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4  Patienten und Methoden

4.1 Eigene Studien

Beginnend im Mai 1995 wurde am Virchow Klinikum/ Charité, Campus Virchow Klinikum der Humboldt Universität zu Berlin und zuletzt an der Charité, Campus Mitte, Medizinische Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin in sequentiellen Therapiestudien das Konzept der HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren untersucht und systematisch weiterentwickelt. Insbesondere standen dabei folgende Ziele im Vordergrund:

Studie A

Studie B

Studie C

In der vorliegenden Arbeit werden die Therapiestudien, die seit Mai 1995 durchgeführt wurden, zusammengefasst, die kontinuierliche klinische Weiterentwicklung des Behandlungskonzeptes bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren erläutert und die Bedeutung von Amifostin im Rahmen der HDCT analysiert.

4.2 Studienkonzept

In alle Studien wurden ausschliesslich Patienten aufgenommen, bei denen histologisch oder durch eine eindeutige Konstellation der Tumormarker AFP und HCG ein Keimzelltumor gesichert worden war, und die nach mindestens einer cisplatinhaltigen Primärtherapie einen Progress oder ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten.

Bei Studienbeginn wurden zunächst ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um eine klinische Einschätzung der Tumorerkrankung vornehmen zu können und die Ein- und Ausschlusskriterien zu überprüfen. Alle Studien wurden nur nach ausführlicher vorheriger Aufklärung der Patienten, mit schriftlicher Einwilligungen in [Seite 32↓]die Studienbehandlung sowie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki über die biomedizinische Forschung am Menschen und den Richtlinien der "Good Clinical Practice" durchgeführt 89,196 .

4.2.1 Konzept von Studie A

Bei der ersten klinischen Studie handelte es sich um eine Phase II Untersuchung, mittels derer der Einsatz von Paclitaxel im Rahmen der konventionell-dosierten Salvagechemotherapie und die Verwendung von Thiotepa innerhalb der HDCT geprüft werden sollte. Es wurden drei Zyklen der konventionellen Chemotherapie mit TIP durchgeführt und anschliessend die HDCT mit CET. Zur effektiveren Mobilisierung von PBPZ wurde bei einem Teil der Patienten vor die TIP Zyklen eine Eintagestherapie mit Paclitaxel und Ifosfamid (TI) in Kombination mit G-CSF gestellt. Das Behandlungskonzept ist als Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5 : Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes

4.2.2 Konzept von Studie B

Bei Studie B handelte es sich um eine retrospektive Analyse aller Patienten, die nach HDCT eine partielle Remission erreichten und einer RTR unterzogen wurden. Das gewonnene Operationsmaterial wurde auf das Vorhandensein von Nekrose, reifem Teratom und vitalem undifferenzierten Tumor hin untersucht. Die Patienten wurden daraufhin hinsichtlich des histologischen Befundes in zwei Gruppen eingeteilt:

In der weiteren Analyse der gewonnenen Daten wurde versucht die Häuigkeit von reifem Teratom bzw. VUT darzustellen und den wesentlichen Manifestationsort zu ermitteln. Darüber hinaus wurde der Frage nachgegangen, ob bei Nachweis von ausschließlich nekrotischem Material im Retroperitoneum eine Residualtumorresektion der thorakalen Manifestationen notwendig ist. Ebenfalls wurde mittels einer univariaten Analyse versucht, prädiktive Faktoren, die auf das Vorhandensein von VUT hinweisen zu ermitteln. Abschließend wurden mittels der [Seite 33↓]Methode von Kaplan und Meier 93 die Überlebenskurven für das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben berechnet.

Das Behandlungskonzept ist als Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6 : Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes

Abkürzungen: PRm-=markernegative partielle Remission; PRm+=markerpositive partielle Remission; HDCT=Hochdosischemotherapie; RTR=Residualtumorresektion

4.2.3 Konzept von Studie C

Bei Studie C handelte es sich um eine prospektive, randomisierte Phase III Studie. Das Behandlungskonzept der Patienten entspricht im wesentlichen dem der Studie A (siehe Abbildung 5). Zusätzlich zur konventionellen Chemotherapie mit TIP und zur HDCT mit CET wurden die Patienten zur Durchführung einer Therapie mit Amifostin randomisiert. Ausserdem erhielten alle Patienten zur PBPZ-Mobilisation einen Eintageszyklus mit TI. Amifostin wurde an jedem Tag TI/TIP unmittelbar vor Therapiebeginn appliziert und zweimal täglich während der HDCT, vor und nach Carboplatin.

