[Seite 40↓]

5  Darstellung der Studienergebnisse

5.1 Studie A: Phase II Studie mit konventioneller und hochdosierter Salvagechemotherapie

5.1.1 Rationale

Wie schon weiter oben ausgeführt kann die Durchführung einer HDCT mit Rückgabe autologer Blutstammzellen bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren nach einer platinhaltigen Primärtherapie oder konventionellen Salvagechemotherapie noch eine kurative Therapieoption darstellen 36,127,166 . Darüber hinaus scheint die HDCT im ersten Rezidiv die Ansprechraten das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben zu verbessern 19,37,167 . In Abhängigkeit von Risikofaktoren wie Lokalisation des Primärtumors, Cisplatinsensitivität und Werte des Tumormarkers HCG induziert die HDCT ein Langzeitüberleben bei 10-40% der Patienten. Bei Patienten, die primär cisplatinrefraktär sind oder unter Salvagchemotherapie dieses werden, kann in aller Regel auch die HDCT keine Erfolge mehr erzielen 14,127 . Aus diesem Grund ist es notwendig, neue Medikamente, die nicht über eine Kreuzresistenz mit Cisplatin verfügen, in das therapeutische Konzept einzubeziehen.

Paclitaxel ist eines der wenigen Medikamente, welches bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren nach HDCT sowohl in der Monotherapie, als auch in Kombination mit Cisplatin und Ifosfamid noch ein Ansprechen zeigen kann. Auch bei cisplatinrefraktären Tumoren scheint Paclitaxel die Empfindlichkeit bei einem Teil der Patienten wieder herzustellen 27,120,121,122 . Aufgrund der guten intrazerebralen Wirkung und der Möglichkeit der Dosiseskalation wurde der Einsatz von Thiotepa erwogen. Wenngleich Studien zur Monotherapie bei Keimzelltumoren fehlen, zeigt das Medikament in Kombination mit Carboplatin und Cyclophosphamid eine gute Wirksamkeit 147 .

Aus diesem Grund initiierten wir eine Phase II Studie, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Salvagechemotherapie bestehend aus drei Zyklen Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin (TIP) und einem Zyklus HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Thiotepa (CET) mit anschliessender autologen Stammzellrückübertragung evaluieren soll. Ebenfalls sollte das Ansprechen bei Patienten mit cisplatinrefraktären oder absolut refraktären Tumoren analysiert werden. Letzendlich erhofften wir durch den Austausch der Oxazaphosphorine Ifosfamid und Cyclophosphamid durch Thiotepa, die bekannte Rate an Nephrotoxizitäten nach HDCT deutlich senken zu können.

5.1.2 Patientenkollektiv

Zwischen Mai 1995 und Februar 1997 wurden insgesamt 80 Patienten in das oben beschriebene Studienprotokoll eingebracht. Davon wurden 46 Patienten an der Charité Berlin behandelt, 23 Patienten in Tübingen, 4 Patienten in Oldenburg, jeweils 2 Patienten in Nürnberg, Rostock und Homburg und ein Patient in Halle. Es wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, die unter einem nachgewiesenen Keimzelltumor litten und einen eindeutigen Progress oder ein Rezidiv ihrer Erkrankung nach cisplatinhaltiger Therapie hatten. Das Rezidiv oder der Progress der Erkrankung mußte durch den Anstieg eines Tumormarkers und den radiologischen Nachweis belegt sein. Im Falle eines markernegativen Rezidivs/Progress musste eine histologische Sicherung erfolgen.

Weiterhin mussten die Patienten über einen Karnofsky-Status von mindestens 60% verfügen und eine nach der Cockroft Formel berechnete Kreatininklearance von mindestens 70 ml/min haben. Des weiteren sollte keine andere wesentlichen [Seite 41↓]Organdysfunktion vorliegen. Das Studienprotokoll wurde sowohl von der Ethikkommission der Charité Berlin als auch von den Ethikkommissionen der teilnehmenden Studienzentren geprüft und genehmigt. Jeder Patient gab seine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie.

5.1.3 Ergebnisse

Die Patientencharakteristika und die Verteilung der bekannten Risikofaktoren sind in Tabelle 9 dargestellt. Im Rahmen der Vortherapie erhielten 79/80 Patienten (99%) Etoposid und 53/80 Patienten (66%) Ifosfamid. Die Studientherapie wurde bei 54/80 Patienten (67%) als erste Salvagechemotherapie und bei 26/80 Patienten (33%) als zweite oder nachfolgende Salvagechemotherapie durchgeführt. Eine primäre HDCT mit 3-4 sequentiellen dosisintensivierten PEI Zyklen erhielten 4/80 Patienten (5%) 121,122 . Vor Beginn der Studie war die Mehrzahl der Patienten empfindlich für Cisplatin und konnten als sensitiv eingestuft werden. Darüber hinaus waren 13% der Patienten refraktär und 11% absolut refraktär auf Cisplatin.

Tabelle 9: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.

 

n = 80

%

Lokalisation des Primärtumors

  
 

Hoden

67

84

 

Retroperitoneum ± Mediastinum

10

12

 

Mediastinum

3

4

Zeitpunkt der Studientherapie

  
 

Erste Salvagechemotherapie

54

67

 

Zweite oder nachfolgende Salvagechemotherapie

26

33

Anzahl an cisplatinhaltigen Zyklen

  
 

Median

5

 

Range

2-14

Ansprechen auf Cisplatin 14

  
 

sensitiv

61

76

 

refraktär

10

13

 

absolut refraktär

9

11

Vorausgegangene Therapieschemata

  
 

PEI + dosisintensiviert

48

60

 

PEB

36

45

 

PIV

6

8

 

PVB

3

4

 

Andere

19

24

 

Maximales Ansprechen auf konventionelle

  
 

Studientherapie vor HDCT

  
 

CR, pCR, sCR

28

35

 

PRm-, PRm+, SD, PD

52

65

Zeitraum des besten Ansprechens

  
 

Keine Remission

2

3

 

< 3 Monate

41

51

 

3 – 12 Monate

21

26

 

> 12 Monate

16

20


[Seite 42↓]

Fortsetzung Tabelle 9

 

n = 80

%

Höhe des Tumormarkers HCG

  
 

< 10 U/L (normal)

37

46

 

10 bis 1000 U/L

24

30

 

> 1000 U/L

19

24

Höhe des Tumormarkers AFP

  
 

< 10 ng/nl (normal)

51

64

 

10 bis 1000 ng/ml

18

22

 

> 1000 ng/ml

11

14

Abkürzungen und Erläuterungen: PEI = Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid; PEB = Cisplatin, Etoposid, Bleomycin; PIV = Cisplatin, Ifosfamid, Vinblastin; PVB = Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin; Dosisintensiviertes PEI = normal dosiertes Cisplatin plus dosiserhöht Etoposid und Ifosfamid; CR = komplette Remission; pCR = komplette Remission nach Resektion von Nekrose oder reifzelligem Teratom; sCR = komplette Remission nach Resektion von vitalem, undifferenziertem Tumor; PRm- = partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ = partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD = stabile Tumorerkrankung; PD = progrediente Tumorerkrankung; HCG = Humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein.

5.1.3.1 Ansprechen auf die konventionelle Chemotherapie

Alle 80 Patienten waren für die Beurteilung des Ansprechens auf TIP auswertbar. Im Median wurden 3 Zyklen TIP (Range: 1-5) verabreicht, 3/80 Patienten (4%) erhielten nur einen Zyklus TIP, 7/80 Patienten (9%) erhielten 2 Zyklen und 66/80 Patienten (83%) erhielten 3 Zyklen TIP. Mehr als 3 Zyklen TIP wurden 4/80 Patienten (5%) verabreicht. Zur Gewinnung von PBPZ wurde bei 23/80 Patienten (29%) ein Zyklus TI den TIP-Zyklen vorangestellt.

