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6  Zusammenfassung der Studienergebnisse

6.1 Historischer Überblick

In den vergangenen Jahren wurden grosse Anstrengungen unternommen, die Ergebnisse der Salvagechemotherapie bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren zu verbessern, um die infauste Prognose dieser kleinen, aber jungen und sehr therapiemotivierten Gruppe von Patienten abzuwenden 15,17,33,57,120,122,129,153,167 . Neben dem Einsatz der Substanzen Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid und Bleomycin wurden seit Beginn der 90er Jahre vor allem Konzepte mit dem Einsatz einer HDCT untersucht, welche in der Regel die Verwendung autologer Stammzellen aus dem Knochenmark oder peripheren Blut erforderten 11,13,36,120,122,127-129,167 . Die Möglichkeit, pluripotente hämatopoetische Progenitorzellen nach herkömmlicher Chemotherapie und Stimulation mit rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren aus dem peripheren Blut zu sammeln und nach einer hochdosierten Therapie zu reinfundieren, erlaubte eine Dosiseskalation der Substanzen Etoposid, Ifosfamid, Cyclophosphamid und des Platinanalogons Carboplatin zum Fünffachen der sonst üblichen Dosierungen. Durch die Rückgabe von autologen Blutstammzellen wurden die nicht-hämatologischen Nebenwirkungen, insbesondere die Nephro- und die Neurotoxizitäten, die dosisbegrenzenden Faktoren 10,13,96,178 . Nichols et al. konnten erstmals die Durchführbarkeit und den Nutzen einer HDCT bei einer kleinen Gruppe von mehrfach rezidivierten und refraktären Patienten mit Keimzelltumoren klinisch nachweisen. Seither konnte eine Reihe von Fragen bezüglich des Ablaufs, der Dosis und des optimalen Zeitpunktes der HDCT beantwortet werden. Ebenfalls konnten Prognosefaktoren ermittelt werden, die den Verlauf des einzelnen Patienten nach HDCT abschätzen lassen 14,15,19,38,141,147,167 . Darüber hinaus war jedoch noch nicht das Konzept verfolgt worden, sowohl die konventionell dosierten Zyklen als auch die HDCT um ein neues, nicht kreuzresistentes Zytostatikum zu ergänzen. Wir untersuchten deshalb prospektiv, inwieweit die Hinzugabe von Taxol anstatt von Etoposid zur konventionellen Chemotherapie und die Einbeziehung von Thiotepa in die HDCT das Therapieergebnis verbessern könnte. Eine deutschlandweite multizentrische prospektive Studie sollte die Möglichkeit eröffnen, diesen Fragen nachzugehen 142 .

Eine weitere noch offene Frage war der Stellenwert der Residualtumorresektion nach Salvagechemotherapie. Während sich dieses Verfahren nach der Primärtherapie von Patienten mit nicht-seminomatösen Keimzelltumoren weitgehend etabliert hat, ist die Notwendigkeit nach der Rezidivtherapie bisher nicht belegt 52,64 . Aus diesem Grund initiierten wir eine retrospektive Analyse von über 200 unizentrisch behandelten Patienten, die eine HDCT erhalten hatten 143 .

Desweiteren war die therapieassoziierte Morbidität in den publizierten Studien sehr hoch. Neben den hämatologischen Toxizitäten, die mittels der Rückgabe von qualitativ hochwertigen PBPZ viel von ihrem Schrecken verloren haben, gewann vor allem die Verminderung der Neurotoxizitäten und Nephrotoxizitäten an Bedeutung. Zur weiteren Optimierung der Gewinnung von PBPZ und zur Verminderung von therapieassoziierten Toxizitäten führten wir eine prospektive, randomisierte unizentrische Studie mit dem zuvor evaluierten Regime unter Hinzunahme von Amifostin an einem seperaten Patientenkollektiv durch 144-146 .


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6.2  Phase II Studie zur Optimierung der HDCT

