3 Einsatz des Zytoprotektivums Amifostin (Ethyol®)

3.1 Einleitung

Neben der wirkungsvollen Behandlung der Tumorerkrankung mittels Chemotherapie ist es in den letzten Jahren zunehmend auch die Aufgabe der Onkologie geworden, Toxizitäten durch die zytostatischen Substanzen zu vermeiden oder zu minimieren. Das Ziel ist es daher eine Substanz zu finden, die gesunde Körperzellen weitgehend vor den Nebenwirkungen der Chemotherapie schützt und gleichzeitig die Wirkung des Zytostatikums auf die malignen Tumorzellen nicht vermindert. Neben der Reduktion von Toxizitäten resultiert daraus letztendlich eine größere therapeutische Breite der Medikamente und die Möglichkeit der Dosissteigerung der zytostatischen Substanzen.

Unter diesem Aspekt wird seit einigen Jahren die organische Thiophosphatverbindung Amifostin (Ethyol®, Essex Pharma) intensiv untersucht. Amifostin wurde bereits in den 50er Jahren am Walter Reed Militär-Forschungsinstitut der USA entwickelt, um die Soldaten vor möglichen [Seite 20↓]Strahlenschäden zu schützen 171 . Für die Therapie von Tumorerkrankungen wurde diese Substanz erst interessant, als man Anfang der 80er Jahre erkannte, dass Amifostin gesunde Körperzellen vor den Folgen einer Radiatio schützen kann ohne die Wirksamkeit auf die Tumorzellen zu vermindern. In Zellkulturen und im Tierversuch lässt sich der radioprotective Effect von Amifostin bei einer großen Anzahl von normalen Körpergeweben nachweisen 171 . Darüber hinaus ist Amifostin wirksam bei Linearstrahlung, Kobaltstrahlen und Neutronenstrahlen 3,168 . Neben den strahlenprotektiven Eigenschaften von Amifostin liess sich in den nachfolgenden Jahren auch eine protektive Wirkung vor zytotoxischen Substanzen auf gesunde Körperzellen nachweisen 187 . In vitro Untersuchungen haben ergeben, dass Amifostin die zytotoxische Wirkung von Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Melphalan, Mitomycin und Mitoxantron nicht signifikant beeinflusst in ihrer Wirkung auf Ovarialtumorzellen, nicht-kleinzellige Bronchialkarzinomzellen und Mammakarzinomzellen 170,187 .

3.2 Chemische und biologische Eigenschaften

Amifostin wird in Form des phosphorylierten Aminothiols WR 2721 als Prodrug appliziert. Nach Aufnahme in das Zellinnere dephosphoryliert die zellmembranständige alkalische Phosphatase das Aminothiol zum aktiven freien Thiol (WR 1065) (Abbildung 4).

Abbildung 4 : Molekülstruktur von Amifostin und des aktiven Thiols 24

Innerhalb von wenigen Minuten nach der intravenösen Applikation ist über 90% der zugeführten Substanzmenge bereits aus dem Blut eliminiert und in den Intrazellularraum aufgenommen. Amifostin wird in gesunden Zellen sehr rasch aufgenommen und metabolisiert, während die Aufnahme in Tumorzellen deutlich geringer ist, da die Enzymaktivität der alkalischen Phosphatase in Tumorzellen erheblich niedriger ist und der intrazelluläre pH- Wert tiefer liegt 171 . Wie in experimentellen Studien gezeigt werden konnte, führt dies zu einer 50-100fachen höheren Anreicherung in Myokardzellen, Hepatozyten, Alveolarzellen und Zellen des Nierengewebes im Vergleich zu neoplastisch veränderten Zellen. Tierexperimentell fand sich beim Einsatz von Amifostin keine reduzierte Wirksamkeit der zytostatischen Substanzen bei Ovarialkarzinomen, Leukämiezellen, Mammakarzinomen, Fibrosarkomen, Gliomen, Melanomen und Bronchialkarzinomen 170 .