Ein gutes Ansprechen (CR, PRm-, PRm+) auf die Studientherapie mit TIP erreichten 74% der cisplatin-sensitiven Patienten (95% CI, 63%-85%) und 80% der cisplatin-refraktären Patienten (95% CI, 55%-100%). Von den Patienten, die als absolut refratär auf Cisplatin eingestuft wurden, erreichten nur 22% ein gutes Ansprechen (95% CI, 0%-50%) (Tabelle 10). Die HDCT erhielten planmäßig 71% von den cisplatin-sensitiven Patienten, 50% von den cisplatin-refraktären Patienten und nur 22% von den absolut refraktären Patienten.

5.1.3.2 Ansprechen auf die HDCT

62/80 Patienten (78%) erhielten eine HDCT. Die übrigen 18 Patienten konnten aus den folgenden Gründen nicht mit der HDCT behandelt werden: Progress der Erkrankung unter TIP (n= 14), Tod durch eine Lungenblutung (n= 1), keine Sammlung von Stammzellen möglich (n= 2), ein Patient lehnte die HDCT ab. Alle diese Patienten verstarben nachfolgend im Tumorprogress (Abbildung 7).

Von den 62 Patienten, die einer HDCT zugeführt werden konnten, erreichten 11 Patienten (18%) eine cCR (95% CI, 8%-27%), 7 Patienten (11%) eine pCR (95% CI, 3%-19%) nach einer Residualtumorresektion von Nekrose/reifem Teratom und 10 Patienten (16%) eine sCR (95% CI, 7%-25%) nach der Resektion von VUT. Eine PRm- als bestes Ansprechen auf die HDCT konnte bei 11/62 Patienten (18%) festgestellt werden (95% CI, 8%-27%) während 2/62 Patienten (3%) eine PRm+ für mehr als 2 und 3 Monate erreichten (95% CI, 0%-8%). Die übrigen 20 Patienten (32%) (95% CI, 20%-44%) erreichten nur eine SD (n= 3) bzw. waren unmittelbar nach HDCT erneut progredient (n= 17). Ein Patient verstarb während der HDCT an [Seite 43↓]einem Multiorganversagen.

Tabelle 10: Ansprechraten auf die Therapie mit TIP im Verhältnis zur Cisplatinempfindlichkeit

Cisplatinempfindlichkeit
bei Studienbeginn

Ansprechen auf TI/TIP

  

cCR

PRm-

PRm+

SD

PD

 

No.

(%)

No.

(%)

No.

(%)

No.

(%)

No.

(%)

No.

(%)

Sensitiv

61

(76)

9

(15)

19

(31)

17

(28)

3

(5)

13

(21)§

Refraktär

10

(13)

-

 

4

(40)

4

(40)

-

 

2

(20)

Abs. Refrak.

9

(11)

-

 

-

 

2

(22)

2

(22)

5

(56)

All

80

(100)

9

(11)

23

(29)

23

(29)

5

(6)

20

(25)

Abkürzungen und Erläuterungen: HDCT = Hochdosischemotherapie; cCR = klinisch komplette Remission; PRm- = partielles markernegatives Ansprechen; PRm+ = partielles markerpositives Ansprechen; SD = stable disease; PD = progressive disease; abs. refr. = absolut refraktär; § = ein Patient starb an einer intrapulmonalen Einblutung; TI = Paclitaxel und Ifosfamid; TIP = Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin; CET = Carboplatin, Etoposid, Thiotepa.


[Seite 44↓]

Abbildung 7 : Verlauf der Patienten innerhalb der Studie

Abkürzungen:HDCT = Hochdosischemotherapie mit CET


[Seite 45↓]

5.1.3.3  Überleben nach der Studientherapie

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (Range: 22-46 Monaten) waren noch 26/80 Patienten (33%) am Leben und von diesen 21 Patienten (26%) rezidivfrei (Abbildung 8). Das ermittelte Gesamtüberleben von allen 80 Patienten nach 3 Jahren beträgt 30% und das ereignisfreie Überleben 25%. Von den 40 Patienten, die nach HDCT ein Rezidiv oder einen Progress erlitten, konnten 2 Patienten mittels einer Operation ± Chemotherapie erfolgreich behandelt werden. Zwei weitere Patienten sind mit aktiver Erkrankung am Leben. Für die 62 Patienten, die mittels HDCT behandelt werden konnten, sind in Abbildung 9 und 10 die Überlebenskurven in Abhängigkeit der Prognosegruppen von Beyer und Mitarbeitern 14 dargestellt.

Abbildung 8 : Gesamt- und ereignisfreies Überleben aller 80 Patienten nach Studieneinschluss


[Seite 46↓]

Abbildung 9 : Gesamtüberleben aller 62 Patienten, die eine HDCT erhielten in Abhängigkeit der Prognosegruppe

Abbildung 10 : Ereignisfreies Überleben aller 62 Patienten, die eine HDCT erhielten, in Abhängigkeit der Prognosegruppe


[Seite 47↓]

5.1.3.4  Toxizitäten unter der Studientherapie

Alle 80 Patienten waren für die Toxizitätsevaluierung unter TIP und alle 62 Patienten für die Erhebung unter der HDCT mit CET auswertbar. Die Hämatotoxizität unter der konventionellen Therapie mit TIP war vergleichbar mit anderen Regimen. Bei 51% der Patienten mussten Erythrozytenkonzentrate und bei 23% der Patienten Thrombozytenkonzentrate verabreicht werden. Eine Neutropenie ≥ 3 Grades trat bei 79% der Patienten auf und führte bedingt durch neutropenisches Fieber bei 10% der Patienten zu einem Krankenhausaufenthalt. Schwere Infektionen oder Organtoxizitäten > 3 Grades traten unter TIP nicht auf. Ein Patient mit einer ausgedehnten intrapulmonalen Metastasierung verstarb nach dem ersten Zyklus TIP aufgrund einer Lungenblutung.

Die relevante Toxizität unter TIP war die periphere Polyneuropathie. Eine sensomotorische Neuropathie ≥ 2 Grades mit Einschränkung der Feinmotorik trat bei 17/76 Patienten (22%) auf und Parästhesien ≥ 2 Grades bei 11/76 Patienten (14%). Vier Patienten waren für die Evaluierung der Neuropathie nicht auswertbar aufgrund inkompletter Daten.

Bei den meisten Patienten verschlechterte sich durch die HDCT mit CET die unter TIP aufgetretene Polyneuropathie. Sensomotorische Neuropathien ≥ 2 Grades traten nach HDCT bei 18/62 Patienten (29%) auf, 15% mit einer Grad 4 Toxizität. Parästhesien ≥ 2 Grades erlitten 15/62 Patienten (24%), 7% mit einer Grad 4 Toxizität. Sowohl die sensomotorische Polyneuropathien als auch die Parästhesien persistierten in ihrer Ausprägung über die ersten Wochen nach Abschluss der HDCT und nahmen dann langsam an Intensität ab. Eine Ototoxizität mit relevanter Hörminderung ≥ 2 Grades trat bei 20/62 Patienten (32%) nach der HDCT auf. Vergleichbar mit den peripheren Polyneuropathien persistierte diese in den ersten Wochen nach HDCT.

Andere Organtoxizitäten waren nach TIP oder HDCT mit CET moderat ausgeprägt und waren allesamt klinisch nicht relevant. Eine komplett reversible Hepatotoxizität ≥ 3 Grades mit Anstieg der Transaminasen entwickelte sich bei 15% der Patienten. Eine relevante Hauttoxizität Grad 2 oder 3 trat bei 4/12 Patienten (33%) auf, die eine Thiotepadosis von 750 mg/m² erhielten. Daraufhin wurde die Dosis auf 450 mg/m² reduziert, und Hauttoxizitäten Grad 2-3 traten nur noch in 5/50 Patienten (10%) auf.

Eine klinisch relevante Nephrotoxizität trat bei zwei Patienten nach HDCT auf. Ein Patient zeigte einen Abfall der Kreatininclearance auf 50 ml/min und ein Patient entwickelte im Rahmen eines Multiorganversagens ebenfalls ein Nierenversagen (Tabelle 11).

Während der bisher absolvierten Nachbeobachtungszeit entwickelte ein Patient 30 Monate nach Therapieende ein Myelodysplastisches Syndrom und ein Patient 16 Monate nach Abschluß der HDCT eine akute myeloische Leukämie.