Da sich der Remissionsstatus als ein unabhängiger Prognosefaktor erwiesen hat, wurde mit der vorliegenden Studie versucht, durch eine Intensivierung des konventionellen Salvageregimes als auch der HDCT die Remissionsrate vor und nach der HDCT zu erhöhen. Aus diesem Grund wurde das Taxan Paclitaxel in der konventionellen Salvagetherapie in Verbindung mit Cisplatin und Ifosfamid eingesetzt. Dadurch sollte die Remissionsrate vor HDCT erhöht werden und die Cisplatinsensibilität bei refraktären Tumoren wieder hergestellt werden. Paclitaxel ist eine der neueren Substanzen, die eine Wirksamkeit speziell bei platinrefraktären Patienten gezeigt hat und einen synergistischen Effekt in Kombination mit Cisplatin und wahrscheinlich auch mit Ifosfamid aufweist 27,120-122 . Zur Reduktion der Rate an Nephrotoxizitäten und zur Therapiesteigerung ersetzten wir im Rahmen der HDCT Ifosfamid durch Thiotepa. Dieses, selbst ein Alkylanz, bietet für den Einsatz im Rahmen der HDCT den Vorteil, dass es nur mild ausgeprägte nicht-hämatologische Nebenwirkungen verursacht und somit eine Dosissteigerung um das 10 bis 20-fache der normalen Dosierung möglich ist.

Das untersuchte Therapieregime zeigte mit einem Gesamtansprechen von 69% eine gute Wirksamkeit. Insbesondere cisplatinsensible Patienten profitierten von der Hinzunahme von Paclitaxel zur konventionellen Therapie. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Ergebnissen aus anderen Studien, in denen Cisplatin, Etoposid in Kombination mit Vinblastin oder Etoposid zum Einsatz kam bzw. eine höhere Dosierung von Paclitaxel ebenfalls mit Cisplatin und Ifosfamid kombiniert wurde 59,109,112,122 . Demgegenüber war die Ansprechrate bei absolut cisplatinrefraktären Patienten mit 22% eher enttäuschend gering. Alternative Regime mit höheren Dosen von Paclitaxel oder mit einer sequentiellen HDCT könnten in dieser Hochrisikogruppe von Patienten noch einen kurativen Ansatz verfolgen 122 .

Die Überlebensraten waren ebenfalls vergleichbar mit denen aus zuvor publizierten Studien. Nach einem Beobachtungszeitraum von mindestens 2 Jahren waren 26% der Patienten kontinuierlich und 30% der Patienten krankheitsfrei. Das Überleben hing maßgeblich von dem Vorhandensein an Prognosefaktoren ab. Vergleichbar mit anderen Studien fand sich in der Gruppe von Patienten mit guter Prognose nach 3 Jahren ein Gesamtüberleben von 53% und ein EFÜ von 47%. Patienten mit intermediärer Prognose zeigten ein Gesamtüberleben von 23% und ein EFÜ von 8% nach 3 Jahren. Keine Langzeitüberlebenden fanden sich in der Gruppe mit schlechter Prognose. Diese Patienten hatten demnach nicht von der HDCT profitiert und sollten neuen Therapiekonzepten zugeführt werden.

Insgesamt war das untersuchte Therapieregime gut durchführbar und von aufgetretenen Toxizitäten überschau- und handhabbar. Während die hämatologischen Toxizitäten vergleichbar waren mit denen aus unserer Vorläuferstudie mit 2-3 Zyklen PEI und einer HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid (CEI), fand sich unter TIP/CET eine geringere Rate an Nephrotoxizitäten. Demgegenüber nahmen allerdings die peripheren Neurotoxizitäten an Häufigkeit und Intensität deutlich zu. Schon unter der konventionellen Therapie mit TIP konnte ein Anstieg der Neurotoxizitäten verzeichnet werden. Diese nahm allerdings bei den betroffenen Patienten nach der HDCT mit CET nochmals deutlich zu und erreichte bei 5 Patienten einen Grad 4. Dieser Zustand persistierte über die ersten Wochen nach HDCT und verbesserte sich dann langsam.

Für diese Änderung des Nebenwirkunsspektrums kommen verschiedene Gründe in Frage. Es ist allgemein bekannt, dass Paclitaxel eine Neuropathie der sensiblen und wahrscheinlich auch der motorischen Nervenfasern verursachen kann. Besonders [Seite 78↓]betroffen waren Patienten, die mit Cisplatin oder Vincaalkaloiden vorbehandelt waren, oder in kurzen Intervallen oder über eine nur kurze Infusionszeit Paclitaxel erhielten. Ebenfalls ein erhöhtes Risiko, eine Polyneuropathie zu entwickeln, hatten Diabetiker oder Patienten mit einer Alkoholkrankheit in der Anamnese 44,138,151 . In unserem Patientenkollektiv war die Entwicklung einer schweren Grad 4 Polyneuropathie besonders nach der HDCT bzw. unter Verwendung von Carboplatin und Thiotepa ausgeprägt. Während bei den konventionellen Dosierungen von Carboplatin die Neurotoxizität nur sehr mild ausfällt, tritt diese Nebenwirkung im Rahmen der HDCT deutlich weiter in den Vordergrund. Ähnlich verhält es sich mit Thiotepa. Zwar wurde bisher noch nicht über eine periphere Neurotoxizität berichtet, doch ist es bekannt, dass Thiotepa besonders bei höheren Dosierungen eine Toxizität des Zentralnervensystems auslösen kann. Weiterführende neurophysiologische Untersuchungen im Rahmen der HDCT könnten Aufschluss über den genauen Pathomechanismus der therapieassoziierten Neurotoxizitäten geben.