Wie Amifostin bzw. das freie aktive Thiol seine Schutzwirkung vermittelt, ist nicht vollständig geklärt. Das Thiol fängt Radikale ab, die unter anderem durch die [Seite 21↓]Einwirkung ionisierender Strahlen- und Chemotherapie entstehen. Als Wasserstoffdonator wirkt das Thiol bei der Reparatur von DNA-Schäden mit. Als nukleophile Substanz interagiert es mit positiv geladenen Kohlenstoffatomen, aktiviert Alkylantien und verhindert damit die Alkylierung von Nukleinsäuren. Amifostin wirkt auch der Komplexbildung von Cisplatin an der DNA entgegen 182,183 . Amifostin wirkt vorwiegend präventiv, das heisst, bevor der zelluläre Schaden eingetreten ist. Der aktive Metabolit der Substanz, das WR 1065, wird in die Zelle aufgenommen und wirkt der Bindung von hydrolysiertem Cisplatin an der DNA entgegen. Sind bereits Platin-DNA-Verbindungen entstanden, können diese nicht mehr durch WR 1065 aufgebrochen werden 171,183 . Dies ist der Grund, warum Amifostin 30 Minuten vor Cisplatin intravenös appliziert werden muss, um seine volle Wirksamkeit zu entfalten 184 . Interaktionen zwischen Amifostin und Cisplatin im Serum konnten ausgeschlossen werden 182 .

3.3 Dosierung und Nebenwirkungen von Amifostin

Die übliche Dosierung von Amifostin beträgt 910 mg/m² als Einzelgabe etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie. Sollte es nicht möglich sein, die volle Gabe zu applizieren, können auch 740 mg/m² pro Zyklus eingesetzt werden. Kinder und junge Erwachsene scheinen höhere Dosen von Amifostin zu tolerieren als ältere Erwachsene. Obwohl Dosen bis 2700 mg/m² verabreicht wurden, ist die maximal tolerierte Medikamentendosis bisher nicht erreicht worden 2 .

Die häufigsten Nebenwirkungen von Amifostin sind Übelkeit, hypotensive Krisen, und Somnolenz, wobei das Auftreten dieser Komplikationen zum einen abhängig ist von der Höhe der Dosierung und zum anderen von der Infusionsgeschwindigkeit 185 . Während bis zu einer Dosis von 250 mg/m² keine Nebenwirkungen beobachtet wurden, stieg die Rate bei zunehmender Dosierung deutlich an. Behandlungsassoziierte Todesfälle wurden auch unter den maximal getesteten Mengen von 2700 mg/m² nicht beobachtet. Ebenfalls stiegen die therapiebedingten Toxizitäten bei einer kontinuierlichen Infusionszeit von 5 bis 120 Minuten im Vergleich zu einer Kurzinfusion über 15 Minuten signifikant an. Durch den Einsatz von Dexamethason, Ondansetron und Lorazepam konnte die Inzidenz der höhergradigen Emesis (WHO Grad 3-4) während der Applikation von 910 mg/m² Amifostine gesenkt werden 158 . In seltenen Fällen wurde von einer Hypokalzämie berichtet, die bei einem Patienten zur Tetanie führte 186 .

3.4 Der Einsatz von Amifostin im Rahmen der zytostatischen Behandlung

In einer Reihe von Phase II und Phase III Studien wurde die Wirksamkeit von Amifostin im Rahmen verschiedener chemotherapeutischer Konzepte und Tumorerkrankungen getestet. Dabei handelte es sich entweder um Studien, die verschiedene Tumorentitäten eingeschlossen hatten, oder um kleine Studien mit einer geringen Fallzahl. In Ermangelung an Ergebnissen von randomisierten Untersuchungen wurden Vergleiche mit historischen Kontrollen angestellt oder ein crossover Vorgehen gewählt. Die wenigsten Studien haben das gesammte Spektrum der Toxizitäten (Hämato-, Neuro-, Nephro-, sonstige Toxizitäten) untersucht. In den meisten Fällen beschränken sich die Autoren auf eine zytostatisch bedingte Nebenwirkung, so dass für die einzelne Toxizität nur sehr wenige Daten aus randomisierten Untersuchungen zur Verfügung stehen. Ebenfalls sehr insuffizient ist die Datenlage zum Einsatz von Amifostin im Rahmen der Hochdosischemotherapie mit ASZR. Zu dieser Fragestellung existiert nur eine randomisierte Studie, die sich [Seite 22↓]ausschließlich auf die Nephrotoxizität beschränkt, eine Phase II Pilotstudie mit 21 Patienten und eine retrospektive Analyse von 35 Patienten, in der eine historische Kontrolle als Vergleichskollektiv herangezogen wurde. Die beiden letztgenannten Untersuchungen beschränkten sich auf die Hämato- und Nephrotoxizität bzw. auf gastrointestinale Nebenwirkungen. Darüber hinaus existiert keine Metaanalyse, die die Daten aus den letzten 15-20 Jahre zusammenfasst. Aus diesem Grund ist die Aussagekraft der zur Zeit zur Verfügung stehenden Daten unzuverlässig und die Erteilung einer generellen Therapieempfehlung mit Amifostin sehr schwierig. Eine Übersicht über die relevanten Untersuchungen gibt Tabelle 6.

