Transplantation: Stand der Forschung

Die Transplantation eines allogenen (von einem genetisch nicht-identischen Individuum derselben Spezies) Organs führt in der Regel innerhalb weniger Tage oder Wochen zur Abstoßung im Transplantatempfänger. Die Ursache hierfür ist die Infiltration des allogenen Transplantates mit inflammatorischen Zellen (T-Zellen, Monozyten/Makrophagen) des Transplantatempfängers, die letztendlich zur Zerstörung des Transplantates führen. In den letzten Jahren wurden viele Untersuchungen (sowohl klinisch als auch tierexperimentell) durchgeführt, die sich mit der Unterdrückung von unerwünschten Immunreaktionen nach allogener Transplantation beschäftigten. Auch dank verbesserter Operationstechniken haben sich die einjährigen Überlebensraten auf über 90% verbessert. Dennoch sind die Langzeitüberlebensraten noch immer unbefriedigend. So liegt die Halblebenszeit von Nierentransplantaten zwischen sieben und zehn Jahren bei Leichenspendern (Volk und Reinke, 1999). Trotz der Erfolge der konventionellen Immunsuppression, basierend auf Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin A, FK 506), Steroiden, Proliferationshemmern (z. B. Mykophenolatmofetil, MMF), monoklonalen Antikörpern (z. B. anti-Pan T- bzw. anti-Interleukin-2 Rezeptor (IL-2R) Antikörpern) ist das Problem der Transplantatabstoßung – insbesondere das der chronischen Rejektion - noch nicht zufriedenstellend gelöst. Darüber hinaus führt eine lebenslange medikamentöse Immunsuppression fast immer zu gravierenden Nebenwirkungen, wie u.a. zur [Seite 4↓]Reaktivierung von latenten Virusinfektionen, zur Erhöhung der Inzidenz von Tumoren oder zu nephrotoxischen Effekten. Ziel der modernen Transplantationsforschung ist es, mit einer Kurzzeittherapie die lebenslange Akzeptanz eines fremden Organs ohne langanhaltende Schädigung der generellen Immunantwort zu erreichen. In Tiermodellen gibt es bereits einige Ansätze, die dieser Forderung nahe kommen. Die Basis zum Verständnis dieser Ansätze stellt die genaue Analyse des abgestoßenen oder tolerierten Gewebes dar. Sie zeigt während der akuten Rejektion immer eine massive Infiltration des Gewebes, vor allem mit Monozyten und Lymphozyten. Die Tatsache, dass die Depletion der CD3+ Zellen durch monoklonale Antikörper das Transplantat vor Abstoßung schützt, zeigt die kritische Rolle der T-Lymphozyten. Dies wird unterstützt durch die Tatsache, dass immundefiziente SCID- bzw. „Nackt“-Mäuse nicht in der Lage sind, ein fremdes Organ abzustoßen. Innerhalb der T-Zell-Population scheinen T-Helfer (TH)-Zellen die Initiatoren der Rejektion zu sein. Dies wurde in CD4- bzw. CD8 T-Zell-depletierten Mäusen gezeigt.

Während die CD8 T-Zell-depletierten Mäuse das Transplantat fast normal abstoßen können, ist dies den CD4 T-Zell-depletierten Tieren in den meisten Modellen nicht möglich (Campos et al., 1995). Geht man vom TH1/TH2-Paradigma aus (Mosmann et al., 1989), sind in der frühen Phase der akuten Abstoßung hauptsächlich TH1-Zellen beteiligt. Es konnte mit Hilfe der semiquantitativen PCR gezeigt werden, dass es bei der Rejektion eines Transplantates zu einem Anstieg charakteristischer TH1-Zytokine (Interferon- (IFN-), Interleukin-2 (IL-2)) im Transplantat kommt (Siegling et al., 1994a). Wenn man aus diesen Organen die infiltrierenden CD4+ T-Zellen gewinnt und in-vitro restimuliert, produzieren diese ebenfalls vorwiegend TH1-Zytokine. Auf der anderen Seite lassen sich auch TH2-Zytokine (z. B. Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-5 (IL-5)) während der akuten Abstoßung im Transplantat nachweisen (Siegling et al., 1994a), so dass die Rolle von TH1/TH2-Zellen in der Transplantation noch nicht entgültig geklärt ist. Insbesondere die Experimente mit genetisch veränderten Mäusen („knock-out“-Mäusen, (-/-)) haben das TH1/TH2-Paradigma in der Transplantation ins Wanken gebracht. So stoßen IL-2 -/-, IFN-γ -/-, Perforin -/- aber auch IL-4 -/- Mäuse allogene Transplantate annähernd normal ab. Andererseits können IL-2 -/- und IFN- -/- Mäuse nicht mehr durch eine Blockade der Kostimulation toleriert werden. Ein TH2-Milieu fördert allerdings die Entwicklung von Toleranz.