6.3 Retrospektive Analyse der RTR nach HDCT

In einer retrospektiven Studie von 57 Patienten, die eine RTR nach HDCT erhielten, wurden die gewonnenen Histologien analysiert. Bei nur 42% der Patienten wurde ausschliesslich Nekrose im Resektat gefunden, wohingegen die Mehrzahl der Patienten noch Anteile eines reifes Teratoms oder VUT hatten 53,82 . Während Hartmann et al. bei 80% der Patienten noch VUT fanden, konnten Donohue et al. dies nur bei 32% der Patienten feststellen. Zwei weitere Studien konnten diese Resultate bestätigen 64,131 . Die Datenlage nach Primärtherapie ist wesentlich umfangreicher und zeigt, dass sich bei etwa 10% der Patienten noch unreife Tumoranteile finden 62,175 . Eine Erklärung für diesen Unterschied könnte sein, dass sich nach Primärtherapie im Rezidiv cisplatinrefraktäre Zellklone gebildet haben, die nach Salvagechemotherapie persistieren und dann zu einem erneuten Progress führen.

Während die Resektion von Nekrose im Prinzip unnötig ist, kommt der Entfernung von reifem Teratom oder VUT ein therapeutischer Stellenwert zu. Da es zur Zeit keine zuverlässigen nicht-invasiven diagnostischen Verfahren gibt, um reifes Teratom oder VUT in residuellen Tumormanifestationen nach Salvagechemotherapie messen zu können, ist die RTR aller Patienten mit partieller Remission nach HDCT, insbesondere im Hinblick auf die sehr ungünstige Prognose im Falle eines Progresses, unbedingt indiziert. Zur Vorhersage der Wahrscheinlichkeit von resektionswürdigen Residuen führten wir eine univariate Analyse von Faktoren durch, die mit einem erhöhten Risiko für reifes Teratom/VUT korrelieren könnten. Eine statistische Signifikanz erreichte nur die residuelle Tumormanifestation im Brustkorb mit einem Durchmesser von > 2 cm. Da aber die Patientenzahl in den einzelnen Subgruppen sehr klein war, könnte dieses Ergebniss auch zufallsbedingt sein. Für eine weiterführende multivariate Analyse waren die Patientenzahlen ebenfalls zu klein.

In Übereinstimmung mit den histologischen Ergebnissen nach Primärtherapie fand sich in unserem Resektionsgut der größte Teil an VUT in den retroperitonealen Residuen. Nur bei einem Patienten war VUT neben dem Abdomen auch noch an anderer Stelle nachweisbar. Aus diesem Grund sollte, vergleichbar dem Vorgehen nach der Primärtherapie, bei Vorliegen von retroperitonealen Tumorresiduen nach HDCT diese zuerst operativ entfernt und erst in einer nachfolgenden Sitzung die übrigen Manifestationen saniert werden. Bei dem Nachweis von ausschliesslich [Seite 79↓]Nekrose oder Anteilen von reifem Teratom ist keine weitere Therapie erforderlich. Schwieriger ist das Vorgehen beim Nachweis von VUT. Während es weitgehend akzeptiert ist, im Rahmen der Erstlinienbehandlung zwei weitere konventionell-dosierte Zyklen Chemotherapie (z.B. PEI) zu applizieren, wird die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie im Rahmen der Salvagechemotherapie bzw. nach HDCT kontrovers diskutiert. Die Datenlage dazu ist gering und erlaubt keine definitive Aussage. In zwei retrospektiven Studien wurde dieser Frage nachgegangen und jeweils ein Patientenkollektiv nach konventioneller Chemotherapie analysiert. Ein Vorteil zu Gunsten der adjuvanten Therapie konnte anhand dieser Daten nicht gesehen werden 53,82 . Aus diesem Grund haben wir in Zusammenarbeit mit der deutschen Studiengruppe Hodentumoren eine randomisierte Phase III Studie initiiert, die die Durchführung einer oralen Chemotherapie mit Etoposid gegen das "wait and see" Vorgehen testet.