3.5 Die Wirkung von Amifostin auf die Hämatotoxizität

Die Verminderung der chemotherapieinduzierten Knochenmarktoxizität ist eines der zentralen Themen in der Onkologie. Es verwundert daher nicht, dass die meisten Studien über den Einsatz von Amifostin im Rahmen der Zytostatikatherapie dieses Problem untersucht haben. Die Ergebnisse und die daraus gezogenen Schlußfolgerungen sind aber von Untersuchung zu Untersuchung unterschiedlich. Dies ist nicht zuletzt dadurch bedingt, dass verschiedene Tumorentitäten und damit verbunden auch verschiedene Chemotherapieregime mit einem unterschiedlich ausgeprägten Myelotoxizitätspotential untersucht wurden.

In einer randomisierten Phase II Studie wurden 40 Frauen mit Mammakarzinom mit einer Monotherapie aus Paclitaxel ± Amifostin behandelt. Die Autoren fanden nach vier Zyklen Therapie keinen Unterschied bezüglich der Leuko- und Thrombopenieintensität und der Zytopeniedauer. Zwar war die Einmalgabe von Amifostine vor jedem Chemotherapiekurs mit 910 mg/m² ausreichend hoch dosiert, doch ist der zytotoxische Effekt von 250 mg/m² Paclitaxel begrenzt 67 . Ebenfalls keinen protektiven Effekt von Amifostin auf die Knochenmarkfunktion konnte eine Phase III Studie zeigen, in der 84 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom mit einer intensiven Chemotherapie aus Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid ± Amifostin behandelt wurden. Nach einer maximalen Anzahl von sechs Zyklen war die Ausprägung der Myelosuppression durch die Zytostatika in beiden Gruppen nahezu identisch 91 . In drei weiteren Phase II Studien wurden 18, 25 und 44 Patienten, die entweder an einem Mammakarzinom oder an einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom litten, mit Doctaxel, Cisplatin/Vinblastin oder Cisplatin als Monotherapie ± Amifostin behandelt. Im Vergleich mit den bis dahin bekannten Angaben aus der Literatur fanden sich keine Vorteile für den Einsatz von Amifostin 65,73,157 . Neben unserer Arbeitsgruppe untersuchten zwei weitere Gruppen den myeloprotektiven Effekt von Amifostin im Rahmen der HDCT mit ASZR. In einer Phase II Studie wurden 21 Patienten mit soliden und hämatologischen Malignomen mittels Busulfan, Melphalan und Thiotepa intensiv konditioniert. Die Regenerationszeit nach ASZR für die Granulo- und Thrombopoese mit im Median 12 und 11 Tagen war im Vergleich zu den Angaben aus der Literatur nicht verkürzt. Ebenfalls war der Transfusionsbedarf an Erythro- und Thrombozytenkonzentraten mit 6 und 18 Konzentraten im Median nicht geringer als bisher beschrieben 45 . In einer randomisierten Studie behandelten Hartmann et al. 40 Patienten mit GCT mittels einer HDCT bestehend aus einem Hochdosis-PEI Schema, ASZR und nachfolgend G-CSF ± Amifostin 25 . Zwar kam es bei den Patienten, die Amifostin erhielten, zu einer um 1-2 Tage beschleunigten hämatopoetischen Regeneration, doch wirkte sich dies nur gering auf den klinischen Verlauf der Patienten aus. Während die Anzahl der Fiebertage von vier auf zwei reduziert werden konnte, blieb die Transfusionsbedürftigkeit in beiden Gruppen gleich 81 .