[Seite 48↓]

Tabelle 11: Toxizitäten während konventioneller- und nach Hochdosischemotherapie

Toxizität (Grade WHO)

Start

%

TI

%

1st TIP

%

2nd TIP

%

3rd TIP

%

HDCT #

%

6 Wo.

%

12 Wo.

%

Hämatotoxizität

        

Leukozyten ( ≥ III°)

2

40

56

69

79

100

0

3

Hämoglobin ( ≥ III°)

4

20

26

51

63

100

5

6

Thrombozyten ( ≥ III°)

2

7

40

51

56

100

22

6

Erythrozyten-Transfusionen

0

20

24

38

51

100

0

0

Thrombozyten-Transfusionen

0

0

4

9

23

100

0

0

Organtoxizitäten

        

Kreatininklearance (<70 mL/min)

0

0

2

5

5

19

6

7

Leber (> II°)

0

0

0

0

0

15

3

0

Haut (> II°)

0

0

0

0

3

20

2

0


[Seite 49↓]

Fortsetzung Tabelle 11

Toxizität (Grade WHO)

Start

%

TI

%

1.TIP

%

2.TIP

%

3.TIP

%

HDCT #

%

6 Wo.

%

12 Wo.

%

Periphere Neurotoxizität

        

Sensomotorische Neuropathie

II°

0

7

11

6

14

7

0

12

 

III°

0

0

3

3

8

7

7

4

 

IV°

0

0

0

0

0

15

14

20

Parästhesien

II°

0

0

3

0

4

10

7

12

 

III°

0

0

0

3

10

7

21

8

 

IV°

0

0

0

0

0

7

4

4

Ototoxizität

 

        

Hörminderung

II°

6

7

0

0

4

32

38

27

Abkürzungen: # Ein Patient verstarb im therapieassoziierten Multiorganversagen; WHO, World Health Organisation; Start, Evaluation vor Studienbeginn; TI, Taxol/Ifosfamide; TIP, Taxol/Ifosfamide/Cisplatin; HDCT, Hochdosischemotherapie; Wo., Wochen nach Stammzellrückgabe.


[Seite 50↓]

5.2  Studie B: Evaluierung der Residualtumorresektion nach HDCT

5.2.1 Rationale

Bei einem Teil der Patienten sind nach adäquater cisplatinhaltiger Primärtherapie noch Tumorresiduen nachweisbar. Während Patienten mit reinem Seminom zunehmend keine Resektion dieser Tumorreste erhalten, werden Patienten mit nichtseminomatösen Keimzelltumoren einer Residualtumorresektion (RTR) zugeführt 52,64 . Die auf diese Weise gewonnene Histologie kann ausschliesslich Nekrose, reifes Teratom oder vitalen unreifen Tumor (VUT) ergeben. Während die Resektion von ausschliesslich Nekrose oder reifem Teratom keine weiteren therapeutischen Konsequenzen hat, sollte sich an die operative Entfernung von VUT eine adjuvante cisplatinhaltige Polychemotherapie anschliessen. Dieses Vorgehen entspricht dem heutigen Standard im Rahmen der Primärtherapie. Versuche mittels einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zwischen VUT, reifem Teratom und Nekrose zu unterscheiden, haben bisher noch keine überzeugenden oder allgemeingültigen Ergebnisse geliefert 50 . Darüber hinaus kann die PET nicht zwischen Nekrose und reifem Teratom, welches aufgrund des hohen Risikos eines Lokalrezidivs entfernt werden sollte, unterscheiden. Demgegenüber ist das histologische Resultat aus operativ entfernten residuellen abdominellen Manifestationen als prediktiver Wert für das Auftreten von VUT/reifem Teratom zu verwenden. Während sich bei dem Vorliegen von vitalem Tumor im Abdomen eine RTR der thorakalen Reste anschließen sollte, kann auf diese bei dem Vorhandensein von ausschließlich Nekrose verzichtet werden 173 .

Im Vergleich zur Primärtherapie existieren diesbezüglich für die Salvagebehandlung bzw. für das Vorgehen bei Tumorresiduen nach HDCT nur sehr wenige Daten 82,53 . Aus diesem Grund ist die Relevanz einer RTR nach Salvagechemotherapie/HDCT und die Inzidenz von VUT im Resektat unklar. Darüber hinaus ist das Vorgehen beim Nachweis von VUT im Resektat völlig offen und sowohl die Durchführung als auch die Art und Weise einer adjuvanten Chemotherapie umstritten.

Wir analysierten 57/216 Patienten, die an der Charitè Berlin eine HDCT und nachfolgend eine RTR erhielten. Die Auswertung sollte folgende Punkte klären:

  1. Die Häufigkeit von VUT und von reifem Teratom bei RTR nach HDCT.
  2. Das Vorliegen von prediktiven Faktoren, die eine Vorhersage von VUT erlauben.
  3. Hinweise für die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie bei VUT

5.2.2 Patientenkollektiv

Zwischen Juli 1989 und Oktober 1999 wurden 216 Patienten mittels einer HDCT behandelt. Es kamen zwei Regime zum Einsatz. Bis April 1995 erhielten 133/216 Patienten (62%) 2-3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m², Etoposid 375 mg/m² und Ifosfamid 6 g/m² (PEI) gefolgt von einer HDCT mit 1500 bis 2000 mg/m² Carboplatin, 1200 bis 2400 mg/m² Etoposid und 0 bis 10 g/m² Ifosfamid. Ab Mai 1995 wurden 83/216 Patienten (48%) nach dem weiter oben schon beschriebenen TIP/CET Protokoll behandelt. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die einen eindeutigen Progress oder ein Rezidiv eines Keimzelltumors nach cisplatinhaltiger Therapie hatten. Das Rezidiv oder der Progress der Erkrankung mußte durch den Anstieg eines Tumormarkers und den radiologischen Nachweis belegt sein. Im Falle eines markernegativen Rezidivs/Progress musste eine histologische Sicherung erfolgen.

Weiterhin mussten die Patienten über einen Karnofsky-Status von mindestens 60% verfügen und eine nach der Cockroft Formel berechnete Kreatininklearance von [Seite 51↓]mindestens 70 ml/min haben. Des weiteren sollte keine andere wesentliche Organdysfunktion vorliegen. Die Studienprotokolle wurden von der Ethikkommission der Charité Berlin geprüft und genehmigt. Jeder Patient gab sein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der jeweiligen Studie.

Im Anschluß an die HDCT wurde eine erneute Evaluierung der Tumormanifestationen und der Tumormarker vorgenommen. Eine RTR war bei 128/216 Patienten (59%) vorgesehen, da diese eine PRm- oder eine PRm+ erreicht hatten. Von diesen konnten allerdings nur 57 Patienten (45%) mittels einer RTR behandelt werden, da 45 Patienten einen erneuten Progress vor Operation hatten, 14 Patienten als inoperabel eingeschätzt wurden oder sich in einem schlechten Karnofsky-Status befanden und 12 Patienten die Operation ablehnten (Abbildung 11).

5.2.3 Ergebnisse

Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 12 dargestellt. Während 37/57 Patienten (65%) nach dem Therapieschema mit PEI/CEI behandelt wurden, erhielten 20/57 Patienten (35%) eine HDCT mit TIP/CET. Nur ein Patient hatte einen primär extragonadalen mediastinalen Keimzelltumor. Die Patientencharakteristika vor Einschluss in die Chemotherapiestudie waren insgesamt vergleichbar mit denen aus anderen Untersuchungen.