6.4 Der Einsatz von Amifostin im Rahmen der HDCT

6.4.1 Stammzellmobilisation

Eine suffiziente Anzahl an PBPZ kann bei Patienten mit Keimzelltumoren nach einer Chemotherapie in Kombination mit einem Wachstumsfaktor gewonnen werden. Schwella et al konnten nachweisen, dass eine Therapie mit Paclitaxel und Ifosfamid plus 10 µg/kg KG G-CSF ein effektives Regime darstellt 163 . Die Hinzunahme von Amifostin zu diesem Schema sollte die Qualität des Stammzellproduktes weiter steigern, die Mobilisationsphase zu Gunsten einer antitumoralen Therapie möglichst kurz gestalten und die Belastung des Patienten durch eine lange Apheresedauer bzw. durch wiederholte Apheresen minimieren.

Zwar konnten am Tag 10 bzw. Tag 11 nach Beginn der Chemotherapie bei Patienten, die Amifostin erhielten, im Median mehr zirkulierende PBPZ im PB gemessen werden, doch wirkte sich dieses Phänomen weder auf die Dauer der Mobilisationsphase noch auf die Qualität des Endproduktes oder auf die Anzahl der notwendigen Apheresen aus. Ebenfalls war die Anzahl der Patienten, die nicht ausreichend mobilisierten, in beiden Therapiearmen gleich verteilt. Insgesamt konnte durch den Einsatz von Amifostin keine Verbesserung der Stammzellmobilisation und –separation gemessen werden.

6.4.2 Toxizitätsevaluierung

Im Hinblick auf die Toxizitäten unter TIP und CET konnte zwischen Patienten, die Amifostin erhalten hatten, und Patienten, die ohne Amifostin therapiert wurden, kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Allerdings waren in der Gruppe von Patienten mit Amifostin hämatologische Toxizitäten Grad 4, schwere Neurotoxizitäten Grad 3-4 und eine relevante Nephrotoxizität ≥ 2° weniger häufig ausgeprägt als in der Vergleichsgruppe. Kein Unterschied konnte in Bezug auf die hämatopoetische Regeneration nach HDCT und die Supportivmassnahmen verzeichnet werden. Amifostin hatte ebenfalls keinen Einfluss auf das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben der Patienten.

Es existieren nach wie vor nur wenige Daten zum Einsatz von Amifostin im Rahmen der HDCT bzw. bei Patienten mit Keimzelltumoren. In einer randomisierten Studie behandelten Hartmann et al. 40 Patienten mit GCT mittels einer HDCT ± Amifostin. Zwar kam es bei den Patienten, die Amifostin erhielten, zu einer beschleunigten hämatopoetischen Regeneration, doch wirkte sich dies nur gering auf den klinischen Verlauf aus. Des weiteren konnte eine weniger schwer ausgeprägte Nephrotoxizität [Seite 80↓]mit statistisch signifikantem geringeren Abfall der GFR bei amifostinbehandelten Patienten gemessen werden. Zum Auftreten eines akuten Nierenversagens mit oder ohne Dialysepflichtigkeit kam es in beiden Therapiegruppen nicht, so dass der klinischen Nutzen für die Patienten gering war 81 . In Übereinstimmung mit den Ergebnissen von Hartmann et al. konnten wir auch eine geringer ausgeprägte Nephrotoxizität unter HDCT bei Patienten mit Amifostin beobachten. Insbesondere schienen jene Patienten von Amifostin im Rahmen der HDCT zu profitieren, die schon zuvor eine Einschränkung der Nierenfunktion hatten. Ebenso verhielt es sich auch bezüglich der Neurotoxizitäten.

Weitere Daten zum Einsatz von Amifostin existieren nur zur konventionellen Chemotherapie und da zumeist nur als Phase II Studien. Die wenigen randomisierten Phase III Studien liefern divergente Ergebnisse und lassen keine allgemeingültige Empfehlung zu. Im Vergleich zu diesen Untersuchungen hatte unsere Studie verschiedene Vorteile. Es handelte sich um eine prospektive randomisierte unizentrische Phase III Studie, in der ein ausreichend toxisches Chemotherapieregime zum Einsatz kam, damit überhaupt messbare Toxizitäten auftreten konnten. Alle Patienten litten an einem progredienten oder rezidivierten Keimzelltumor und waren einheitlich mit mindestens einem cisplatinhaltigen Regime vorbehandelt und damit besonders prädisponiert für die relevanten Toxizitäten. Wesentliche Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, Alkoholabusus oder eine hypertensive Nephropathie, die die Ergebnisse verfälschen könnten, lagen in diesem überwiegend jungen Patientenkollektiv nicht vor. Eingeschränkt wurde die Aussagekraft der Studie allerdings durch die kleine Patientenanzahl, die unter TIP bedingt durch Therapieabbrüche weiter reduziert wurde. Dadurch konnten nur größere Toxizitätsunterschiede zwischen den Studiengruppen aufgedeckt werden. Desweiteren war die Einzelgabe von Amifostin mit 500 mg absolut eher niedrig dosiert, doch war die kumulative Dosis über einen Zyklus TIP oder im Rahmen der HDCT deutlich höher als in den zuvor genannten Studien. Die Gründe für dieses Applikationsschema waren die praktikablere Handhabbarkeit und dass bei Initiierung der Studie keine Erfahrungen mit Amifostin in Verbindung mit Taxol bzw einer hochdosierten Chemotherapie vorlagen. Dies könnten unter anderem Gründe dafür sein, warum kein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt werden konnte.