Während der Phase der PBPZ-Mobilisation wurde täglich G-CSF (Neupogen®) bis zum letzten Tag der Stammzellapherese eingesetzt. Ebenfalls wurden die Gesamtleukozyten und die CD34+ Zellen im peripheren Blut bis zum Abschluss der PBPZ-Apherese gemessen 163 . Ab einer Anzahl von 10/µl CD34+ Zellen im PB wurde die Stammzellsammlung begonnen und bis zu einer angestrebten Gesamtmenge von 2,5 x 106 CD34+ Zellen pro kg Körpergewicht des Patienten im Asservat fortgesetzt 162 . Die Technik der Apherese von PBPC und die Kryokonservierung des gewonnenen PBPZ Produktes wurde andernorts ausführlich beschrieben 162,167 .

Vor Beginn eines jeden Chemotherapiezyklus, bei beginnender hämatologischer Regeneration nach HDCT (Gesamtleukozyten > 1000/µl im peripheren Blut) und 6 bzw. 12 Wochen nach Rückgabe der PBPZ wurden die lymphozytären Subpopulationen im peripheren Blut gemessen. Die Technik dafür wurde ebenfalls gesondert beschrieben 164 .

Zur Beurteilung der Nebenwirkungen und der zytostatikainduzierten Toxizitäten wurden die Patienten vor jedem Therapiezyklus, während HDCT und 6 bzw. 12 Wochen nach Rückgabe der PBPZ befragt und mittels einer modifizierten WHO Toxizitätsskala evaluiert und in Schweregrade von 1 bis 4 eingeteilt 195 .


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4.3  Patientenkollektiv

4.3.1 Einschlusskriterien

Es wurden ausschliesslich Patienten in die Studien aufgenommen, bei denen die unten stehenden Einschlusskriterien erfüllt waren:

(1) histologisch und/oder durch eindeutigen Nachweis eines Serumtumormarkers gesicherter Keimzelltumor,

(2) jeder Progress und jedes Rezidiv eines Keimzelltumors nach mindestens drei cisplatinhaltigen Chemotherapiezyklen, d.h auch Patienten nach vorangegangenen erfolglosen Salvagetherapieversuchen,

(3) radiologisch und/oder serologisch messbare Tumormanifestationen,

(4) schriftliche Einwilligung nach vorheriger Aufklärung.

4.3.2 Ausschlusskriterien

Es wurden ausschliesslich Patienten in die Studien aufgenommen, bei denen keines der unten stehenden Ausschlusskriterien zutraf:

(1) Karnofskystatus < 60% 94 ,

(2) pathologisch eingeschränkte Organfunktionen definiert als:

(3) Patienten mit Rezidiv oder Progress nach vorangegangener HDCT,

(4) HIV Erkrankung,

(5) Unvermögen zur schriftlichen Einwilligungserklärung,

(6) zu erwartende Non-compliance des Patienten.

4.3.3 Ausbreitungsdiagnostik und Untersuchungen im Studienverlauf

Die Untersuchungen bei Beginn von Studie A und Studie C, im Verlauf und nach Ende der Studientherapie sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Untersuchungen bei Studienbeginn und im Studienverlauf.

 

Therapie

nach Therapieende

 

bei

Beginn

vor

HDCT

6.

Woche

12.

Woche

3. bis 12. Monat

alle 3 Monate

ab 12. Monat

alle 6 Monate

Anamnese und Status

X

X

X

X

X

X

körperlicher Befund

X

X

X

X

X

X

Toxizitätsbeurteilung

X

X

X

X

X

X


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Fortsetzung Tabelle 7

 

Therapie

nach Therapieende

 

bei

Beginn

vor

HDCT

6.

Woche

12.