[Seite 23↓]

Im Gegensatz dazu konnten zwei ältere Phase III Studien einen positiven Effekt von Amifostin nachweisen. Kemp et al. behandelten 142 Patientinnen mit Ovarialkarzinomen mit sechs Zyklen Cisplatin und Cyclophosphamid ± Amifostin. Die Autoren beobachteten durch den Einsatz von Amifostin eine statistisch signifikante Reduktion an neutropenischem Fieber um 62% kumulativ über alle Zyklen. Damit ging ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion der Antibiotika- und der Krankenhaustage einher 95 . Eine kleinere Gruppe von 55 vortherapierten Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren wurden ausschliesslich mit Carboplatin behandelt und für die prophylaktische Durchführung einer Amifostintherapie randomisiert. Untersucht wurden nur die Auswirkungen auf die Thrombopoese, die zwar unter dem Einsatz von Amifostin statistisch signifikant milder ausfiel, aber klinisch ohne Relevanz war. Während die Patienten, die Amifostin erhielten, einen Abfall der Thrombozyten auf im Median 127 x 109 /l im peripheren Blut zeigten, fiel das Ergebnis bei Patienten ohne Amifostin mit 88 x 109 /l zirkulierenden Thrombozyten statistisch gesehen deutlich schlechter aus. Da sich aber beide Medianwerte weit ausserhalb des kritischen blutungsgefährdenden Bereiches fanden, konnte keine klinische Konsequenz gezogen werden. Dennoch scheint, dass Amifostin einen protektiven Effekt auf die Thrombopoese ausüben kann. Ob das auch bei deutlich niedrigeren Thrombozytenwerten der Fall ist, konnte nicht geklärt werden 40 .

3.6 Stimulation der Hämatopoese durch Amifostin

Im weiterführenden Zusammenhang mit einer Protektion der gesunden Hämatopoese wurde Amifostin in verschiedene Untersuchungen im Rahmen des in vivo und in vitro Tumorzellpurgings eingesetzt. Douay et al. beobachteten neben einer deutlichen Reduktion der Anzahl an Leukämiezellen im Knochenmark nach einer in vitro Behandlung durch Amifostin und Mafosfamid auch eine statistisch signifikante Zunahme der Proliferation an CFU-GM und BFU-E 54 . Darüber hinaus konnten List et al. einen in vitro Stimmulationseffekt von Amifostin auf die gesunde Hämatopoese feststellen. Knochenmark von gesunden Spendern wurde mit Amifostin behandelt und in einer Kultur über 14 Tage inkubiert. Im Vergleich zu Knochenmarkkulturen ohne Amifostin fand sich eine deutlich gesteigerte hämatopoetische Aktivität 106 .

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse konnten Shpall et al. in einer randomisierten Phase III Studie von 15 Patientinnen mit Mammakarzinomen und 13 Patienten mit Lymphomen belegen, die mittels einer HDCT und autologen Knochenmarktransplantation behandelt wurden. Das vor HDCT gewonnene Knochenmark wurde mit 4-Hydroxyperoxycyclophosphamid (4-HC) ± Amifostin einem in vitro purging unterzogen und anschliessend transplantiert. Patienten, die mit Amifostin vorbehandeltes Knochenmark erhielten, regenerierten statistisch signifikant schneller als jene Patienten, deren Knochenmark nur mit 4-HC versehen wurde 165 .

Einen direkten Stimmulationseffekt auf die normale Hämatopoese beobachteten List et al. bei 18 Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom. Amifostin wurde entweder dreimal pro Woche mit 100, 200 oder 400 mg/m² oder einmal pro Woche mit 740 mg/m² verabreicht. Bei 15 Patienten (83%) konnte ein Ansprechen mit Anstieg der peripheren Blutzellen, vornehmlich der neutrophilen Granulozyten, verzeichnet werden. Etwas geringer ausgeprägt war die Stimulation der Thrombopoese bei 43% der Patienten und die Erythropoese bei 33%. Um einen positiven Effekt zu erzielen, waren ≤ 200 mg/m² Amifostin dreimal pro Woche ausreichend 107 .


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Eine Steigerung der Mobilisation von peripheren Blutstammzellen durch Amifostin konnten Bokemeyer et al. nachweisen. Die Patienten erhielten entweder G-CSF plus Amifostin oder nur G-CSF. Bei Patienten, die die Kombinationsbehandlung erhielten, konnten statistisch signifikant mehr PBPZ gesammelt werden, als bei Patienten, die nur G-CSF erhalten hatten 29 .