6.4.3 Immunrekonstitution

Die Applikation von Amifostin im Rahmen der Salvagetherapie brachte im Hinblick auf die Rekonstitution der Gesamtlymphozyten und deren Subpopulationen keinen Vorteil. Ungünstige Ausgangsbedingungen für die Studie waren die niedrigen Lymphozytenwerte zu Beginn der Therapie, die Patienten, die pro Zyklus im weiteren Therapieverlauf immer weniger wurden, wodurch auch die Anzahl der zu untersuchenden Patientenproben immer geringer ausfielen und die kurze Nachbeobachtungszeit von nur 3 Monaten nach HDCT. Andererseits hatte die Studie im Vergleich zu früheren Untersuchungen Vorteile. Es handelte sich um eine randomisierte Studie mit einem homogenen Patientenkollektiv, welches in der Salvagesituation einheitlich behandelt wurde. Die eingesetzte Chemotherapie war zytotoxisch genug, um einen statistisch signifikanten Unterschied aufdecken zu können.

Während der konventionellen Chemotherapie blieben bis auf die B-Lymphozyten und die NK-Zellen alle anderen lymphozytären Subpopulationen auf niedrigen Werten konstant. Trotz der kontinuierlich niedrigen CD4+ Zellwerte traten keine atypischen Infektionen auf.


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Erwartungsgemäss entwickelten alle Patienten nach HDCT eine Hämatotoxizität Grad 4 mit Gesamtleukozyten unter 0,5/nl im PB. Demzufolge waren auch die Lymphozytenwerte während dieser Phase sehr niedrig. Trotz der Rückgabe von autologen PBSZ kam es im Vergleich zu anderen Untersuchungen nur zu einer sehr langsamen Regeneration der lymphozytären Subpopulationen. Dieses Phänomen war unabhängig von der Applikation von Amifostin und wurde in beiden Therapiearmen gleichermaßen beobachtet. Die Gesamtlymphozyten erreichten ihren Ausgangswert vor der HDCT im Median erst nach 45 Tagen nach PBPZ-Rückgabe. Einen medianen Wert von > 1,0 x 109/l im PB wurde erst nach 63 Tagen erreicht. Die Rekonstitution der CD4+ T-Helferzellen war ebenfalls deutlich verzögert. Diese Beobachtung wurde auch von anderen Autoren in der Vergangenheit gemacht. Während Scambia et al. ebenfalls eine deutlich verzögerte Regeneration der Gesamtlymphozyten erst nach 60 Tagen nach der Transplantation beobachtete, konnten Scheid et al. und Roberts et al. diese schon nach 10 bis 21 Tagen feststellen 148,155,156 . Eine mögliche Erklärung für die deutlich protrahierte Regeneration der lymphozytären Zellen könnte zum einen die intensive Vorbehandlung und zum anderen das sehr hämatotoxische Therapieregime mit hochdosiertem Carboplatin, Etoposid und Thiotepa darstellen. Zwar müssen diesen Ergebnissen keine unmittelbaren weiteren therapeutischen Konsequenzen folgen, doch ergeben sich zwei wichtige Informationen. Zum einen ist trotz regenerierter Gesamtleukozyten der Anteil der Lymphozyten nach HDCT über einen längeren Zeitraum gering. Dies sollte bei allen Massnahmen, die die Immunabwehr des Patienten betreffen, bedacht werden. Andererseits ist trotz eines protrahierten Verlaufs bei allen Patienten mit einer Rekonstitution der Lymphopoese zu rechnen. Ausserdem kam es trotz sehr niedriger Werte für die CD4+ T-Helferzellen zu keiner Steigerung der Inzidenz an atypischen Infektionen.


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30.03.2004