Woche

3. bis 12. Monat

alle 3 Monate

ab 12. Monat

alle 6 Monate

Marker AFP/HCG

X

X

X

X

X

X

Routinechemielabor

X

X

X

X

X

X

Kreatininclearance #

X

X

 

X

 

 

Infektionslabor §

X

 

 

 

X

 

EKG

X

 

 

X

 

 

Lungenfunktion

X

Wiederholung nur bei klinischer Indikation

CT Schädel

X

Wiederholung nur bei klinischer Indikation

CT Thorax/Abdomen

X

X

X

X

X

X

Skelettszintigraphie

X

Wiederholung nur bei klinischer Indikation

Sonographie Hoden

X

 

 

X

 

X

Abkürzungen und Erläuterungen: CT = Computertomographie; AFP = Alpha-Fetoprotein; HCG = Humanes Chorion Gonadotropin; # = berechnet nach der Formel von Cockroft 21 ; § = Hepatitisserologie und HIV Serologie; EKG = Elektrokardiographie.

Bei allen Patienten wurden vor Beginn der konventionell-dosierten Studientherapie der bis dahin stattgehabte Krankheitsverlauf, die durchgeführte Behandlung des Keimzelltumors und die allgemeine Anamnese dokumentiert sowie ein sorgfältiger körperlicher Befund erhoben. Zusätzlich wurden eine konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax, CT Untersuchungen des Kopfes, des Thorax und des Abdomens, einschliesslich des kleinen Beckens, sowie ein Elektrokardiogramm (EKG) und eine Lungenfunktionsprüfung, einschliesslich einer Bestimmung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (Dlco), durchgeführt. Bei entsprechendem Verdacht auf Knochenmetastasen wurden zusätzlich entweder eine Skelettszintigraphie, eine Kernspintomographie der betroffenen Region oder beides veranlasst. An laborchemischen Parametern wurden die Tumormarker AFP und HCG bestimmt sowie Routinelaborparameter zur Bestimmung der Knochenmarkfunktion, der Leber- und der Nierenfunktion.

Unmittelbar vor sowie 6 und 12 Wochen nach HDCT wurde eine erneute Ausbreitungsdiagnostik durchgeführt, die eine konventionelle Röntgenuntersuchung des Thorax, ein CT des Thorax und des Abdomens, einschliesslich des kleinen Beckens, umfasste sowie zusätzlich radiologische Untersuchungen der Regionen, in denen vor HDCT pathologische Befunde erhoben worden waren. Zudem wurden die Messungen der vor Beginn der konventionell-dosierten Studientherapie bereits untersuchten laborchemischen Parameter, sowohl vor HDCT als auch 6 und 12 Wochen danach, wiederholt. Danach folgten Untersuchungstermine je nach [Seite 36↓]klinischer Situation, in der Regel aber in dreimonatigen Abständen im ersten Jahr und in sechsmonatigen Abständen ab dem zweiten Jahr nach HDCT.

4.4 Konventionell-dosierte Studientherapie

Ein Teil der Patienten aus Studie A und alle Patienten aus Studie C erhielten zunächst einen Zyklus Chemotherapie mit Paclitaxel und Ifosfamid zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen. Paclitaxel wurde in einer einmaligen Dosierung von 175 mg/m²/d gelöst in 500 ml G5% über 3 Stunden mittels eines PVC-freien Systems infundiert. Ifosfamid wurde in einer Dosierung von 5 g/m² in 1000 ml NaCl 0,9% gelöst und über 24 Stunden infundiert. Ab dem dritten Tag nach Beginn von TI wurde die Mobilisation von PBPC durch den Einsatz von G-CSF (Neupogen®) in einer Dosierung von 5-10 µg/kg Körpergewicht pro Tag bis zur letzten Stammzellapherese unterstützt.

Nach erfolgreicher PBPC-Apherese von mindestens 2,5 x 106 CD34+ Zellen pro kg Körpergewicht wurde die Therapie mit dem ersten Zyklus TIP fortgesetzt. Paclitaxel wurde wiederum in einer Dosierung von 175 mg/m² gelöst in 500 ml G5% am ersten Tag über 3 Stunden mittels eines PVC-freien Systems infundiert. Ifosfamid wurde in einer Dosierung von 1,2 g/m²/d in 250 ml NaCl 0,9% gelöst und über 2 Stunden für insgesamt 5 Tage infundiert. Cisplatin wurde in einer Dosierung von 20 mg/m²/d in 250 ml NaCl 0,9% gelöst und über 1 Stunde für insgesamt 5 Tage infundiert. Im Abstand von 21 Tagen wurde der zweite und der dritte Zyklus in der gleichen Art und Weise angeschlossen.