Nach der HDCT bzw. unmittelbar vor RTR hatten die meisten Patienten residuelle Tumormanifestationen im Retroperitoneum und in der Lunge/Mediastinum. Sieben Patienten hatten Tumorreste in der Leber, 4 Patienten im Zentralnervensystem und 4 Patienten am Hals. Die Tumormarker HCG, AFP und LDH befanden sich bei der Mehrzahl der Patienten im normalen Bereich und waren bei einem kleineren Teil noch leicht erhöht. Insgesamt wurden 77 chirurgische Eingriffe durchgeführt, 72 komplette Resektionen und 5 inkomplette. An nur einer Tumormanifestation wurden 39/57 Patienten (68%) operiert, 16/57 Patienten (28%) erhielten zwei Operationen und bei 2/57 Patienten (4%) mußte drei RTRs durchgeführt werden. Die chirurgisch entfernten Tumorresiduen befanden sich an folgenden Lokalisationen: bei 36/57 Patienten (63%) im Retroperitoneum, bei 31/57 Patienten (54%) im Thorax, bei 5/57 Patienten (9%) in der Leber, bei 4/57 Patienten (7%) am Hals und bei einem Patienten (2%) im Gehirn. Eine zweite Resektion wurde bei 16/57 Patienten (28%) an den nachfolgenden Manifestationen nicht durchgeführt: bei 3 Patienten im Abdomen, bei 7 Patienten im Thorax, bei 2 Patienten in der Leber und bei 4 Patienten im Gehirn. Die Gründe für das Unterlassen der zweiten RTR waren Tumormanifestationen < 1 cm (n= 9), reduzierter Karnofskystatus (n= 3), Ablehnung durch den Patienten (n= 2) und PD unmittelbar vor der erneuten Operation (n= 2).

Die Patientencharkteristika vor RTR sind in Tabelle 13 dargestellt.


[Seite 52↓]

Abbildung 11 : Verlauf der Patienten innerhalb der Studien

Abkürzungen: HDCT = Hochdosischemotherapie; OP = Operation; CR = komplette Remission; PRm- = markernegative partielle Remission; PRm+ = markerpositive partielle Remission; SD/PD = unveränderte oder tendenziell progredienten Tumorerkrankungen.


[Seite 53↓]

Tabelle 12: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.

  

Patienten

Prozent

  

(n = 57)

(100 %)

Lokalisation des Primärtumors

  
 

Gonadal

47

82

 

Retroperitoneum +/- Mediastinum

9

16

 

Mediastinum

1

2

    

Chemotherapie Regime

  
 

PEI/CE(I)

37

65

 

TIP/CET

20

35

    

Ansprechen auf Cisplatin 14

  
 

sensitiv

47

82

 

refraktär

7

12

 

absolut refraktär

3

6

    

Höhe des Tumormarkers HCG (in U/L)

  
 

< 10 (normal)

19

33

 

10 to 1000

33

58

 

> 1000

5

9

    

Höhe des Tumormarkers AFP (in ng/mL)

  
 

< 10 (normal)

38

67

 

10 to 1000

17

30

 

> 1000

2

3

    

Level of LDH (in U/L)

  
 

< 240 (normal)

41

72

 

> 240

16

28

    

Lokalisation der Metastasen

  
 

Abdomen

42

74

 

Lunge

34

60

 

Mediastinum

16

28

 

ZNS

6

11

 

Leber

5

9

 

Hals

4

7

 

Knochen

1

2

 

Andere

1

2

Abkürzungen: PEI/CE(I) = Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid/Carboplatin, Etoposid ± Ifosfamid; TIP/CET = Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin/Carboplatin, Etoposid, Thiotepa; HCG = Humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein, LDH = Lactat Dehydrogenase


[Seite 54↓]

Tabelle 13: Patientencharakteristika vor Beginn der Residualtumorresektion.

  

Patienten

Prozent

  

(n = 57)

(100 %)

Lokalisation der Metastasen

  
 

Abdomen

39

67

 

Lunge

38

67

 

Mediastinum

15

26

 

Leber

7

12

 

ZNS

4

7

 

Hals

4

7

    

Höhe des Tumormarkers HCG (in U/L)

  
 

< 10 (normal)

53

93

 

10 to 50

4

7

 

> 50

0

 
    

Höhe des Tumormarkers AFP (in ng/mL)

  
 

< 10 (normal)

41

72

 

10 to 50

13

23

 

50 to 100

3

5

    

Höhe des Tumormarkers LDH (in U/L)

  
 

≤ 240 (normal)

51

89

 

> 240

6

11

Abkürzungen: RTR = Residualtumorresektion; HCG = Humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein, LDH = Lactat Dehydrogenase

5.2.3.1 Histologische Ergebnisse

Ausschliesslich Nekrose ohne Hinweis auf reifes Teratom oder VUT fand sich bei 23/57 Patienten (40%). Reifes Teratom ohne Nachweis von VUT fand sich bei 8/57 Patienten (14%) und unreife Tumoranteile konnten bei 26/57 Patienten (46%) nachgewiesen werden. Am häufigsten fanden sich die vitalen Karzinomzellen in den retroperitonealen Tumorresiduen. Während sich in der Lunge/Mediastinum VUT nur bei 9/31 Patienten (29%) nachweisen ließ, war VUT bei 14/36 Patienten (39%) in Retroperitoneum vorhanden. Ein statistisch signifikanter Unterschied ergab sich daraus nicht. Nur bei einem Patienten wurde VUT sowohl aus dem retroperitonealen als auch aus einem zervikalen Residuum entfernt. Während sich bei 4 von 5 Patienten mit residuellem Tumor in der Leber nur Nekrosen fanden, wurden bei einem Patienten Zellen eines hepatozellulären Karzinoms nachgewiesen. Die detailierte Aufschlüsselung der histologischen Ergebnisse ist in Tabelle 14 dargestellt.


[Seite 55↓]

Tabelle 14: Korrelation von Tumormanifestation und Histologie

  

Nekrose
(n= 23)

Reifes Teratom
(n= 8)

VUT
(n= 26)

 

No.

No.

%

No.

%

No.

%

Retro

36

11

31

10

28

15

41

Leber

5

4

80

0

 

1*

20

Lunge/Med

31

19

61

3

10

9

29

Hals

4

1

25

1

25

2

50

ZNS

1

1

100

0

 

0

 

*Patient mit hepatozellulärem Karzinom
Abkürzungen: VUT, vitaler unreifer Tumor; No, number; Retro, Retroperitoneum; Med, Mediastinum; ZNS, Zentralnervensystem.

5.2.3.2 Prognosefaktoren

Zur Ermittlung von Prognosefaktoren die das Vorliegen von VUT in Tumorresektat vorhersagen können, wurde eine univariate Analyse durchgeführt. Patienten mit einem Tumorresiduum von > 2 cm hatten ein signifikant höheres Risiko für VUT im Resektat als Patienten mit kleineren Tumorresten [6/9 Patienten (67%) versus 3/22 Patienten (14%), p= 0,036]. Weitere Faktoren hatten keine statistische Signifikanz (Tabelle 15). Zur Durchführung einer multivariaten Analyse der Subgruppen war allerdings das Patientenkollektiv zu klein.


[Seite 56↓]

Tabelle 15: Univariate Analyse von Prognosefaktoren


Prognosefaktoren*

 

Nekrose
(n= 23)

Reifes Teratom
(n= 8)

VUT
(n= 26)

P-Wert

 

No.

No.

%

No.

%

No

%

 

Grund für die HDCT

 

 

 

 

 

 

  
 

erste Salvage

41

17

41

6

15

18

44

n.s

 

> erste Salvage

16

6

37

2

13

8

50

 
   

 

 

 

 

 

  

Prognose Score für das Therapieergebnis nach HDCT (nach Beyer et al.14)

 

 

 

 

 

  
   

 

 

 

 

 

  
 

gut

 

 

 

 

 

 

  
 

mittel

48

20

42

7

14

21

44

n.s

 

schlecht

6

3

50

1

17

2

33

 
  

3

0

 

0

 

3

100

 

Remissionsstatus vor RTR

 

 

 

 

 

  
   

 

 

 

 

 

  
 

PRm-

48

21

44

7

15

20

41

n.s

 

PRm+

9

2

22

1

11

6

67

 
 

 

 

 

 

 

  

Preoperative Durchmesser der Tumormassen

 

 

 

 

 

  
   

 

 

 

 

 

  
 

Lunge/Med

 

 

 

 

 

 

  
 

≤ 2 cm

22

17

77

2

9

3

14

 
 

> 2 cm

9

2

22

1

11

6

67

0,0036

   

 

 

 

 

 

  
 

Retro

 

 

 

 

 

 

  
 

≤ 2 cm

10

5

50

1

10

4

40

n.s

 

> 2 cm

26

6

23

9

35

11

42

 

Abkürzungen: No, number; VUT, vitaler unreifer Tumor; RTR, Residualtumorresektion; PRm-, partielle markernegative Remission; PRm+, partielle markerpositive Remission; Med, Mediastinum; Retro, retroperitoneum
Alle Unterschiede sind signifikant ab einem P-Wert< 0.05 (Mann Whitney U-test)


[Seite 57↓]

5.2.3.3  Überleben nach RTR

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 87 Monaten (Range: 12-132 Monaten) waren noch 37/57 Patienten (65%) am Leben und 35/57 Patienten (61%) dauerhaft ohne Krankheitsereignis. Zwei Patienten hatten einen Relapse 42 Monate und 4 Monate nach RTR. Diese Patienten konnten allerdings erfolgreich mit einer erneuten Salvagetherapie behandelt werden. Ein Patient erhielt eine Radiatio bis 46 Gy im Bereich seines inguinalen Rezidivs und der andere Patient wurde nach 5 Zyklen Taxol langfristig tumorfrei.

