werden.

Patienten mit Nichtseminomen in den Tumorstadien > Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" erhalten nach der Ablatio testis eine primäre Chemotherapie. Dabei werden bei den Patienten mit "guter Prognose" nach der IGCCCG Klassifikation drei Zyklen PEB, bei Patienten mit "intermediärer Prognose" und "schlechter Prognose" vier Zyklen PEB eingesetzt. Allerdings zeigen die in Tabelle 1 angegebenen Überlebenswahrscheinlichkeiten, dass die bisher eingesetzte konventionell-dosierte Therapie bei diesen letztgenannten Patienten noch unzureichend ist. Aus den Resultaten der Primärtherapie ergeben sich daher eindeutig zwei Strategien der Therapieoptimierung. Erstens der Ansatz, die Therapieintensität in den niedrigen Tumorstadien bei Patienten mit hoher Heilungsaussicht zu reduzieren. Zweitens der Versuch, die Therapieergebnisse bei Patienten mit geringer Heilungsaussicht in den fortgeschrittenen Tumorstadien mittels einer hochdosierten Chemotherapie zu verbessern 11,130 . In einer matched-pair Analyse verglichen Bokemeyer et al. 146 Patienten, die eine primäre HDCT erhalten hatten, mit der gleichen Anzahl an Patienten, die eine Standardchemotherapie aus vier cisplatinhaltigen Zyklen erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21-22 Monaten fand sich sowohl für das ereignisfreie Überleben (75% versus 59%, p= 0,0056) als auch für das Gesamtüberleben (82% versus 71%, p= 0,0184) ein statistisch signifikanter Vorteil zu Gunsten der Hochdosischemotherapie 26 .

2.6 Ergebnisse der Salvagechemotherapie

2.6.1 Definition der Salvagechemotherapie

Aus den Ergebnissen der Primärtherapie ergibt sich, dass etwa 5-10% aller Patienten und etwa 40-50% aller Patienten mit weit fortgeschrittener Tumorerkrankung bei Diagnosestellung mit der oben dargestellten Primärtherapie nicht dauerhaft geheilt werden können 17,129,153 . Dies umfasst Patienten mit primärem Therapieversagen ebenso wie Patienten mit Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Primärtherapie. Die bei Versagen der Primärtherapie einsetzende Behandlung wird als Salvagetherapie bezeichnet. Dieser Begriff ist dem deutschen Ausdruck Rezidivtherapie insoweit vorzuziehen, als dieser auch für die Behandlung von Patienten mit primärem Therapieversagen zutrifft, die streng genommen kein Rezidiv erleiden. Da auch Möglichkeiten der chirurgischen Salvagetherapie bestehen, wird zwischen einer Salvagechirurgie und einer Salvagechemotherapie unterschieden. Weiterhin ist die Angabe der Zahl bereits fehlgeschlagener Salvagetherapieversuche sinnvoll.


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2.6.2  Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie

Prinzipiell existieren zwei Patientengruppen, die eine Salvagechemotherapie benötigen 17 . Erstens Patienten, die auf die Primärtherapie nicht oder nur unzureichend ansprechen und trotz adäquat durchgeführter cisplatinhaltiger Therapie progredient sind. Zweitens Patienten, die nach Primärtherapie tumorfrei werden, aber nach einem Zeitintervall rezidivieren. Wie unten ausgeführt, unterscheiden sich diese Patientengruppen hinsichtlich des Ansprechens auf Salvagechemotherapie und hinsichtlich ihrer Prognose erheblich. Die Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse verschiedener Salvagechemotherapie-Schemata bei refraktären oder rezidivierten Patienten

Erstautor
(Jahr der Publikation)

Substanzen

Pat.

