Charakteristika von regulatorischen T-Zellen

Die Frequenz dieser regulatorischen T-Zellen in peripheren Lymphorganen von anti-CD4 behandelten allotransplantierten Tieren ist sehr niedrig. Mindestens 50x106 Milzzellen müssen in ein naives Tier transferiert werden, um donorspezifische Toleranz zu übertragen (Onodera et al., 1996; Davies et al., 1996). Aus den Arbeiten der Waldmann-Gruppe und eigenen Beobachtungen zeigte sich, dass die toleranzübertragenden Eigenschaften derartiger Milzzellen sich frühestens 4-6 Wochen nach einer Transplantation unter anti-CD4 mAk-Therapie nachweisen lassen. Dies wurde als die notwendige Zeit für die funktionelle Differenzierung derartiger Zellen interpretiert. Interessanterweise lässt sich Toleranz jedoch schon viel früher (nach 14 Tagen) und mit viel weniger Zellen (1-2x106) mittels transplantatinfiltrierender Zellen übertragen (B. Sawitzki, pers. Mitteilung). Für die Induktion der CD4+ T-Zell vermittelten „infektiösen“ Toleranz scheint der Thymus (zentrale Toleranz) eine wichtige Rolle zu spielen, obwohl in den meisten Modellen zur Toleranzinduktion mittels Antikörpern die periphere Toleranzinduktion als bedeutender [Seite 21↓]angesehen wird. Unsere Untersuchungen hierzu wurden im MHC-inkompatiblen, heterotopen Herztransplantationsmodell der Ratte durchgeführt. Dabei wurde gezeigt, dass donorspezifische Toleranz nur in 50% der Transplantatempfänger unter anti-CD4 mAk-Therapie erreicht werden konnte, bei denen zuvor der Thymus entfernt wurde. Für den Erhalt der Toleranz bzw. der toleranzinduzierenden Zellen scheint der Thymus jedoch nicht essentiell zu sein (Onodera et al., 1998 [siehe eigene Vorarbeiten]). Die Bedeutung der regulatorischen Zellen zeigt sich in diesen Experimenten auch darin, dass in den thymektomierten Langzeitüberlebenden (50 %), nicht jedoch in euthymischen Tieren die Toleranz durch IL-2 leicht gebrochen werden kann.

Wie die „infektiöse“ Toleranz vermittelt wird, ist im Wesentlichen noch unklar. Regulatorische Zytokine scheinen dabei aber eine wichtige Rolle zu spielen. So wurde gezeigt, dass die Applikation eines neutralisierenden Antikörpers gegen IL-4 die Toleranzinduktion durch T-Zelltransfer zumindest partiell inhibierte (Davies et al., 1996). Außerdem konnten, mit Hilfe der semi-quantitativen PCR, stark erhöhte IL-4/IL-10 mRNA-Spiegel in den transplantierten Organen (auch nach mehreren Übertragungen) nachgewiesen werden (Onodera et al., 1997). Wir haben beobachtet, dass der alleinige adenovirale Gentransfer von IL-4 in allogene Herztransplantate zwar keine Effekte zeigte, jedoch synergistisch mit suboptimalen Dosen regulatorischer T-Zellen aus toleranten Tieren wirkte. Dies könnte darauf hinweisen, dass IL-4 entweder transplantatzerstörende T-Zellen zumindest partiell hemmt, so dass eine kleinere Anzahl regulatorischer Zellen für die Transplantaterhaltung ausreichend ist, und/oder dass regulatorische Zellen durch ein IL-4 Milieu expandieren und funktionell aktiviert werden (Ke et al, 2000 [siehe eigene Vorarbeiten]).

Regulatorische T-Zellen aus dem Thymus scheinen auch an der Prävention von Autoimmunerkrankungen beteiligt zu sein. So konnte gezeigt werden, dass der adoptive Transfer von peripheren CD4+ T-Zellen bzw. CD4+ Thymozyten in syngene, thymektomierte Tiere die Ausbildung von Autoimmunität verhinderte. In Autoimmunmodellen der Ratte konnte der Phänotyp dieser Zellen näher charakterisiert werden. Bei diesen regulatorischen T-Zellen der Ratte handelt es sich um CD45RClow T-Zellen, die IL-2 und IL-4, aber kein IFN-γ produzieren (Fowell und Mason, 1993; Zhai et al., 2001). In Mausmodellen scheint diese Zellpopulation dem CD45RBlow-Phänotyp zu entsprechen. Es konnte gezeigt werden, dass der Transfer von CD45RBhigh-Zellen in immundefiziente SCID-Mäuse Kolitis induzieren kann, welche nach kombinierter Applikation von CD45RBlow-Zellen verhindert wurde. Diese CD45RBlow-Zellen [Seite 22↓]produzieren große Mengen an Interleukin-10 (IL-10) nach in-vitro Restimulation (Groux and Powrie, 1999) und die Neutralisierung von IL-10 durch monoklonale Antikörper verhindert den therapeutischen Effekt der adoptiv transferierten CD45RBlow T-Zellen. Eine ähnliche Zellpopulation mit immunregulatorischen Eigenschaften wurde vor kurzem auch für die Induktion von Toleranz im Maustransplantationsmodell nach DST+anti-CD4 mAk-Therapie charakterisiert (Hara et al., 2001). Auch hier konnte der Effekt durch anti-IL-10 mAk aufgehoben werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass IL-10 in-vitro regulatorische Zellen generieren kann (Groux et al., 1997).


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04.02.2005