Patienten, bei denen VUT im Tumorresektat nachgewiesen werden konnte, hatten eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten, die nur Nekrose oder reifes Teratom hatten. Das Gesamtüberleben nach RTR lag für Patienten mit VUT bei 38% (10/26 Patienten) und für Patienten ohne VUT bei 83% (26/31 Patienten). Ebenfalls hatten die Patienten mit VUT eine schlechteres ereignisfreies Überleben mit 34% (9/26 Patienten) als Patienten, bei den sich nur Nekrose/reifes Teratom fand (83%, 26/31 Patienten). Die Kaplan-Meier Kurven für das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben sind in Abbildung 12 und Abbildung 13 dargestellt und zeigen die statistisch signifikanten Unterschiede.

Abbildung 12 : Gesamtüberleben aller 57 Patienten, die eine RTR erhielten, in Abhängigkeit von der Histologie

Abkürzung: VUT, vitaler unreifer Tumor


[Seite 58↓]

Abbildung 13 : Ereignisfreies Überleben aller 57 Patienten, die eine RTR erhielten, in Abhängigkeit von der Histologie

Abkürzung: VUT, vitaler unreifer Tumor

5.3 Studie C: Evaluierung des Einsatzes von Amifostin im Rahmen der konventionellen Chemotherapie und der HDCT

5.3.1 Patientenkollektiv

Zwischen März 1997 und März 1999 wurden 40 Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren in eine prospektive, randomisierte Phase III Studie eingeschlossen. In Gruppe A wurden 20 Patienten mit und in Gruppe B 20 Patienten ohne Amifostin behandelt. Um die Ausprägung vorbestehender Toxizitäten in beiden Therapiearmen weitgehend auszugleichen, wurde die Randomisation stratifiziert nach der Anzahl der zuvor verabreichten cisplatinhaltigen Zyklen (≤ 6 versus > 6 Zyklen) durchgeführt.

Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die einen eindeutigen Progress oder ein Rezidiv eines Keimzelltumors nach cisplatinhaltiger Therapie hatten. Das Rezidiv oder der Progress der Erkrankung mußte durch den Anstieg eines Tumormarkers und den radiologischen Nachweis belegt sein. Im Falle eines markernegativen Rezidivs/Progresses musste eine histologische Sicherung erfolgen.

Weiterhin mussten die Patienten über einen Karnofsky-Status von mindestens 60% verfügen und eine nach der Cockroft Formel berechnete Kreatininklearance von mindestens 70 ml/min haben. Des weiteren sollte keine andere wesentliche Organdysfunktion vorliegen. Die Studienprotokolle wurden von der Ethikkommission der Charité Berlin geprüft und genehmigt. Jeder Patient gab sein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.

Vor Beginn der Studientherapie hatten insgesamt 32 Patienten (80%) nur eine Primärtherapie und 8 Patienten (20%) auch zusätzlich eine Salvagechemotherapie [Seite 59↓]erhalten. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen (Range: 1-11 Zyklen) einer cisplatinhaltigen Therapie mit einer medianen kumulativen Gesamtdosis von 500 mg/m² (Range: 100-1100 mg/m²). Alle Patienten wurden ausserdem mit Etoposid behandelt und 28 Patienten (70%) erhielten Ifosfamid als Teil der Vortherapie. Insgesamt war die Verteilung der Patientencharakteristika zwischen beiden Therapiearmen annähernd gleich (Tabelle 16).

Alle Patienten erhielten eine Stammzellmobilisation mit TI. Die konventionelle Chemotherapie mit TIP musste bei 7 Patienten vorzeitig abgebrochen werden. Nur ein Zyklus TIP wurde bei einem Patienten aus jeder Gruppe verabreicht und nur zwei Zyklen TIP erhielten zwei Patienten aus Gruppe A und 3 Patienten aus Gruppe B. Bei 8 Patienten konnte aus den folgenden Gründen keine HDCT durchgeführt werden: PD unmittelbar vor HDCT (n= 3), schwere Komplikationen unter TIP mit Osteomyelitis (n= 1), Enzephalopathie (n= 1) und Tod im septischen Schock (n= 1). Ein Patient lehnte die HDCT ab. Aus diesen Gründen wurde die HDCT nur bei 17/20 Patienten (85%) aus Gruppe A und bei 15/20 Patienten (75%) aus Gruppe B durchgeführt.

Sowohl für die Stammzellmobilisation unter TI als auch für die Toxizitäts- und Immunrekonstitutionsevaluierung unter TIP waren alle 40 Patienten auswertbar. Bezüglich der HDCT waren 32/40 Patienten (80%) auswertbar.


[Seite 60↓]

Tabelle 16: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.

 

Gruppe A

Gruppe B

 

(n= 20)

(n= 20)

   

Alter (Jahre)

  
    
 

Median

35

32

 

Range

20-53

19-53

    

Anzahl an vorherigen

  

Chemotherapregime

  
    
 

1 Regime

16

16

 

2 Regime

4

4

    

Anzahl an vorherigen

  

cisplatinhaltigen Zyklen

  
    
 

Median

5

5

 

Range

3-11

1-8

    

Kumulative Dosis von

  

Cisplatin (mg/m²)

  
    
 

Median

500

450

 

Range

300-1,100

100-800

    

Anzahl an Patienten

  

vortherapiert mit

  
    
 

≤ 6 Cisplatinzyklen

18

18

 

> 6 Cisplatinzyklen

2

2

Abkürzungen und Erläuterungen: Guppe A, Patienten mit Amifostin; Gruppe B, Patienten ohne Amifostin.
Alle Unterschiede waren statistisch nicht signifikant mit einem P-Wert > 0,05 (Mann Whitney U Test)

5.3.2 Optimierung der Mobilisation von PBPZ durch Amifostin

5.3.2.1 Rationale

Der Einsatz von PBPZ anstatt von Knochenmark als Stammzellrescue nach HDCT führt zu einer kürzeren Regeneration aller drei Reihen der Hämatopoese 12,83,181 . Mit einer Anzahl von 40/µl CD34+ Zellen im peripheren Blut ist es mit einer Stammzellapherese möglich, die Mindestmengen von 2,5 x 106/kg KG CD34+ Zellen zu sammeln, die eine rasche Regeneration ermöglichen 77,162 . Da mit Zunahme der retransfundierten CD34+ Zellen im Stammzellprodukt bis zu einem Wert von 10,0 x 106/kg KG die Zeit zur Regeneration der Hämatopoese kontinuierlich kürzer wird, ist es wünschenswert, die Qualität des Produktes zu verbessern. Ebenfalls ist es erstrebenswert, die Anzahl und die Dauer der Stammzellapheresen möglichst gering bzw. kurz zu halten, da es sich um ein kostenintensives und für den Patienten belastendes Verfahren handelt.