(n)

CR/NED

Pat.
(n) %

Pat. mit
Rez.
(n)

EFS

      

Newlands (1977) 125

Eto

5

keine

-

-

Wheeler (1986) 189

Ifo

30

1/30

3%

ja

 
      

Bosl (1985) 32

Cis, Eto, Ifo

45

8/45

18%

4/8

9%

Hainworth (1985) 78

Cis, Eto +/- sonstige

45

19/45

43%

10/19

20%

Pizzocaro (1985) 133

Cis, Eto +/- sonstige

18

8/18

44%

4/8

22%

      

Loehrer (1986) 108

Cis, Ifo, Eto oder Vbl

48

16/43

37%

9/16

15%

Motzer (1990) 117

Cis, Ifo, Eto

42

10/42

24%

4/10

15%

Harstrick (1991) 80

Cis, Ifo, Eto

30

16/30

53%

14/16

7%

Josefsen (1993) 92

Versch. Kombinationen

55

43/55

78%

29/43

25%

Ledermann (1994) 103

Versch. Kombinationen

38

18/38

47%

5/18

39%

Gerl (1995) 68

Versch. Kombinationen

67

38/67

57%

23/35

22%

Farhat (1996) 59

Versch. Kombinationen

54

24/54

44%

14/24

19%

McCaffrey (1997) 112

Cis, Ifo, Eto oder Vbl

56

20/56

36%

7/20

23%

Miller (1997) 113

Cis, Ifo, Vbl

24

20/24

83%

8/20

40%

Loehrer (1998) 109

Cis, Ifo, Vbl

135

67/135

50%

35/67

24%

Motzer (2000) 120

Tax, Ifo, Cis

30

23/30

77%

2/23

9%

Abkürzungen: n = Anzahl; Pat. = Patienten; CR = komplette Remission; NED = komplette Remission nach Resektion von Resttumoren; Rez. = Rezidive; EFS = ereignisfreies Überleben; Cis = Cisplatin; Eto = Etoposid; Ifo = Ifosfamid; Vbl = Vinblastin; Tax = Paclitaxel; Versch. = Verschiedene.


[Seite 12↓]

Je nach Autor und untersuchter Patientengruppe können etwa zwischen 10% und 25% aller Patienten mit Versagen der Primärtherapie durch eine konventionell-dosierte Salvagechemotherapie geheilt werden 17,18,88,129,153 . Die Interpretation dieser Ergebnisse wird allerdings deutlich erschwert durch die Tatsache, dass in den in Tabelle 2 dargestellten Studien die Primärbehandlung der untersuchten Patientenkollektive sehr heterogen war und nicht nur Patienten im ersten Salvagechemotherapieversuch in diesen Studien eingeschlossen waren 18,104 . Hinzu kommt, dass das Patientenkollektiv von Miller et al. ausschliesslich reine Seminome einschloss, die auch in der Salvagesituation eine prognostisch gute Konstellation aufweisen 113 . Ebenso verhält es sich mit den analysierten Patienten von Motzer et al., die nur günstige Prognosefaktoren hatten und nur über ein kurzes Zeitintervall nach Ende der Chemotherapie beobachtet wurden 120 .

Die aktuell üblichen Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvage-chemotherapien sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemo-therapien

Indikation

(Referenz)

Medikamente

 

Dosierung

Zyklus-dauer

Anzahl der

Zyklen

 

Cisplatin

 

20 mg/m² Tag 1-5

  

80,108,109,112

Etoposid

PEI

75-100 mg/m² Tag 1-5

21 Tage

4 Zyklen

 

Ifosfamid

 

1.2 g/m²Tag 1-5

  
  

 

   
  

 

oder

  
  

 

   
 

Cisplatin

 

20 mg/m² Tag 1-5

  

113

Vinblastin

VeIP

0.11 mg/kg Tag 1+2

21 Tage

4 Zyklen

 

Ifosfamid

 

1.2 g/m²Tag 1-5

  
  

 

   
  

 

oder

  
  

 

   
 

Paclitaxel

 

175-250 mg/m² Tag 1

  