Die randomisierten Patienten aus Studie C erhielten Amifostin in einer Dosierung von 500 mg absolut in 100 ml NaCl 0,9% über 30 Minuten an jedem Chemotherapietag entweder unmittelbar vor Paclitaxel oder Cisplatin.

Sofern sich während der konventionellen Chemotherapie keine der unter 4.3.2. genannten Ausschlusskriterien ergeben hatten und ausreichend Progenitorzellen für eine ASCR gewonnen werden konnten, erhielten die Patienten danach einen Zyklus einer HDCT mit CET.

4.5 Hochdosierte Studientherapie

Im Rahmen der HDCT wurde Carboplatin 1500 mg/m² (Carboplat2, Bristol Arzneimittel, München), Etoposid 2400 mg/m² (Vepesid2, Bristol Arzneimittel, München) und Thiotepa 450-750 mg/m² (Thiotepa“Lederle“2, Lederle Arzneimittel GmbH, Münster) verwendet. Bis auf eine Dosisreduktion von Thiotepa veränderte sich die Dosis der Medikamente während des Studienablaufs nicht. Aufgrund des gehäuften Auftretens von Hauttoxizitäten WHO Grad 3-4 unter der anfänglich hohen Dosierung von 750 mg/m² Thiotepa wurde die Dosis auf 450 mg/m² reduziert. Weitere individuelle Dosisanpassungen z.B. bei Auftreten akuter Nephrotoxizität waren jedoch auch bei dieser fixen Medikamentendosierung möglich.

Bezüglich der Applikationsweise wurde Carboplatin in drei Einzeldosierungen von Tag -6 bis Tag -4, in jeweils 250 ml Glucose 5% über eine Stunde infundiert. Etoposid wurde über Perfusor als unverdünntes Konzentrat in vier Einzeldosen von Tag -6 bis Tag -3 als jeweils einstündige Infusion gegeben. Thiotepa wurde ebenfalls in drei Einzeldosen in 250 ml NaCl 0.9% Lösung über eine Stunde gegeben.

Einen Tag vor, während der gesamten Dauer der zytostatischen Chemotherapie und danach bis zum Tag der Rückgabe der autologen Blutstammzellen am Tag 0 wurde bei allen Patienten eine forcierte alkalische Diurese mit einem Volumen von 2000 ml/m2 und Furosemidgaben bei Bedarf durchgeführt. Das Applikationsschema der [Seite 37↓]HDCT ist in Tabelle 8 nochmals zusammenfassend dargestellt. Als Bezugspunkt wurde immer der Tag der ASCR am Tag 0 gewählt. Das Auftauen und die Technik der Reinfusion erfolgten unter Standardbedingungen 167 .

Tabelle 8: Applikationsschema der HDCT.

Medikament

Tag -6

Tag -5

Tag -4

Tag -3

Tag-2

Tag -1

Tag 0

Carboplatin

500

500

500

0

0

0

 

(in mg/m²)

       
        
 

A

      

Etoposid

S

600

600

600

600

0

0

(in mg/m²)

Z

      
 

R

      
        

Thiotepa

 

150 (250)*

150 (250)*

150 (250)*

0

0

0

(in mg/m²)

       

* die kursiv und in Klammern gedruckten Mengenangabe betrifft die Dosierung, die nur 11 Patienten gegeben wurde.
Abkürzungen: HDCT, Hochdosischemotherapie; ASZR, Rückgabe von autologen Blutstammzellen

4.6 Supportive Therapie

Die Betreuung der Patienten während der konventionell-dosierten Therapie erfolgte unter Standardbedingungen auf einer peripheren hämatologischen/onkologischen Station.