[Seite 61↓]

In vitro Studien haben gezeigt, dass Amifostin die normale Hämatopoese stimuliert und die Entwicklung von frühen Blutstammzellen unterstützt 41,106,107,196 . Allerdings sind bis heute keine Daten darüber verfügbar, ob und in welcher Weise Amifostin in vivo die Mobilisation von PBPZ verbessern kann. Aus diesem Grund untersuchten wir in einer randomisierten Studie den Stellenwert von Amifostin in Kombination mit einer Mobilisationschemotherapie bestehend aus Paclitaxel und Ifosfamid in Kombination mit G-CSF. Beurteilungskriterien waren dabei die Anzahl an zirkulierenden CD34+ Zellen im PB, die Zeitdauer vom Beginn der Mobilisation bis zur ersten Sammlung, die Anzahl an Apheresen, die nötig waren, um 2,5 x 106 CD34+ Zellen zu gewinnen und das Gesamtergebnis der PBPZ-Sammlung.

5.3.2.2 Ergebnisse

PBPZ Mobilisation

Die maximal mobilisierte Anzahl an CD34+ Zellen war in beiden Gruppen gleich. Während in Gruppe A im Median 54,8 CD34+ Zellen/µl PB (Range: 3,6-185,9/µl) mobilisiert wurden, konnten in Gruppe B im Median 40,3 CD34+ Zellen/µl PB (Range: 1,6-150,0/µl) gemessen werden. Die Zugabe von Amifostin zur Mobilisationschemotherapie mit TI resultierte in einer statistisch signifikanten höheren CD34+ Zellmenge im PB an Tag 11 nach Beginn der Mobilisation (63,0/µl versus 14,3/µl CD34+ Zellen; p= 0,04). An Tag 10 ergab sich nur ein nicht-signifikanter Unterschied zugunsten von Gruppe A (103,0/µl versus 46,8/µl CD34+ Zellen; p= 0,1). Der Verlauf der zirkulierenden CD34+ Zellen im PB bis zum Beginn der Separation ist für Gruppe A und Gruppe B in der Abbildung 14 dargestellt. Zwei Patienten aus Gruppe A (10%) und 3 Patienten aus Gruppe B (15%) erreichten unter Mobilisation nicht den Mindestwert von 10 CD34+ Zellen/µl PB, der eine Sammlung als sinnvoll erscheinen lässt.

Kein statistisch signifikanter Unterschied fand sich auch in Bezug auf die Hämatotoxizität unter TI ± Amifostin. Weniger als 1000 neutrophile Granulozyten/µl im PB wurden bei 3 Patienten (15%) aus Gruppe A und bei 4 Patienten (20%) aus Gruppe B gemessen. Werte von unter 500 Neutrophile/µl im PB erreichte je ein Patient aus jeder Gruppe, während kein Patient unter den Wert von 200/µl im PB fiel. Ein neutropenisches Fieber ereignete sich bei jeweils zwei Patienten pro Gruppe.


[Seite 62↓]

Abbildung 14 : Verlauf der CD34+ Zellen unter der Mobilisation

Abkürzungen: +, mit Amifostin; -, ohne Amifostin

Stammzellapherese

Die Sammlung der PBPZ konnte in beiden Gruppen im Median an Tag 10 (Range: Tag 8-12) nach Start der Chemotherapie begonnen werden. Sowohl die Anzahl an durchgeführten Apheresen, als auch die Menge des prozessierten Blutvolumen war in beiden Gruppen annähernd gleich (Tabelle 17). Achtzehn Patienten aus Gruppe A und 17 Patienten aus Gruppe B erhielten im Median je ein Stammzellapherese (Range: Gruppe A 1-2, Gruppe B 1-3 Apheresen). Bei 5 Patienten, 2 Patienten aus Gruppe A und 3 Patienten aus Gruppe B, wurde keine Apherese durchgeführt, da die erforderliche Anzahl von 10/µl CD34+ Zellen im PB nicht erreicht wurde. Bei drei von diesen Patienten konnte nach dem ersten Zyklus TIP ein suffizientes Apheresat gewonnen werden, während zwei Patienten einer autologen Knochenmarkentnahme zugeführt wurden.

Wie aus Tabelle 18 entnommen werden kann, ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf die gesammelten MNC, CD34+ Zellen und die CFUs. Trotz zwei Apheresen konnte bei 3 Patienten nicht der angestrebte Wert von 2,5 x 106 CD34+ Zellen im Stammzellasservat gesammelt werden.


[Seite 63↓]

Tabelle 17: Mobilisation und PBPZ-Apherese

  

Gruppe A

Gruppe B

  

(n= 18)

(n= 17)

CD34+ cells/µl im PB*

  
    
 

Median

103,0

46,8

 

Range

(8,1-185,9)

(1,3-93,7)

    

Prozessiertes Blutvolumen (Liter)

  
    
 

Median

11

11

 

Range

(8-14)

(8-14)

    

Anzahl an PBPZ Apheresen

  
    
 

1

14

9

 

2

4

7

 

3

0

1

    

Anzahl an Patienten mit

  

erster PBPZ-Apherese an

  
    
 

Tag 8

6

6

 

Tag 9

1

2

 

Tag 10

6

5

 

Tag 11

4

2

 

Tag 12

1

2

Abkürzungen und Erläuterungen: PBPZ, Periphere Blutprogenitor Zellen; n, Anzahl; Guppe A, Patienten mit Amifostin; Gruppe B, Patienten ohne Amifostin.
Alle Unterschiede waren nicht statistisch signifikant mit einem P-Wert > 0,05 (Mann Whitney U Test)

*CD34+ Zellen im PB am Tag 10 nach Beginn der Chemotherapie


[Seite 64↓]

Tabelle 18: Ergebnisse der PBPZ-Apheresen

 

Gruppe A

Gruppe B

P-Wert

 

(n=18)

(n=17)

 

    

MNC/kg ( x 108)*

2.7

2.6

.18

 

(1.0-6.6)

(1.3-8.5)

 

 

   

 

   

CD34+ cells/kg ( x 106)*

3.4

3.6

.82

 

(2.5-9.7)

(1.3-52.8)

 

 

   

 

   

CFU-GM/kg ( x 104)*

15.9

19.3

.20

 

(2.7-105.0)

(5.9-71.6)

 

 

   

 

   

Vitalität (%)*

82

79

.87

 

(65-93)

(68-94)

 

Abkürzungen und Erläuterungen: MNC, Mononukleäre Zellen; CFU-GM, colony forming units
granulocyte-macrophage; Vitalität, Trypan Blau Färbung; n, Anzahl; Guppe A, Patienten mit Amifostin; Gruppe B, Patienten ohne Amifostin.
*Median, Range in Klammern

5.3.3 Verringerung von zytostatikainduzierten Toxizitäten durch die Verwendung von Amifostin

5.3.3.1 Rationale

Bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren treten aufgrund der intensiven Vortherapie oftmals erhebliche bzw. dosislimitierende Toxizitäten auf. Dabei handelt es sich um eine Hämatotoxizität Grad 4, eine Nephrotoxizität bis zur Dialysepflichtigkeit, eine Neurotoxizität und Ototoxizität 31 . Eine Hämatotoxizität Grad 3-4 erhöht deutlich das Infektionsrisiko und die Gefahr für schwere Blutungen. Neben Zunahme der Hospitalisation im therapiefreien Intervall zwischen den Chemotherapiezyklen kommt es gehäuft zu Therapieunterbrechungen bzw. Verschiebungen, um den Anstieg der peripheren Blutzellen in einen therapiefähigen Bereich abzuwarten. Diese Pausen gefährden allerdings auch den Therapieerfolg bezüglich der Tumorerkrankung. Darüber hinaus schränken die Neuro- und Ototoxizität die Lebensqualität der Patienten oft erheblich ein. Diese Komplikationen treten unter konventionell dosierter Chemotherapie und in besonderem Maße nach HDCT auf. Der Einsatz eines Zellprotektivums, welches die relevanten therapieassoziierten Toxizitäten minimiert, wäre daher wünschenswert.

Aus diesem Grund evaluierten wir an dem zuvor beschriebenen Patientenkollektiv die Häufigkeit und die Qualität von Toxizitäten und den protektiven Einfluss von Amifostin.