120

Ifosfamid

TIP

1,2 g/m² Tag 2-6

21 Tage

4 Zyklen

 

Cisplatin

 

20 mg/m²Tag 2-6

  

2.6.3 Prognosefaktoren für die konventionell-dosierte Salvagechemo-therapie

Die grosse Schwankungsbreite der Therapieergebnisse publizierter Studien zur Salvagechemotherapie erklärt sich aus der unterschiedlichen Verteilung von Prognosefaktoren in den Studienkollektiven, die den Therapieerfolg einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie mehr oder weniger wahrscheinlich werden lassen 18,63 . Patienten, die keine komplette Remission erreichen, Patienten mit kurzem rezidivfreien Intervall und diejenigen mit grosser Tumormasse im Rezidiv, gemessen entweder am Tumorstadium oder an der Höhe der Tumormarker HCG oder AFP, haben eine deutlich schlechtere Aussicht, mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie geheilt zu werden, als Patienten, bei denen keine dieser [Seite 13↓]ungünstigen Prognosefaktoren vorlagen 63 . Als prognostisch ungünstig gilt auch ein primär extragonadaler mediastinaler Tumor, wenn dieser nur unzureichend auf die Erstlinientherapie anspricht oder rezidiviert 14,154 . Ebenfalls eine schlechte Prognose für das Erlangen eines Langzeitüberlebens haben Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Rezidivs 141 .

Patienten, die im ersten Salvagetherapieversuch nicht dauerhaft tumorfrei werden, haben wahrscheinlich mit einer weiteren konventionell-dosierten Chemotherapie im zweiten oder nachfolgenden Salvagetherapieversuch keine Heilungsaussichten mehr 17,88,129,153 . Eine kleine Zahl dieser Patienten mit chemotherapierefraktären Tumoren, gut resektablen Tumormanifestationen und alleiniger Erhöhung des Tumormarkers AFP, kann durch eine radikale chirurgische Intervention, noch eine langfristige Tumorfreiheit erlangen oder sogar geheilt werden. Eine derartige Konstellation liegt jedoch klinisch nur selten vor 124 .

2.6.4 Definition und Indikationsstellung der Hochdosischemotherapie (HDCT) als Salvagebehandlung

Auch wenn ein Teil der Patienten trotz Versagen der Primärtherapie noch geheilt werden kann und Keimzelltumoren somit zu den wenigen soliden Tumoren gehören, bei denen in dieser prognostisch ungünstigen Situation überhaupt noch langfristige Erfolge zu verzeichnen sind, stirbt auch heute noch die Mehrzahl aller Patienten, die eine Salvagechemotherapie benötigen. Ein wesentlicher Schwerpunkt war deshalb seit Ende der 80er Jahre die Entwicklung effektiverer Strategien der Salvagechemotherapie 11,13,17,129,153 .

Versuche, durch den alternierenden Einsatz von nicht-kreuzrestistenten Zytostatika die Ergebnissse der Salvagechemotherapie zu verbessern, waren nicht erfolgreich. Diese zum Teil komplizierten Therapieschemata zeigten sich äquieffektiv, waren jedoch toxischer als die oben genannten Kombinationen aus Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) oder Vinblastin, Ifosfamid und Cisplatin (VeIP). Auch wurde die Dosiseskalation von Cisplatin vor allem durch die starke Ototoxizität und Nephrotoxizität der Substanz begrenzt. Bei allen dosiseskalierten Therapieschemata zeigte sich zudem, dass ohne den supportiven Einsatz hämatopoetischer Progenitorzellen aufgrund der dosisbegrenzenden hämatologischen Nebenwirkungen und der dadurch notwendigen Spreizung der Therapieintervalle, eine wesentliche Steigerung der Dosisintensität nicht zu erreichen war 11 .