Während der HDCT wurden die Patienten vom Behandlungsbeginn bis zum Tag der Knochenmarkregeneration auf Leukozytenwerte > 1000 /1l im peripheren Blut in Einzelzimmern mit Umkehrisolation ohne Luftfiltration betreut. Intravenöse Medikamentengaben, Infusionen sowie die zytostatische Chemotherapie wurden über einen, vor HDCT gelegten, doppellumigen, untertunnelten, zentralvenösen Katheter (Hickman2, C.R.Bard Ireland Limited, Parkmore, Galway, Ireland) verabreicht. Ab dem Tag -7 bis Tag -2 erhielten alle Patienten Allopurinol (Zyloric2, Deutsche Wellcome, Burgwedel) 300 mg per os. Ciprofloxacin (Ciprobay2, Bayer, Leverkusen) 3 x 250 mg täglich per os und orales Amphotericin B 2400 mg (Ampho-Moronal2, Squibb Heyden, München) pro Tag wurden ebenfalls ab Tag -7 zur Darmdekontamination gegeben. Bei Auftreten von Fieber und systemischer Antibiotikagabe wurde die Dekontamination mit Ciprofloxacin beendet, die Dekontamination mit oralem Amphotericin B zur Vermeidung von Pilzinfektionen jedoch fortgeführt. Bei Fieber > 38.0 oC wurde zunächst mit einer empirischen intravenösen Antibiotikakombination aus Cefotaxim (Claforan2, Hoechst, Frankfurt am Main) und Piperacillin (Pipril2, Lederle Arzneimittel, Wolfratshausen) begonnen, [Seite 38↓]bei Nichtentfieberung nach 72h wurde intravenös Vancomycin (Vancomycin2, Lilly Deutschland, Giessen) hinzugefügt. Die empirische antimikrobielle Therapie wurde der jeweiligen klinischen Situation oder den mikrobiologischen Befunden entsprechend angepasst. Um eine adäquate kalorische Versorgung der Patienten sicherzustellen, erfolgte je nach Bedarf ab dem Tag +1 bis zum Abklingen der Übelkeit und Abheilung einer bestehenden Mucositis eine totale parenterale Ernährung.

Alle Patienten erhielten Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (EK) nach Bedarf, um einen stabilen Hämoglobinwert von > 8,0 g/dl zu erreichen sowie Thrombozytenkonzentrate (TK) von Einzelspendern, um die Thrombozytenwerte im peripheren Blut über 10.000 /1l zu halten. Alle transfundierten Blutprodukte wurden zur Vermeidung einer transfusionsinduzierten Transplantat-gegen-Wirt Reaktion gefiltert und mit 25 Gray bestrahlt. Alle Patienten erhielten den hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF. Dieser wurden als kontinuierliche i.v. Dauerinfusion in einer Dosierung von 5 µg/kg Körpergewicht des Patienten ab dem Tag +1 nach Stammzellrückgabe bis zum Erreichen von Granulozytenzahlen > 1000 /µl im peripheren Blut an zwei aufeinanderfolgenden Tagen appliziert.

4.7 Behandlung nach HDCT

Bei allen Patienten, die nach HDCT eine PRm- erreicht hatten, oder bei denen nach HDCT die Tumormarker AFP oder HCG nur noch geringfügig erhöht nachweisbar waren und deren radiologische Manifestationen chirurgisch resektabel erschienen, wurde, um das Therapieansprechen histologisch zu sichern und eventuell verbliebene reifzellige oder unreifzellige Tumoranteile nach HDCT zu entfernen, eine vollständige Resektion der nach HDCT verbliebenen Tumormanifestationen angestrebt (Studie B). Bei Patienten mit Rezidiv oder Progress nach HDCT erfolgte die individuelle Behandlung.