5.3.3.2 Ergebnisse

Myelosuppression und hämatopoetische Regeneration

Im Hinblick auf eine WHO Grad 4 Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie fand sich zwischen den beiden Therapiearmen A und B kein statistisch signifikanter Unterschied. Ebenso ergab sich kein Unterschied in Bezug auf die Transfusionsbedürftigkeit für [Seite 65↓]Erythrozyten (46 Transfusionen in Gruppe A versus 83 Transfusionen in Gruppe B, p= 0,1755) und Thrombozyten (72 Transfusionen in Gruppe A versus 115 Transfusionen in Gruppe B, p= 0,2209). Darüber hinaus war die Anzahl an Fiebertagen der Patienten aus Gruppe A (1 Tag, Range: 0-7 Tage) vergleichbar mit denen der Patienten aus Gruppe B (3 Tage, Range: 0-10 Tage). Ein Patient aus Gruppe B verstarb im septischen Schock währen der Phase der Neutropenie nach dem dritten Zyklus TIP. Vergleichbar zwischen den beiden Gruppen war auch das Zeitintervall zwischen den einzelnen Chemotherapiezyklen. Die mediane Zykluslänge vom ersten Tag des ersten TIP Zyklus bis zum ersten Tag des zweiten Zyklus betrug in beiden Armen 22 Tage, nach dem zweiten Zyklus 22 Tage in Gruppe A und 23 Tage in Gruppe B und nach dem dritten Zyklus 23 Tage für Gruppe A und 27 Tage für Gruppe B. Eine Dosisreduktion wurde nicht vorgenommen (Tabelle 19).

Nach der HDCT entwickelten alle Patienten erwartungsgemäß eine Hämatotoxizität Grad 4 und erhielten die zuvor gesammelten PBPZ rückübertragen. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Gruppe A und B bezüglich der applizierten CD34+ Zellen/kg KG [3.4 x 106 (Range: 2,5 x 9,7) versus 3,8x 106 (Range: 1,3 x 52,8)], und der CFU-GM/kg KG [17.6 x 104 (Range: 5,2 x 105,5) versus 18,7x 104 (Range: 5,9 x 71,6)]. Weder fand sich ein signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Dauer der hämatopoetischen Regeneration nach PBPZ Rückgabe, noch im Hinblick auf Supportivmaßnahmen oder Komplikationen unter HDCT (Tabelle 20).

Neurotoxizität

Unter TIP entwickelte 1/20 Patienten (5%) der Gruppe A und 4/20 Patienten (20%) der Gruppe B eine sensomotorische Polyneuropathie > 2 Grades. Eine Parästhesie Grad 3 wurde in 2/20 Patienten (10%) der Gruppe A und bei 4/20 Patienten (20%) aus Gruppe B beobachtet. Aus diesem Grund wurde bei 2 Patienten aus Gruppe A und einem Patienten der Gruppe B die Therapie nach dem zweiten Zyklus TIP abgebrochen und gleich die HDCT angeschlossen. Während bei 2/20 Patienten (10%) der Gruppe B eine Ototoxizität >2 Grades diagnostiziert werden konnte, war dies bei Patienten aus Gruppe A nicht der Fall.

Bei Patienten aus beiden Gruppen verschlechterten sich nach der HDCT die zuvor durch TIP induzierten Neurotoxizitäten. Dennoch fand sich weiterhin zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied. Allerdings fanden sich bei den Patienten, die kein Amifostin erhielten, 2/15 Patienten (14%) mit einer Polyneuropathie Grad 4 in Form von schweren Parästhesien und sensomotorischen Störungen. Diese Komplikationen traten in dieser Intensität bei Patienten mit Amifostin nicht auf. Aufgrund der geringen Fallzahl war der Unterschied jedoch nicht signifikant (p= 0,21). Die aufgetretenen peripheren Polyneuropathien und die Ototoxizitäten persistierten bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten über die ersten 12 Wochen und verbesserten sich danach langsam (Tabelle 19).

Sonstige Toxizitäten

Die Nephrotoxizität unter TIP war nur moderat ausgeprägt. Eine relevante Funktionseinschränkung der Nieren erforderte bei jeweils 3 Patienten aus jeder Gruppe eine Dosisreduktion der HDCT. Während es bei 3 Patienten aus Gruppe B zu einem vorübergehenden dialysepflichtigen akuten Nierenversagen kam, trat diese Komplikation in Gruppe A nicht auf. Zwei Patienten, jeweils einer aus jedem Studienarm, verstarben unter der HDCT im Multiorganversagen 5 und 16 Tage nach [Seite 66↓]PBPZ-Rückgabe. Zwei weitere Patienten aus Gruppe B hatten ebenfalls schwerwiegende Nebenwirkungen, ein Patient mit einer Osteomyelitis unter TIP und ein weiterer Patient entwickelte eine Enzephalopathie unter HDCT.

Alle weiteren Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Hepato- und Hauttoxizität traten erwartungsgemäß auf, waren moderat ausgeprägt und verschwanden jeweils nach hämatologischer Regeneration. Bekannte unerwünschte Wirkungen von Amifostin wie Emesis oder Hypotension traten in Patienten der Gruppe A weder unter TIP noch unter HDCT auf (Tabelle 19).


[Seite 67↓]

Tabelle 19: Kumulative maximale Toxizitäten während TIP und CET

Toxizität
(Grad WHO)

Studieneinschluß a

 

TIP a

 

HDCT a

12 Wo. a

 

Gruppe

Gruppe

Gruppe

Grupped

 

A

n= 20 (%)

B

n= 20 (%)

A

n= 20 (%)

B

n= 20 (%)

A

n= 17 (%)

B

n= 15 (%)

A

n= 14 (%)

B

n= 14 (%)

Leukozyten

3 (15)

1 (5)

1 (5)

1 (5)

0

0

3 (21)

3 (21)

 

I-II°

 

III°

1 (5)

1 (5)

4 (20)

3 (15)

0

0

1 (7)

2 (14)

 

IV

0

0

11 (55)

15 (75)

17 (100)

15 (100)

0

0

Thrombozyten

0

0

5 (25)

3 (15)

0

0

1 (7)

5 (35)

 

I-II

 

III°

0

0

3 (15)

4 (20)

0

0

0

1 (7)

 

IV°

0

0

6 (30)

8 (40)

17 (100)

15 (100)

0

0

Hämoglobin

7 (35)

5 (25)

6 (30)

4 (20)

0

0

2 (14)

3 (21)

 

I-II°

 

III°

0

0

5 (25)

2 (10)

1 (6)

2 (13)

0

1 (7)

 

IV°

0

0

9 (45)

13 (65)

16 (94)

13 (87)

0

0


[Seite 68↓]

Fortsetzung Tabelle 19

Toxizität
(Grad WHO)

Studieneinschluß a

 

TIP a

 

HDCT a

12 Wo. a

 
 

Gruppe

Gruppe

Gruppe

Grupped

 

A

B

A

B

A

B

A

B

 

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 17 (%)

n= 15 (%)

n= 14 (%)

n= 14 (%)

Sensomotorische

Neuropathie

2 (10)

4 (20)

12 (60)

14 (70)

10 (60)

6 (42)

10 (70)

9 (63)

 

I-II°

 

III°

0

0

1 (5)

3 (15)

3 (18)

3 (21)

2 (14)

1 (7)

 

IV°

0

0

0

1 (5)

0

2 (14)

0

3 (21)

Parästhesien

3 (15)

20 (100)

13 (65)

14 (70)

10 (60)

6 (42)

10 (70)

8 (56)

 

I-II°

 

III°

0

0

2 (10)

4 (20)

3 (18)

3 (21)

2 (14)

1 (7)

 

IV°

0

0

0

0

0

2 (14)

0

3 (21)

Hörminderung

4 (20)

1 (5)

8 (40)

11 (55)

9 (54)

6 (42)

8 (56)

10 (70)

 

I-II°

 

III°

0

0

0

2 (10)

6 (12)

5 (35)

1 (7)

3 (21)

 

IV°

0

0

0

0

0

0

0

0


[Seite 69↓]

Fortsetzung Tabelle 19

Toxizität
(Grad WHO)

Studieneinschluß a

 

TIP a

 

HDCT a

12 Wo. a

 