Die Möglichkeit, bei Patienten pluripotente hämatopoetische Progenitorzellen aus dem Knochenmark oder aus dem peripheren Blut (PBPZ) zu gewinnen, diese tiefgefroren zu konservieren und nach einer hochdosierten Therapie zu reinfundieren, mit dem Ziel, trotz einer eventuell myeloablativen Zytostatikadosis eine rasche und stabile hämatopoetische Rekonstitution zu bewirken, erlaubte dagegen eine zum Teil deutliche Dosiseskalation der zytostatischen Therapie. Zytostatika wie Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Thiotepa konnten dadurch auf ein Vielfaches der sonst üblichen konventionellen Dosierung gesteigert werden, da auf deren hämatologische Nebenwirkungen keine Rücksicht mehr genommen werden musste. Wie auch bei anderen Malignomen erhoffte man, durch die zum Teil massive Dosiseskalation, Resistenzen vor allem bei intensiv vorbehandelten Tumoren überwinden zu können 11,13,88,96,127,129 .


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2.6.5  Prognosefaktoren für die Hochdosischemotherapie

Mit zunehmender Erfahrung im Einsatz einer HDCT wurde rasch die Bedeutung von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen nach HDCT bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren deutlich 13,14,18,129 . Es zeigte sich, dass sehr große Unterschiede in den Erfolgsaussichten einer HDCT für einzelne Patientenkollektive bestanden. Man wollte daher Patienten, die voraussichtlich auch von einer HDCT nicht profitieren würden, den Aufwand und die Toxizität des Verfahrens ersparen. Außerdem erschwerten sehr unterschiedliche Ein- und Ausschlusskriterien unterschiedliche Definitionen klinischer Variablen und die uneinheitliche Dokumentation des Therapieerfolges die Vergleichbarkeit der Therapieergebnisse 104,190 . So war es bis Mitte der 90er Jahre nur in beschränktem Umfang möglich, eine Einschätzung des tatsächlichen Stellenwertes einer HDCT in verschiedenen klinischen Konstellationen vorzunehmen. Aus diesem Grund wurde in einem multizentrisch angelegten Projekt eine retrospektive Analyse der Charakteristika und der Behandlung von Patienten durchgeführt, die im Rahmen von Therapiestudien eine HDCT erhalten hatten 14 . Mittels eines multivariaten Testverfahrens konnten verschieden ungünstige Faktoren ermittelt und ein Prognosescore für das Ansprechen auf die HDCT erstellt werden (Tabelle 8).

Tabelle 4: Einflussgrössen mit multivariat nachgewiesener statistischer Signifikanz auf das Überleben nach HDCT 14

Einflussgrössen

ß-coeff.

Hazard Ratio

95 % CI der Hazard Ratio

Sign.

Score

Progrediente Erkrankung #

0.412

1.51

1.06 - 2.06

0.024

1

Mediastinaler Primärtumor #

0.522

1.69

1.06 - 2.69

0.029

1

Cisplatin-refraktäre Erkrankung #

0.536

1.71

1.19 - 2.46

0.004

1

Absolut cisplatin-refraktäre Erkrankung #

0.683

1.98

1.28 - 3.06

< 0.002

2

HCG vor HDCT > 1000 U/l #

0.866

2.38

1.61 - 3.52

< 0.001

2

Abkürzungen und Erläuterungen: ß-coeff. = Beta-Koeffizient; CI- = Konfidenzintervall; Sign. = Ergebnis der Signifikanztestung mittels der Regression nach Cox; Score = empirisch zugeordneter Scorewert; HCG = humanes Chorion Gonadotropin; # = jeweils zum Zeitpunkt unmittelbar vor Hochdosischemotherapie.

Patienten, die einen Scorewert von 0 hatten, wurden der günstigen Prognosegruppe zugeordnet, Patienten mit einem Wert von 1 und 2 der intermediären und Patienten mit einem Wert > 2 der schlechten Gruppe.

