Therapieoptimierungsverfahren bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren

Hochdosischemotherapie, Residualtumorresektion und Supportivtherapie

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Innere Medizin

Vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
Der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Herrn Dr. med. Oliver Rick
geboren am 10.05.1967 in Frankfurt am Main

Präsident:Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. J.W. Dudenhausen

Eingereicht am:23.06.2003

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am: 26.02.2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Dr. h.c. A. Zander
2. Prof. Dr. med. R. Hofmann

Inhaltsverzeichnis

• 1  Allgemeine Einleitung
• 2  Diagnostik und Therapie von Keimzelltumoren
  • 2.1 Epidemiologie von Keimzelltumoren
  • 2.2 Diagnose und Beurteilung des Therapieverlaufes
  • 2.3  Histologische Einteilung
  • 2.4 Einteilung der Tumorstadien
  • 2.5 Ergebnissse der Primärtherapie
    • 2.5.1 Therapie von Patienten mit reinen Seminomen
    • 2.5.2  Therapie von Patienten mit Nichtseminomen
  • 2.6 Ergebnisse der Salvagechemotherapie
    • 2.6.1 Definition der Salvagechemotherapie
    • 2.6.2  Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie
    • 2.6.3 Prognosefaktoren für die konventionell-dosierte Salvagechemo-therapie
    • 2.6.4 Definition und Indikationsstellung der Hochdosischemotherapie (HDCT) als Salvagebehandlung
    • 2.6.5  Prognosefaktoren für die Hochdosischemotherapie
    • 2.6.6 Ergebnisse der HDCT als Salvagebehandlung
  • 2.7  Behandlungsmöglichkeiten im Rezidiv oder Progress nach HDCT
• 3 Einsatz des Zytoprotektivums Amifostin (Ethyol®)
  • 3.1 Einleitung
  • 3.2 Chemische und biologische Eigenschaften
  • 3.3 Dosierung und Nebenwirkungen von Amifostin
  • 3.4 Der Einsatz von Amifostin im Rahmen der zytostatischen Behandlung
  • 3.5 Die Wirkung von Amifostin auf die Hämatotoxizität
  • 3.6 Stimulation der Hämatopoese durch Amifostin
  • 3.7  Die Wirkung von Amifostin auf die Neurotoxizität
  • 3.8 Die Wirkung von Amifostin auf die Ototoxizität
  • 3.9 Die Wirkung von Amifostin auf die Nephrotoxizität
  • 3.10 Die Wirkung von Amifostin auf andere Toxizitäten
• 4  Patienten und Methoden
  • 4.1 Eigene Studien
  • 4.2 Studienkonzept
    • 4.2.1 Konzept von Studie A
    • 4.2.2 Konzept von Studie B
    • 4.2.3 Konzept von Studie C
  • 4.3  Patientenkollektiv
    • 4.3.1 Einschlusskriterien
    • 4.3.2 Ausschlusskriterien
    • 4.3.3 Ausbreitungsdiagnostik und Untersuchungen im Studienverlauf
  • 4.4 Konventionell-dosierte Studientherapie
  • 4.5 Hochdosierte Studientherapie
  • 4.6 Supportive Therapie
  • 4.7 Behandlung nach HDCT
  • 4.8 Beurteilung des Therapieerfolges
  • 4.9  Definitionen der Tumorsensitivität
  • 4.10 Dokumentation und statistische Verfahren
• 5  Darstellung der Studienergebnisse
  • 5.1 Studie A: Phase II Studie mit konventioneller und hochdosierter Salvagechemotherapie
    • 5.1.1 Rationale
    • 5.1.2 Patientenkollektiv
    • 5.1.3 Ergebnisse
      • 5.1.3.1 Ansprechen auf die konventionelle Chemotherapie
      • 5.1.3.2 Ansprechen auf die HDCT
      • 5.1.3.3  Überleben nach der Studientherapie
      • 5.1.3.4  Toxizitäten unter der Studientherapie
  • 5.2  Studie B: Evaluierung der Residualtumorresektion nach HDCT
    • 5.2.1 Rationale
    • 5.2.2 Patientenkollektiv
    • 5.2.3 Ergebnisse
      • 5.2.3.1 Histologische Ergebnisse
      • 5.2.3.2 Prognosefaktoren
      • 5.2.3.3  Überleben nach RTR
  • 5.3 Studie C: Evaluierung des Einsatzes von Amifostin im Rahmen der konventionellen Chemotherapie und der HDCT
    • 5.3.1 Patientenkollektiv
    • 5.3.2 Optimierung der Mobilisation von PBPZ durch Amifostin
      • 5.3.2.1 Rationale
      • 5.3.2.2 Ergebnisse
        • PBPZ Mobilisation
        • Stammzellapherese
    • 5.3.3 Verringerung von zytostatikainduzierten Toxizitäten durch die Verwendung von Amifostin
      • 5.3.3.1 Rationale
      • 5.3.3.2 Ergebnisse
        • Myelosuppression und hämatopoetische Regeneration
        • Neurotoxizität
        • Sonstige Toxizitäten
        • Therapieansprechen und Überleben
    • 5.3.4 Regeneration der Lymphozytensubpopulationen unter der konventionellen Chemotherapie und der HDCT
      • 5.3.4.1 Rationale
      • 5.3.4.2 Ergebnisse
• 6  Zusammenfassung der Studienergebnisse
  • 6.1 Historischer Überblick
  • 6.2  Phase II Studie zur Optimierung der HDCT
  • 6.3 Retrospektive Analyse der RTR nach HDCT
  • 6.4 Der Einsatz von Amifostin im Rahmen der HDCT
    • 6.4.1 Stammzellmobilisation
    • 6.4.2 Toxizitätsevaluierung
    • 6.4.3 Immunrekonstitution
• 7  Abschliessende Zusammenfassung
• Literatur
• Danksagungen
• EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG
• Häufig verwendete Abkürzungen