4.8 Beurteilung des Therapieerfolges

Eine CR wurde definiert als ein vollständiges Verschwinden aller klinisch, radiologisch oder laborchemisch nachweisbaren Tumormanifestationen. Eine vollständige Resektion vitalen Tumors, von reifzelligem Teratom oder von nekrotischen Tumorresten ohne weitere nachweisbare Tumormanifestationen und bei negativen Tumormarkern AFP und HCG wurde als pathologisch dokumentierte CR (pCR) gewertet. Wurden in dem resezierten Material auch vitale undifferenzierte Tumoranteile nachgewiesen, wurde dies als chirurgisch erzielte CR (sCR) gewertet. Eine PRm- lag bei einer Reduktion radiologisch nachweisbarer Tumormanifestationen um 1 50% und bei normalwertigen Tumormarkern AFP oder HCG im Serum vor. Eine markerpositive partielle Remission (PRm+) lag bei einer Reduktion radiologisch nachweisbarer Tumormanifestationen um 1 50% und bei fortbestehenden Tumormarkern oder bei einer Reduktion der Serumtumormarker AFP oder HCG um 1 90% und einer Reduktion radiologisch nachweisbarer Tumormanifestationen < 50% vor. Eine progrediente Erkrankung (PD) lag bei einer Zunahme radiologisch nachweisbarer Tumormanifestationen um 1 25% oder einer Zunahme der Tumormarker AFP oder HCG um mehr als 10% vor. Jede Veränderung radiologisch nachweisbarer Tumormanifestationen oder der Serumtumormarker AFP oder HCG, die nicht einer der zuvor genannten Kategorien entsprach, wurde als stabiler Tumorstatus (SD) gewertet.


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4.9  Definitionen der Tumorsensitivität

Die Sensitivität einer Tumorerkrankung wurde entsprechend der von Nichols, Linkesch und Motzer vorgeschlagenen Klassifikation in Abhängigkeit des Therapieansprechens auf eine cisplatinhaltige Chemotherapie eingeteilt 105,119,127 . Eine Tumorerkrankung wurde als sensitiv beurteilt, wenn mindestens eine partielle Remission der Erkrankung für mehr als vier Wochen nach der letzten cisplatinhaltigen Chemotherapie erzielt wurde. Eine Tumorerkrankung wurde als refraktär beurteilt, wenn mindestens eine partielle Remission der Erkrankung erzielt wurde, aber wenn innerhalb von weniger als vier Wochen nach der letzten cisplatinhaltigen Therapie ein erneuter Progress auftrat, oder wenn als bestes Therapieansprechen lediglich eine Stabilisierung der Tumorerkrankung beobachtet wurde. Eine Tumorerkrankung wurde als absolut refraktär beurteilt, wenn noch nicht einmal eine Stabilisierung der Erkrankung durch eine cisplatinhaltige Chemotherapie erzielt werden konnte.

4.10 Dokumentation und statistische Verfahren

Relevante Patientendaten und Verlaufsparameter wurden in einem Erhebungsbogen schriftlich dokumentiert und nach Plausibilitätskontrolle der dokumentierten Daten in das Datenverwaltungsprogramm dBASE für Windows25.0 (Borland International, Scotts Valley, California, USA) auf einem IBM Personalcomputer eingegeben. Statistische Analysen erfolgten computerisiert mittels des Statistikprogrammes CSS STATISTICA2 V 5.0 (StatSoft, Tulsa, Oklahoma, USA).Die Darstellung der Wahrscheinlichkeiten für Gesamtüberleben und ereignisfreies Überleben erfolgte nach der von Kaplan und Meier beschriebenen Methode 93 . Zur Berechnung der Wahrscheinlichkeiten für das Gesamtüberleben wurde der Tag der Stammzellrückgabe bis zum Todestag bzw. für die nach HDCT lebenden Patienten dem Tag des jeweils letzten Nachuntersuchungstermines herangezogen. Zur Berechnung des ereignisfreien Überlebens wurde die Zeit zwischen Stammzellrückgabe und negativem Ereignis, bzw. für Patienten ohne negatives Ereignis dem Tag des letzten Nachuntersuchungstermines verwendet. Als negatives Ereignis galten in allen Analysen ein Progress oder ein Rezidiv der Tumorerkrankung sowie der Tod eines Patienten, jedwelcher Ursache. Der Vergleich der Wahrscheinlichkeiten für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben erfolgte mittels des Log-Rank Testes nach Mantel 111 . Für den Vergleich kategorischer Variablen zwischen Patientengruppen wurde der exakte Test nach Fisher herangezogen. Der Vergleich kontinuierlicher Variablen zwischen Patientengruppen erfolgte mittels des Mann-Whitney U Testes 152 . Statistische Signifikanz wurde bei einer Wahrscheinlichkeit p < 0,05 angenommen.


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30.03.2004