Es zeigte sich, dass es möglich war, auf der Grundlage der Ergebnisse der multivariaten Analyse Gruppen von Patienten zu identifizieren, die sich bezüglich der Remissionsraten, des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens signifikant voneinander unterschieden. Insbesondere Patienten mit "schlechter Prognose" für ein Langzeitüberleben nach HDCT profitierten trotz des intensiven Verfahrens nicht (Abbildung 1).

In einer nachfolgend durchgeführten Studie an 46 weiteren Patienten konnten diese Ergebnisse reproduziert werden, was die Validität der Daten der multivariaten Analyse unterstreicht 139 .

Abbildung 1 : Gesamtüberleben nach HDCT in den Patientenkategorien "günstige Prognose" (Scorewert = 0), "intermediäre Prognose" (Scorewert = 1 oder 2) und "schlechte Prognose" (Scorewert > 2) 14


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2.6.6 Ergebnisse der HDCT als Salvagebehandlung

Die ersten Untersuchungen zur HDCT waren dennoch enttäuschend (Tabelle 4). Obwohl noch ein vereinzeltes Ansprechen bei Patienten gesehen wurde, deren Tumoren auf herkömmliche Therapie refraktär waren, profitierten diese Patienten in der Regel nicht von der HDCT 13 . Dennoch konnten einige wichtige Informationen gewonnen werden. Durch die autologe Stammzellreinfusion (ASZR) wurde eine HDCT in maximalen Dosierungen sowohl mit Einzelsubstanzen als auch mit Hochdosiskombinationen möglich. Durch die ASZR konnte trotz der hochdosierten Therapie in der Regel eine stabile hämatopoetische Regeneration innerhalb eines klinisch tolerablen Zeitintervalls erzielt werden. Die nicht-hämatologischen Toxizitäten der Niere, des Nervensystems, der Haut und des Gastrointestinaltraktes sowie infektiöse Komplikationen wurden die dosislimitierenden Faktoren.


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Tabelle 5: Kumulative Ergebnisse einer Intensivierung der Salvagechemotherapie mittels HDCT.

Medikament

Dosierung
(mg/m²)

Anzahl
Zyklen

Anzahl
Patienten

CR/NED
Rate

anhaltende
CR/NED

Referenz

       

Etoposid

2400

1

11

2/10 (20%)

0

Wolff (1984) 192

       

Etoposid

600 - 2500

1 - 2

24#

6/21 (28%)#

1 (5%)#

Blijham (1981) 21

Cyclophosphamid

4500 - 7000

    

Mulder (1988) 123

       
      

Nichols (1989) 127

      

Nichols (1992) 128

Carboplatin

900 - 2100

1 - 3

245#

86/245 (35%)#

60/245 (24%)#

Motzer (1992) 118

Etoposid

1200 - 2250

Broun (1995) 38

      

Lampe (1995) 102

      

Bhatia (2000) 20

      

Motzer (2000) 122

       

Carboplatin

1500 - 2000

     

Etoposid

1200 - 1500

1

100#

34/100 (34%)#

17/100 (17%)#

Linkesch (1992) 105

Cyclophosphamid

30 -150 mg/kg

    

Motzer (1996) 119

       

Carboplatin

1350- 2000

    

Broun (1991) 35

Etoposid

1200 - 2400

1

392#

83/392 (21%)#

102/392 (26%)#

Rosti (1992) 149

Ifosfamid

5000 - 12000

    

Siegert (1994) 167

      

Beyer (1996) 14

       

Cyclophosphamid

6000

     

Thiotepa

480

1 - 2

35

n.a.

22/35 (63%)

Rodenhuis (1999) 147

Carboplatin

AUC 20

     

Erläuterungen: # zusammengefasste Ergebnisse.


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Wie der Tabelle 4 entnommen werden kann, wurden in den neueren Studien zur HDCT bessere Ergebnisse erzielt, nachdem das Medikament Carboplatin in das therapeutische Konzept integriert wurde. Carboplatin war dabei gegenüber Cisplatin für eine HDCT aufgrund deutlich geringerer Nephrotoxizität und Neurotoxizität überlegen 13,88,129 .