Ein vergleichbares Ergebnis erhielten Carlo-Stella et al. mit Patienten, denen sie zur Mobilisation von PBPZ Epirubicin/G-CSF ± Amifostin verabreichten. Die Ausbeute an PBPZ war statistisch signifikant höher bei Patienten, die zusätzlich zur Zytostatikatherapie und zum Wachstumsfaktor noch Amifostin erhalten hatten 43 .


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Tabelle 6: Phase II/III Studien zum Einsatz von Amifostin

Autor

Anzahl der Patienten

Studien-design

Amifostindosis

(mg/m²)

Zytostatika (mg/m²)

Hämatotoxizität

Neurotoxizität

Nephrotoxizität

Sonstige
Toxizitäten

         

Wooley

1983 194

10

Crossover

250-1000

CYC

1000-1352

Kein Unterschied

n.u.

n.u.

n.u.

         

Glover

1986 69

21

Crossover

740

CYC

1500

Nicht signifikant vermindert

n.u.

n.u.

n.u.

         

Mollman

1988 114

28

Kontrolle

740

CDDP

20-120

n.u.

Nicht signifikant vermindert

n.u.

n.u.

         

Poplin

1994 137

97

Randomisiert

910

Mitomycin 20

Nicht signifikant vermindert

n.u.

n.u.

n.u.

         

Betticher

1995 9

20

Randomisiert

683-910

CBDCA

600

Signifikant für Thrombopoese

n.u.

n.u.

n.u.

         

Kemp

1996 95

242

Randomisiert

910

CYC 1000

CDDP 100

Signifikant

vermindert

Signifikant

vermindert

Signifikant

vermindert

n.u.

         

Schiller

1996 157

25

Nicht

randomisiert

740 oder 910

CDDP 120

VBL 5

Neutropenie

NCI-CTC Grad 4

92%

NCI-CTC Grad 3

28%

NCI-CTC Grad 3

12%

Übelkeit 32%

Erbrechen 4%

         

Budd

1997 40

55

Randomisiert

910

CBDCA

500

Signifikant für Thrombopoese

n.u.

n.u.

n.u.

         

Gelmon

1999 67

40

Randomisiert

910

Paclitaxel

250/175

Kein Unterschied

Kein Unterschied

n.u.

Kein Unterschied


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Tabelle 6: Fortsetzung

Autor

Anzahl der Patienten

Studien-
design

Amifostindosis

(mg/m²)

Zytostatika

(mg/m²)

Hämatotoxizität

Neurotoxizität

Nephrotoxizität

Sonstige
Toxizitäten

         

Chauncey

2000 45

21

Historische

Kontrolle

910

HDCT

Busulfan 12 mg/kg

Melphalan 100

Thiotepa 500

Kein

Unterschied

n.u.

Signifikant vermindert

Kein

Unterschied

         

Capelli

2000 42

68

Historische

Kontrolle

740

HDCT

Melphalan

Kein Unterschied

Mucositis

signifikant

vermindert

  
         

Johnson

2001 91

84

Randomisiert

740

CBDCA AUC 6

VP16 50

Ifo 3000

Kein

Unterschied

Kein

Unterschied

Kein

Unterschied

Kein

Unterschied

         

Hartmann

2001 81

40

Randomisiert

910

HDCT

CBDCA 500

VP16 500

Ifo 4000

Kein

Unterschied

n.u.

Signifikant

vermindert

n.u.

         

Gradishar

2001 73

44

Nicht

randomisiert

910

CDDP 120

n.u.

NCI-CTC

Grad 1-4

52%

n.u.

n.u.

         

Freyer

2002 65

18

Nicht

randomisiert

910

Docetaxel 100

Neutropenie

NCI-CTC Grad > 2

89%

NCI-CTC

Grad 1-2

28%

NCI-CTC

Grad 1-2

33%

n.u.

Abkürzungen: n.u., nicht untersucht; CYC, Cyclophosphamid; CDDP, Cisplatin; CBDCA, Carboplatin; VBL, Vinblastin; VP16, Etoposid; Ifo, Ifosfamid; NCI-CTC, National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; HDCT, high-dose chemotherapy; AUC, area under thecurve


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3.7  Die Wirkung von Amifostin auf die Neurotoxizität