Zytokine scheinen demnach eine wichtige Rolle bei der Entscheidung, ob ein Transplantat toleriert oder rejeziert wird, zu spielen. Interleukin-10 (IL-10), welches vor allem von [Seite 5↓]Monozyten/Makrophagen und T-Zellen gebildet wird, hat eine ganze Reihe von anti-inflammatorischen Eigenschaften. So wurde unter anderem gezeigt, dass IL-10 i) die MHC-Klasse II Expression auf Monozyten und dendritischen Zellen inhibiert, ii) die Produktion inflammatorischer Zytokine wie IFN-, IL-1, IL-8, IL-12 und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-α) hemmt und iii) die Proliferation allogen aktivierter Lymphozyten unterdrückt (de Waal Malefyt et al., 1991a; de Waal Malefyt et al., 1991b; Ralph et al., 1992; Cassatella et al., 1993; Qin et al., 1997). IL-10 hat neben den immunsuppressiven Effekten auch stimulatorische Effekte auf T- und B-Zellen. Ein von Epstein-Barr Viren exprimiertes IL-10 Homolog (virales IL-10, vIL-10) besitzt trotz hoher Sequenzhomologie zum zellulären IL-10 nicht mehr dessen immunstimulatorische Eigenschaften und ist somit als wirkungsvolleres Immunsuppressivum anzusehen (Qin et al., 1997).

Als ein zusätzlicher Differenzierungsfaktor für TH1-Zellen wurde IL-12 beschrieben. Dieses Zytokin wird von Makrophagen und B-Zellen sezerniert, führt zur Erhöhung der IFN-γ Produktion von NK-Zellen, CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen und induziert damit die Differenzierung naiver CD4+ T-Zellen zu TH1-Zellen (Hsieh et al., 1993; Germann et al., 1993; Kennedy et al., 1994). IL-12 ist ein heterodimeres Glykoprotein, das aus einer 40kDa (p40) und einer 35kDa (p35) Untereinheit besteht. Die IL-12p40 Untereinheit ist in der Lage, die Effekte des Heterodimers spezifisch zu inhibieren. Nach Mattner et al. (1993) hemmen Überstände von mit murinem IL-12p40 transfizierten COS-Zellen in-vitro verschiedene IL-12 Effekte. IL-12p40 inhibiert die Proliferation von PHA und IL-12 aktivierten Splenozyten. Wir konnten zeigen, dass Zellkulturüberstände, die IL-12p40 der Ratte enthalten, die IL-12 induzierte Produktion von IFN-γ in stimulierten Rattenmilzzellen um ca. 50% inhibieren (T. Ritter, eigene unpublizierte Daten).

Neben den bereits beschriebenen Faktoren IL-10 und IL-12p40 scheint Interleukin-4 (IL-4) ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Transplantatrejektion zu spielen. IL-4 wird vor allem von CD4+ T-Zellen gebildet und unterstützt die Proliferation von B-Zellen und Mastzellen. Die Bedeutung von IL-4 in der Transplantationsmedizin wird in der Fähigkeit, die Bildung von potenziell schädlichen TH1-Zellen zu unterdrücken, gesehen, wobei diese Eigenschaft in der Literatur kontrovers diskutiert wird (siehe später, Seite 8).

Neben der akuten Transplantatabstoßung ist, wie bereits erwähnt, das Problem der chronischen Transplantatabstoßung noch weitgehend ungelöst. Die Pathophysiologie der Entstehung einer chronischen Rejektion ist bis jetzt noch weitgehend ungeklärt, es ist jedoch klar, dass sowohl immunologische als auch nicht-immunologische Faktoren involviert sind (Hayry et al., 1993). Als Risikofaktoren für die Entstehung einer [Seite 6↓]chronischen Rejektion wurden vor allem Unterschiede in den Haupthistokompatibilitäts-Antigenen („HLA-mismatch“), akute Rejektionskrisen, Ischämie-/Reperfusionsschäden, suboptimale Immunsuppression und virale Infektionen identifiziert. Zudem ist bekannt, dass eine Ischämie-/Reperfusionszeit des zu transplantierenden Organs von mehr als 12 Stunden sowohl mit einer primären Non-Funktionalität als auch mit einer schlechten Überlebensprognose des Transplantates in Hinblick auf akute und chronische Rejektion korreliert. Die Mechanismen, die durch den Ischämie-/Reperfusionsschaden induziert werden, sind komplexer Natur und reichen von verstärkter Expression proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α), Steigerung der Expression von Adhäsionsmolekülen, Infiltration des Transplantates mit inflammatorischen Zellen bis hin zum Absterben der Endothelzellen des Transplantates. Die genaue Ursache, die letztlich zum Ischämie-/Reperfusionsschaden führt, ist nicht vollständig geklärt, oxidative Prozesse scheinen dabei aber eine wichtige Rolle zu spielen (Goode et al., 1994).

Die Verhinderung bzw. Reduktion des Ischämie-/Reperfusionsschadens sollte somit einen wichtigen Beitrag zur Verhinderung der akuten als auch der chronischen Rejektion leisten.


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04.02.2005