So berichteten Nichols et al. 1989 mit der Kombination von hochdosiertem Carboplatin 1500 mg/m² und Etoposid 1200 mg/m² erstmals über eine Ansprechrate von 44% und Langzeitremissionen von über 12 Monaten bei 12% von 32 Patienten mit therapierefraktären Keimzelltumoren, die auf konventionell-dosierte cisplatinhaltige Chemotherapien nicht oder nur ungenügend angesprochen hatten 127 . In dieser Studie wurden somit durch ein bis zwei Zyklen dieser HDCT erstmalig Langzeitremissionen bei Patienten beobachtet, die auf konventionell-dosierte cisplatinhaltige Chemotherapie refraktär waren und bis dahin als unheilbar galten. Die Rate an schweren Nebenwirkungen und therapieassoziierter Letalität war mit 22% jedoch ungewöhnlich hoch. Die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen bestätigten diese ersten Erfahrungen mit hochdosiertem Carboplatin und Etoposid. Es wurde zudem gezeigt, dass Carboplatin in noch höherer Dosierung von bis zu 2000 mg/m² verabreicht und als drittes Medikament Cyclophosphamid oder Ifosfamid der Hochdosiskombination von Carboplatin und Etoposid hinzugefügt werden kann, ohne dass dies mit einer höheren Letalität einhergehen muss 105,118,119,167 .

Obwohl die HDCT die einzige noch kurative Therapiemassnahme bei Patienten mit einem oder mehreren fehlgeschlagenen Salvagetherapieversuchen und/oder refraktärer Erkrankung darstellt, für die eine radikale Chirurgie nicht in Betracht kommt, bleibt angesichts des Fehlens endgültiger und valider Daten der Nutzen eines frühen Einsatzes der HDCT im ersten Salvagetherapieversuch umstritten 13,37,88,104,129,190 . Aus diesem Grund wurde anhand von bekannten Prognosefaktoren eine "matched-pair" Analyse durchgeführt, die den Stellenwert einer HDCT im Vergleich zu einer alleinigen konventionell-dosierten Chemotherapie klären sollte. Es fand sich ein Anstieg des Gesamtüberlebens um 9% bis 11% auf 41% bis 43%, und ein Anstieg des ereignisfreien Überlebens von 6% bis 12% auf 30% bis 36% durch den frühzeitigen Einsatz einer HDCT im ersten Salvage-therapieversuch 19 . Die Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben nach Beginn der Salvagechemotherapie sind als Abbildungen 2 und 3 dargestellt.

Im Mai 2002 wurden von Rosti et al. die Ergebnisse der einzigen prospektiven randomisierten Studie vorgestellt (IT94). Diese Studie randomisierte Patienten entweder in einen konventionellen Behandlungsarm bestehend aus vier Zyklen PEI oder in einen Hochdosisarm bestehend aus drei Zyklen PEI und einen konsolidierenden Hochdosis-CEC Zyklus. Nach einer nur kurzen medianen Nachbeobachtungszeit zeigte die vorläufige und rudimentäre Auswertung keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsstrategien in Bezug auf das Gesamt- und ereignisfreie Überleben 150 . Der Vorteil der Studie war, dass es sich um eine prospektive und randomisierte Untersuchung handelte und eine große Gruppe von 280 Patienten eingeschloßen wurde, von denen 263 Patienten auswertbar waren (Arm A, n= 128; Arm B, n= 135). Nachteilig für die Validität der Daten war, dass sich die Patienten über 11 Länder mit unterschiedlichem medizinischem Standard verteilten und der größte Teil der Kliniken nur ein bis zwei Patienten in die Studie einschloßen. Des weiteren fand eine nicht unerhebliche Selektion statt, da die Mehrzahl der Patienten die Randomisierung ablehnte. Darüber hinaus wurden nur Patienten in die Studie aufgenommen, die im ersten Rezidiv der Erkrankung [Seite 18↓]behandelt wurden und nach Primärtherapie eine CR erreicht hatten. Daher sind diese Ergebnisse nicht automatisch auf Patienten übertragbar, die im zweiten oder nachfolgenden Salvageversuch behandelt werden, oder nach Erstlinientherapie nur eine PR erreichten. Zur engültigen Interpretation der Daten muß ein deutlich längeres „follow-up“ und die Analyse der Subgruppen abgewartet werden, zumal bisher nicht veröffentlicht wurde, wieviele Patienten im Fall eines Versagens der konventionellen Salvagechemotherapie doch noch eine HDCT erhalten haben.