Die zytostatikainduzierte Neuropathie stellt sich in aller Regel als periphere sensomotorische Polyneuropathie dar und ist eine Hauptnebenwirkung von Cisplatin. Bei den meisten Patienten wird sie erst ab einer kumulativen Dosierung von 270 mg/m² Cisplatin klinisch evident. Vorwiegend sind die langen sensorischen Fasern betroffen im Sinne einer axonalen Degeneration mit segmentaler Demyelinisierung 115 . Hinzu kommt eine starke Anreicherung von Cisplatin in den Hinterwurzelganglienzellen, die mit der applizierten Dosis und der klinischen Symptomatik korreliert 74 . Die klinischen Beschwerden äussern sich in Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Extremitäten, besonders in den Finger- und Zehengrundgelenken. Darüber hinaus kommt es zu einer reduzierten Propriozeption der Gelenkstellungen, die klinisch mit einer Gehstörung und dem Bild einer sensorischen Ataxie einhergehen kann 28 . Zur Aufdeckung der sensorischen Polyneuropathie gilt die Vibrationsschwellenmessung mit der Stimmgabel als besonders sensitiv. Die Objektivierung des Schweregrades der Polyneuropathie durch neurophysiologische Untersuchungen wie Messung der Nervenleitgeschwindigkeit oder Elektromyographie ist bisher im Rahmen der chemotherapieinduzierten Neuropathie nicht etabliert.

Erstmals in den 80er Jahren wurde in einer Studie beobachtet, dass die Häufigkeit der Neurotoxizität nach cisplatinhaltiger Therapie durch vorherige Gabe von 740 mg/m² Amifostin bei 28 Patienten auf 25% gesenkt werden konnte, im Vergleich zu 41% bei Patienten derselben Serie, die eine cisplatinhaltige Therapie ohne Amifostin erhalten hatten 114 .

Dennoch gestaltete sich die Frage nach der Wirksamkeit von Amifostin als Neuroprotektivum in den nachfolgenden Jahren als divergent. Von vier Phase III Studien konnten zwei Untersuchungen einen protektiven Effekt aufzeigen, während zwei weitere Studien keine Verminderung der Rate an Neurotoxizitäten nachweisen konnten 4,67,91,95 .

Die ersten Ergebnisse aus einer randomisierten Studie stammen aus einer Untersuchung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die eine Chemotherapie mit 1g/m² Cyclophosphamid und 100 mg/m² Cisplatin über sechs Zyklen erhielten. Von den 242 Patientinnen wurden 122 vor jeder Cisplatinapplikation mit 900 mg/m² Amifostin behandelt. Es zeigte sich, dass sowohl die kumulative Inzidenz der Neurotoxizität über alle Zyklen als auch der Schweregrad signifikant geringer waren 127 . In einer nachfolgenden Untersuchung stellten Kemp et al. ebenfalls nach fünf bis sechs Zyklen Cisplatin und Cyclophosphamid bei Patienten, die Amifostin erhielten, eine statistisch signifikant geringer ausgeprägte periphere Polyneuropathien und Ototoxizität fest als bei Patienten, die die Chemotherapie ohne Amifostin erhalten hatten 95 . Da von beiden Autorengruppen nicht über neurologische Nachsorgeuntersuchungen berichtet wurde, bleibt es unklar, ob sich diese Unterschiede erhalten haben oder einige Wochen nach Therapieende verloren gingen.

Johnson et al. behandelten 84 Patienten mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid und randomisierten 42 Patienten für Amifostin. Die Autoren konnten zwischen den beiden Gruppen im Hinblick auf die Neurotoxizität keinen Unterschied entdecken. Einschränkend muss allerdings angemerkt werden, dass sowohl über Mess- und Untersuchungsmethoden als auch über das Gesamtauftreten der Neurotoxizitäten keine Aussage gemacht wird 91 .

Eine wesentlich genauere Aufschlüsselung der Daten wird von Gelmon et al. vorgenommen. Diese behandelten 40 Patienten mit einer Monotherapie bestehend [Seite 28↓]aus 250 mg/m² Paclitaxel für sechs Zyklen. Zwanzig Patienten erhielten Amifostin. Erwartungsgemäss traten in beiden Behandlungsgruppen periphere sensorische Polyneuropathien auf, die sich aber in der Anzahl an betroffenen Patienten und Schweregrad nicht unterschieden 67 .

Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Phase II Studien bei Patienten mit Mammakarzinomen, Melanomen, HNO-Tumoren und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, bei denen Amifostin zusätzlich zu einer cisplatinhaltigen Therapie eingesetzt wurde 70,73,134,157 . Während üblicherweise eine hochdosierte cisplatinhaltige Therapie mit einer Inzidenz an Neurotoxizitäten von über 50% einhergeht, wurde dies bei zwei Studien nur bei 16-30% der Patienten beobachtet 70,134 . Dagegen konnten zwei später veröffentlichte Untersuchungen an jeweils 25 und 44 Patienten diese Ergebnisse nicht reproduzieren 73,157 .

3.8 Die Wirkung von Amifostin auf die Ototoxizität

Die cisplatininduzierte Ototoxizität manifestiert sich klinisch als Hörverlust im Hochtonbereich bei 1000-4000 Hz. Hinzu kommt oft ein vom Patienten als sehr belastend empfundener Tinnitus. Manifest werden diese Nebenwirkungen bei ca. 20% der Patienten ab einer Cisplatindosis von 400 mg/m² 157 . Mittels Ultra-Hochfrequenz-Audiometrie lässt sich allerdings bereits nach zwei Zyklen Cisplatin bei nahezu allen Patienten eine Verminderung des Hörvermögens nachweisen. Pathophysiologisch liegen der platinassoziierten Ototoxizität Schäden im Bereich der äusseren Haarzellen des Cortischen Organs zugrunde, wobei es zu einer Anreicherung von Cisplatin in den Striae vasculares des Innenohrs kommt.

Die klinischen Daten zur Inzidenz der Ototoxizität unter Chemotherapie und die Protektion durch Amifostin sind rudimentär. In den meisten Studien wurde die Ototoxizität entweder erst gar nicht untersucht oder in den Publikationen nur sehr unzureichend beschrieben. Die Problematik in der Beurteilung der Nebenwirkungen auf das Hörorgan dürfte unter anderem durch die große individuelle Varianz der Toxizitätsschwelle und der subjektiven Messmethoden bedingt sein.

Aus diesem Grund gibt es bisher keine Studie, die einen statistisch signifikanten protektiven Effekt von Amifostin auf die Ototoxizität nachweisen konnte. In einer randomisierten Studie bei 74 Patienten mit HNO Tumoren, die mit hochdosiertem Cisplatin behandelt wurden, fand sich nach vorheriger Applikation von Amifostin bei 20% der Patienten eine Ototoxizität im Vergleich zu 30% bei Patienten ohne Amifostin 134 .

Nicht signifikant waren die Ergebnisse in der bereits erwähnten Ovarialkarzinomstudie mit 8% Ototoxizität in der Amifostingruppe und 13% ohne Amifostin 4 . Ebenfalls keinen statistisch relevanten Unterschied fanden Kemp et al., die wegen höhergradiger Ototoxizität bei 9% der Patienten mit Amifostin und 16% der Patienten ohne Amifostin einen Therapieabbruch vornehmen mussten 95 .

Auf der Basis der vorliegenden Daten scheint eine generelle Prävention der zytostatikainduzierten Ototoxizität mit Amifostin eher unwahrscheinlich zu sein, zumal größere Studien, die objektive Messmethoden wie Bestimmung der otoakustischen Emissionen beinhalten, zur Zeit nicht vorliegen.

3.9 Die Wirkung von Amifostin auf die Nephrotoxizität

Der genaue Mechanismus der zytostatikainduzierten und da speziell der cisplatininduzierten Nephrotoxizität ist weitgehend unklar. Vermutet wird eine Schädigung der Mitochondrien und eine Störung der Proteinsynthese in den [Seite 29↓]Tubuluszellen der Nephrone 5 . Die Nephrotoxizität korreliert mit der applizierten Cisplatindosis und zeigt sich schon nach einmaliger Gabe von 50 mg/m² bei einem Drittel der Patienten mit einem leichten Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Nach einer kumulativen Dosis von 300-400 mg/m² Cisplatin wird ein Abfall der GFR von 15% bei ca. zwei Drittel der Patienten beobachtet. Hinzu kommt bei 10-15% der Patienten ein langfristig anhaltender renaler Magnesiumverlust, der zur dauerhaften Hypomagnesiämie führt 5,171 .