Tabellen

• Tabelle 1: Klassifikation nach "IGCCCG" in den metastastasierten Tumorstadien> IIB nach der "Lugano Klassifikation" 90
• Tabelle 2: Ergebnisse verschiedener Salvagechemotherapie-Schemata bei refraktären oder rezidivierten Patienten
• Tabelle 3: Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemo-therapien
• Tabelle 4: Einflussgrössen mit multivariat nachgewiesener statistischer Signifikanz auf das Überleben nach HDCT 14
• Tabelle 5: Kumulative Ergebnisse einer Intensivierung der Salvagechemotherapie mittels HDCT.
• Tabelle 6: Phase II/III Studien zum Einsatz von Amifostin
• Tabelle 6: Fortsetzung
• Tabelle 7: Untersuchungen bei Studienbeginn und im Studienverlauf.
• Fortsetzung Tabelle 7
• Tabelle 8: Applikationsschema der HDCT.
• Tabelle 9: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.
• Fortsetzung Tabelle 9
• Tabelle 10: Ansprechraten auf die Therapie mit TIP im Verhältnis zur Cisplatinempfindlichkeit
• Tabelle 11: Toxizitäten während konventioneller- und nach Hochdosischemotherapie
• Fortsetzung Tabelle 11
• Tabelle 12: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.
• Tabelle 13: Patientencharakteristika vor Beginn der Residualtumorresektion.
• Tabelle 14: Korrelation von Tumormanifestation und Histologie
• Tabelle 15: Univariate Analyse von Prognosefaktoren
• Tabelle 16: Patientencharakteristika vor Beginn der Studientherapie.
• Tabelle 17: Mobilisation und PBPZ-Apherese
• Tabelle 18: Ergebnisse der PBPZ-Apheresen
• Tabelle 19: Kumulative maximale Toxizitäten während TIP und CET
• Fortsetzung Tabelle 19
• Fortsetzung Tabelle 19
• Tabelle 20: Hämatopoetische Regeneration nach HDCT

Bilder

• Abbildung 1 : Gesamtüberleben nach HDCT in den Patientenkategorien "günstige Prognose" (Scorewert = 0), "intermediäre Prognose" (Scorewert = 1 oder 2) und "schlechte Prognose" (Scorewert > 2) 14
• Abbildung 2 : Gesamtüberleben von 55 Patientenpaaren nach konventioneller Chemotherapie und HDCT 19
• Abbildung 3 : Ereignisfreies Überleben von 55 Patientenpaaren nach konventioneller Chemotherapie und HDCT 19
• Abbildung 4 : Molekülstruktur von Amifostin und des aktiven Thiols 24
• Abbildung 5 : Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes
• Abbildung 6 : Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes
• Abbildung 7 : Verlauf der Patienten innerhalb der Studie
• Abbildung 8 : Gesamt- und ereignisfreies Überleben aller 80 Patienten nach Studieneinschluss
• Abbildung 9 : Gesamtüberleben aller 62 Patienten, die eine HDCT erhielten in Abhängigkeit der Prognosegruppe
• Abbildung 10 : Ereignisfreies Überleben aller 62 Patienten, die eine HDCT erhielten, in Abhängigkeit der Prognosegruppe
• Abbildung 11 : Verlauf der Patienten innerhalb der Studien
• Abbildung 12 : Gesamtüberleben aller 57 Patienten, die eine RTR erhielten, in Abhängigkeit von der Histologie
• Abbildung 13 : Ereignisfreies Überleben aller 57 Patienten, die eine RTR erhielten, in Abhängigkeit von der Histologie
• Abbildung 14 : Verlauf der CD34+ Zellen unter der Mobilisation
• Abbildung 15 : Gesamtlymphozyten
• Abbildung 16 : T4-Helferzellen
• Abbildung 17 : T8-Suppressorzellen
• Abbildung 18 : B-Lymphozyten
• Abbildung 19 : Natürliche Killer (NK) Zellen
• Abbildung 20: CD4/CD8 Ratio