Abbildung 2 : Gesamtüberleben von 55 Patientenpaaren nach konventioneller Chemotherapie und HDCT 19

Abbildung 3 : Ereignisfreies Überleben von 55 Patientenpaaren nach konventioneller Chemotherapie und HDCT 19


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2.7  Behandlungsmöglichkeiten im Rezidiv oder Progress nach HDCT

Die therapeutischen Möglichkeiten für Patienten, die nach einer primären als auch nach einer Salvage-HDCT progredient sind, sind in aller Regel sehr ungünstig. Eine kurative Therapieoption besteht nur noch in wenigen Fällen. Bei einzelnen Patienten, die nach einer primären HDCT erneut progredient sind oder rezidivieren, kann mittels einer erneuten second-line HDCT oder eines operativen Eingriffs eine langanhaltende Remission erreicht werden 100 .

Die Behandlungsmöglichkeiten bei Progress oder Rezidiv nach Salvage-HDCT sind gegenüber der Primärsituation tendenziell schlechter. Die Chemotherapie hat bis auf Einzelfälle nur noch einen palliativen Charakter. Medikamente, die in dieser Situation noch eine Wirkung zeigten, waren Paclitaxel, Oxaliplatin, Gemcitabin und orales Etoposid. In der Monotherapie konnten für alle vier Substanzen Ansprechraten von 20-25% erreicht werden. Allerdings war die Remissionsdauer in der Regel kurz und beschränkte sich auf wenige Wochen 22,27,30,58,61,99 . Komplette und dauerhafte Remissionen bildeten die große Ausnahme 136 . Aufgrund der nachgewiesenen Aktivität dieser neuen Substanzen lag die Vermutung nahe, dass sich die Wirkungen bei der Kombination von zwei Medikamenten summieren. Eine kürzlich publizierte Studie, in der die Kombination aus Paclitaxel und Gemcitabin getestet wurde, zeigte eine Remissionsrate von von 21% mit 3 kompletten Remissionen. Zwei von diesen Patienten erreichten eine langanhaltende komplette Remission von 15 bzw. 25 Monaten. Ein eindeutiger Vorteil gegenüber der Monotherapie ergab sich aber nicht 85 . Eine weitere sinnvolle Kombination besteht aus den Medikamenten Oxaliplatin und Gemcitabin. Aus diesem Grund aktivierte die „German Testicular Cancer Study Group“ eine multizentrische Phase II Studie zur Evaluierung dieser Kombination.

Die einzige kurative Therapieoption stellt bei diesen Patienten in der Regel nur noch die komplette und radikale Resektion aller Tumormanifestationen dar 124 . Allerdings kann dies nur erreicht werden, wenn es sich um ein langsam wachsendes Lokalrezidiv handelt, welches gut operabel ist und ausschliesslich den Tumormarker AFP produziert.

Bedingt durch die ungünstigen Aussichten im Rezidiv oder Progress nach HDCT kommen für diese oft noch jungen und sich in gutem körperlichen Zustand befindenden Patienten neue und experimentelle Therapieverfahren in Frage.


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30.03.2004