Klinische Daten aus randomisierten Studien zum Einsatz von Amifostin als Nephroprotektivum liegen nur in sehr geringem Umfang vor. Kemp et al. konnten als erste bei 242 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die 6 Zyklen einer Chemotherapie mit Cisplatin und Cyclophosphamid erhalten hatten, eine Protekion der Nierenfunktion durch Amifostin nachweisen. Kumulativ über die gesamte Therapie fanden sich im Behandlungsarm mit Amifostin statistisch signifikant weniger Patientinnen mit einem Kreatininanstieg über 1,5 mg/dl, weniger mit einem Abfall der GFR > 40% und weniger nephrotoxizitätsbedingte Therapieabbrüche. Dieser sehr positive Effekt hatte allerdings keine Auswirkungen auf das Überleben der Patientinnen. In beiden Therapiearmen war das mediane Gesamtüberleben mit 31 Monaten gleich 95 .

In einer kürzlich publizierten Studie konnten Hartmann et al. ebenfalls einen nephroprotektiven Effekt durch Amifostin nachweisen. Vierzig Patienten mit primär fortgeschrittenen metastasierten oder rezidivierten Keimzelltumoren erhielten eine Hochdosischemotherapie mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid und wurden für den Einsatz von Amifostin randomisiert. Vergleichbar mit den Ergebnissen von Kemp et al. konnte auch hier ein statistisch signifikant geringerer Abfall der GFR bei amifostinbehandelten Patienten gezeigt werden. Zum Auftreten eines akuten Nierenversagens mit oder ohne Dialysepflichtigkeit kam es in beiden Therapiegruppen nicht, so dass die klinischen Auswirkungen für die Patienten gering waren. Über das Gesamtüberleben wird keine Auskunft gegeben 81 .

Eine dritte Gruppe untersuchte in einer Phase III Studie die Wirksamkeit von Amifostin bei Patienten mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen, die eine Polychemotherapie ebenfalls mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid erhielten. Von 84 Patienten wurden 42 Patienten mit 740 mg/m² Amifostin unmittelbar vor der Zytostatikatherapie vorbehandelt. Es konnte kein Vorteil für den Einsatz von Amifostin ermittelt werden, wobei keine genaueren Angaben über den Verlauf der Nierenfunktionsparameter gemacht werden 91 .

Die Ergebnisse aus vorliegenden Phase II Studien vorwiegend bei malignen Melanomen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Kopf-Hals Tumoren und nach HDCT bei verschiedenen Neoplasien, zeigen im Vergleich zu historischen Kontrollen nur einen Trend zur geringeren Nephrotoxizität unter Amifostin 45,70,134,157 .

In keiner der bisher vorliegenden Studien konnte die Frage geklärt werden, ob neben einer primären Nephroprotektion auch ein klinisch positiver Effekt von Amifostin bei Patienten mit zytostatikabedingter eingeschränkter Nierenfunktion besteht.

3.10 Die Wirkung von Amifostin auf andere Toxizitäten

Die Datenlage zu chemotherapiebedingten Toxizitäten, die andere Organe als das Knochenmark, das Nervensystem, das Hörorgan und die Nieren betreffen, sind nicht zuletzt durch die untergeordnete klinische Relevanz eher gering. Ergebnisse aus randomisierten Studien liegen nicht vor.

Eine statistisch signifikante Reduktion im Auftreten einer Mukositis und einer zytostasebedingten Diarrhoe wurde bei 35 Patienten mit Lymphomen und [Seite 30↓]Plasmozytomen beobachtet. Die Patienten wurden mit einer melphalanhaltigen HDCT und nachfolgender ASZR behandelt. Im Vergleich zu einer historischen Kontrolle von 33 Patienten, die kein Amifostin erhielten, wurden signifikant weniger Mukositiden WHO Grad 3-4 (21% versus 53%, p= 0,004), weniger Patienten, die eine opioidhaltige Schmerztherapie benötigten (20% versus 68%, p= 0,0001), und weniger Patienten mit einer Diarrhoe Grad 3-4 (3% versus 25%, p= 0,01) ermittelt 42 .

Chauncey et al. konnten diese eindeutigen Ergebnisse an 21 Patienten mit diversen Neoplasien, die eine HDCT mit Busulfan, Melphalan und Thiotepa mit anschliessender ASZR erhielten, nicht reproduzieren. Anhand der „Oral Mucositis Rating Scale“ wurde bei allen Patienten eine Mukositis Grad 2-4 gemessen. Dieses Ergebnis entsprach den gewonnenen Erkenntnissen aus einer Vergleichsgruppe von 104 zuvor behandelten Patienten 45 .


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30.03.2004