Gruppe

Gruppe

Gruppeb

Grupped

 

A

B

A

B

A

B

A

B

 

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 20 (%)

n= 17 (%)

n= 15 (%)

n= 14 (%)

n= 14 (%)

Myalgie

2 (10)

4 (20)

7 (35)

5 (25)

17 (100)

15 (100)

3 (21)

2 (14)

 

≥ II°

Haut

2 (10)

0

3 (15)

5 (25)

6 (36)

8 (56)

0

2 (14)

 

≥ II

Leber

0

0

1 (5)

3 (15)

2 (12)

2 (14)

2 (14)

0

 

≥ II

Kreatininclearance

(< 70 ml/min)

0

0

1 (5)

4 (20)

2 (12)

5c (35)

2 (14)

3 (21)

Abkürzungen und Erläuterungen: WHO, Weltgesundheitsorganisation; TIP, Paclitaxel/Ifosfamid/Cisplatin; HDCT, Hochdosischemotherapie; Wo., Wochen nach autologer Stammzellrückgabe; Guppe A, Patienten mit Amifostin; Gruppe B, Patienten ohne Amifostin

aAlle Unterschiede sind nicht signifikant mit einem P-Wert von > 0,05 (Mann Whitney U Test)
bOhne zwei Patienten mit einem Frühtodesfall nach HDCT
cMit drei Patienten die eine Hämodialyse benötigten
dOhne zwei Patienten, die sich nicht zur Nachsorge vorstellten


[Seite 70↓]

Tabelle 20: Hämatopoetische Regeneration nach HDCT

 

Gruppe Aa

Gruppe Ba

Mann-Whitney test

 

(n= 14)

(n= 16)

P-Wert

    

Neutrophile >500/µl PB (Tage)b

9

10

.18

  

(8-12)

(7-18)

    

Thrombozyten >20,000/µl PB (Tage)b

12

12

.93

  

(8-16)

(8-43)

    

Erythrozytentransfusionen (n)b

6

6

.76

  

(4-12)

(2-22)

    

Thrombozytentransfusionen (n)b

3

5

.16

  

(1-8)

(1-14)

    

Fiebertage ≥ 38.0°Cb

5

6

.64

  

(1-9)

(0-33)

    

Antibiotikatageb

10

11

.46

  

(5-19)

(4-60)

    

Parenterale Ernährung (Tage)b

8

10

.06

  

(2-17)

(6-59)

    

Krankenhaustageb

14

16

.14

  

(11-18)

(11-59)

Abkürzungen und Erläuterungen: HDCT, Hochdosischemotherapie; PBPZ, Blutstammzellen; n, Anzahl;
Guppe A, Patienten mit Amifostin; Gruppe B, Patienten ohne Amifostin
aOhne zwei Patienten mit therapieassoziiertem Todesfall während HDCT; bMedian, Range inKlammern


[Seite 71↓]

Therapieansprechen und Überleben

Ein gutes Ansprechen (CR, PRm- oder PRm+) erreichten 15/17 Patienten (85%) aus Gruppe A und 13/15 Patienten (86%) aus Gruppe B. Insgesamt erreichten nach HDCT 8/32 Patienten (25%) eine CR, 17/32 Patienten (54%) eine PRm- und 3/32 Patienten (9%) eine PRm+. Von den verbleibenden Patienten hatten 2/32 (6%) einen Progress und zwei weitere verstarben unter HDCT. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18 Monate (Range: 5-32 Monate). Zum Zeitpunkt der letzten Nachsorgeerhebung hatten 12/20 Patienten (60%) von Gruppe A und 14/20 Patienten (70%) der Gruppe B rezidiviert.

5.3.4 Regeneration der Lymphozytensubpopulationen unter der konventionellen Chemotherapie und der HDCT

5.3.4.1 Rationale

Die Rekonstitution der Lymphozytensubpopulationen nach HDCT ist in der Vergangenheit mehrfach untersucht worden. Dabei stellte sich heraus, dass die Regeneration der Lymphozyten verzögert abläuft und in einem Zeitintervall von 14 bis 60 Tagen nach PBPZ Rückgabe stattfindet. Besonders betroffen sind davon die CD4+ T-Helferzellen, die nach HDCT mit nachfolgender autologer PBPZ Transplantation als letzte Subpopulation regenerieren 6,148,155,156 . Bisher liegen keine Daten darüber vor, wie sich die Immunrekonstitution unter einer konventionellen Chemotherapie und einer HDCT bei vortherapierten Patienten mit Keimzelltumoren verhält.

Aus diesem Grund evaluierten wir das Auftreten von schweren bzw. atypischen Infektionen in den Phasen der hämatopoetischen Regeneration, untersuchten die Lymphozytenregeneration nach TIP und CET und gingen der Frage nach, ob der Einsatz von Amifostin einen Einfluß auf die Immunrekonstitution hat. Es wurde zu diesem Zweck das weiter oben beschriebene Patientenkollektiv im Rahmen der Studie untersucht

5.3.4.2 Ergebnisse

Die Hämatotoxizität, die Menge und die Qualität der rückübertragenen PBPZ und die Daten zur hämatopoetischen Regeneration wurden schon weiter oben beschrieben.

Im Hinblick auf die Rekonstitution der lymphozytären Subpopulationen fand sich zwischen den Studienarmen kein statistisch signifikanter Unterschied. Zu Studienbeginn war der Medianwert der Gesamtlymphozyten allerdings auch schon niedrig (Abbildung 15), so dass die CD3+/CD4+ Zellen und die CD3+/CD8+ Zellen bei den meisten Patienten den unteren Normalbereich unterschritten (Abbildung 16 und 17). Während die CD19+ B-Lymphozyten (Abbildung 18) und die NK-Zellen (Abbildung 19) einen kontinuierlichen Abfall zeigten, blieben die CD3+/CD4+- und die CD3+/CD8+ T-Lymphozyten auf niedrigem Niveau stabil (Abbildungen 16 und 17). Demzufolge blieb die CD4/CD8 Ratio während TIP weitgehend unbeeinflußt, fiel dann aber unmittelbar von HDCT ab (Abbildung 20).

Erwartungsgemäß waren die Lymphozytenwerte nach der HDCT sehr niedrig. Auch nach PBPZ Rückgabe brachte der Einsatz von Amifostin keinen statistisch signifikanten Vorteil. Insgesamt war die Immunrekonstitution nach HDCT deutlich verzögert, da nach 3 Monaten immer noch nicht alle Patienten eine komplette lymphozytäre Regeneration zeigten. Gesamtlymphozytenwerte > 1,0 x 109/l PB wurden im Median erst am Tag 63 (Range: 10-120 Tage) nach PBPZ Rescue erreicht (Abbildung 15). Während die B-Lymphozyten und die CD3+/CD8+ T-Suppressorzellen sich ähnlich der [Seite 72↓]Gesamtlymphozyten verhielten, zeigten die CD3+/CD4+ T-Helferzellen eine deutlich langsamere Regeneration (Abbildungen 16-18). Demgegenüber kam es bei den CD16+/CD56+ NK-Zellen zur raschen Rekonstitution nach PBPZ Rückgabe (Abbildung 19).

Abbildung 15 : Gesamtlymphozyten

Abbildung 16 : T4-Helferzellen

Abbildung 17 : T8-Suppressorzellen

Abbildung 18 : B-Lymphozyten


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Abbildung 19 : Natürliche Killer (NK) Zellen

Abbildung 20: CD4/CD8 Ratio


[Seite 75↓]

Anzahl der analysierten Blutproben pro Zeitpunkt:

Start, n= 29;

1.TIP, n= 31;

2.TIP, n= 30;

3.TIP, n= 25;

CET, n= 29;

Nach CET, n= 18;

6 Wochen nach PBPZ-Rescue, n= 29;

3 Monaten nach PBPZ-Rescue, n= 22

Abkürzungen und Erläuterungen: Min, Minimum; Max, Maximum; Min.stand., Minimaler Standard; TI, Paclitaxel/Ifosfamid; TIP Paclitaxel/Ifosfamid/Cisplatin; CET, Carboplatin/Etoposid/Thiotepa


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30.03.2004