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Zukünftige Entwicklungen der Gentherapie in der Transplantation:

Für eine breite Anwendung am Menschen sind die oben beschriebenen Applikationen von Gentherapie-Vektoren bzw. gentherapeutisch veränderten T-Zellen sicherlich noch nicht geeignet. Zumal es nach dem tragischen Todesfall von Herrn Jesse Gelsinger, der an einer Gentherapiestudie mit Hilfe von rekombinanten Adenoviren zur Behandlung eines partiellen Ornithin-Transcarbamylasedefizienz teilnahm (Knorr, 1999), außerordentlich wichtig ist, die molekularen Grundlagen der Interaktion zwischen Viren und Wirtsorganismus noch besser zu verstehen und verbesserte Vektoren und Therapien zu entwickeln. Es ist uns jedoch gelungen, zu zeigen, dass eine gentherapeutische Intervention zur Verhinderung der Transplantatrejektion bzw. zur Verhinderung des Ischämie-/Reperfusionsschadens durchaus sinnvoll sein kann.

Es gibt eine ganze Reihe von interessanten Ansätzen, verbesserte Gentherapievektoren zu entwickeln. Hauptaugenmerk liegt dabei in der Generierung von niedrig-immunogenen Viren, vor allem bei Adenoviren. Hier macht man es sich zunutze, dass noch weitere virale Gene, die in den Adenoviren der ersten Generation noch enthalten sind, entfernt wurden. Dies führt zu einer deutlich verlängerten sowie erhöhten Expression des therapeutischen Gens (Kay et al., 2001). Man bezeichnet diese Vektoren auch als Adenoviren der dritten Generation oder sog. „gut-less“ Adenoviren. Ein Nachteil dieser “gut-less” Adenoviren besteht allerdings darin, dass diese deletierten Gene für die Replikation der viralen Nukleinsäure bzw. zur Bereitstellung der Proteine für die Generierung des Viruskapsids essentiell sind und daher „in trans“ zur Verfügung gestellt werden müssen. Das kann entweder durch die Generierung einer Zelllinie, in die alle diese Gene eingebracht wurden, oder durch die Bereitstellung eines sog. Helfer-Virus erreicht werden. Beide Techniken sind jedoch noch nicht ausgereift und machen eine weitere Optimierung erforderlich.

Eine interessante Variante zu den oben beschriebenen Retroviren stellt der Einsatz von sog. „pseudotypisierten“ Retroviren dar. Diese Gentransfer-Konstrukte wurden auf der Basis des Human Immunodeficiency Virus (HIV)- bzw. seines nahen Verwandten aus Affen, des Simian Immunodeficiency Virus (SIV)-Genoms generiert (Kay et al., 2001). Diese zeichnen sich dadurch aus, dass die ursprüngliche Hüllmembran der Retroviren durch eine andere Membran auf der Basis des G-Proteins des Vesikulären Stomatitis Virus (VSV) ersetzt wurde. Dies führt zu einem wesentlich breiteren Infektionsspektrum und einer höheren Stabilität der „pseudotypisierten“ Viren. Erste therapeutische Ansätze für eine Applikation mit den „Pseudotypen“ wurden bereits an einem Tiermodell, welches die [Seite 27↓]Degeneration von Photorezeptoren erforscht, berichtet (Takahashi et al., 1999). Auch für den Gentransfer in die Kornea mit Hilfe vonPseudotypen liegen bereits erste Ergebnisse vor (Wang et al., 2000).

Trotz der vielen offenen Fragen, die die Anwendung der Gentherapie bisher aufgeworfen hat, wird die Gentherapie mit viralen Vektoren sicherlich in der Zukunft in der Behandlung von Patienten eine wichtige Rolle spielen. Vor allem in der Kombination der gentherapeutischen Anwendung mit anderen immunmodulierenden Therapien ist hier die Zukunft zu sehen. Die Entwicklung besserer Vektoren mit Hilfe der modernen Molekularbiologie ist jedoch eine wichtige Voraussetzung für eine breitere und wirkungsvollere Anwendung der Gentherapie am Menschen.

Neben der direkten Anwendung von viralen Vektoren wird auch die Anwendung von Therapien auf der Basis von gentechnisch modifizierten Zellen immer aktueller werden. Hier ist besonders die Therapie mit aus dem Blut generierten Stammzellen denkbar. Aber auch die Anwendung von regulatorischen T-Zellen aus Ansätzen wie oben beschrieben könnte neue Strategien für die Transplantationsmedizin aufzeigen, zumindest für die immunmodulierende Kombinationstherapie.


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04.02.2005