2. Generierung regulatorischer T-Zellen mittels retroviralem Gentransfer in-vitro: Ein neuer Ansatz zur Toleranzinduktion bzw. Toleranzerhaltung.

In den letzten Jahren rückte die Funktion regulatorischer Zellen in verschiedenen Toleranzmodellen zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses. Das Phänomen der übertragbaren Toleranz wurde ursprünglich als Suppression bezeichnet und erstmals von Gershon (1975) beschrieben. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Toleranz in Tieren, die mit Schaf-Erythrozyten immunisiert wurden, durch den Transfer von T-Zellen auf naive Mäuse übertragen werden konnte. Mit einer Reihe von Protokollen ist es mittlerweile möglich, im adoptiven Transfermodell suppressiv wirkende T-Zellen zu induzieren, z. B. durch donorspezifische Bluttransfusion (DST) (Mottram et al., 1990), Knochenmarkstransplantation (Bemelman et al., 1998), anti-CD4 bzw. anti-CD4/CD8 monoklonale Antikörper (Cobbold and Waldmann, 1998) und Blockierung der Rezeptoren [Seite 20↓]für die Ko-Stimulation durch CTLA4-Ig (Khoury et al., 1999) bzw. anti-ICAM-1 (Isobe et al., 1997) und anti-CD40L mAk (Khoury et al., 1999).

Sehr gut untersucht ist das System der Toleranzinduktion in Nagern durch die Behandlung der Transplantatempfänger mit einem anti-CD4 mAk. Diese sind gegen den CD4-Rezeptor gerichtet und modifizieren das über den T-Zell Rezeptor vermittelte Signal 1 (Chen et al., 1992; Lehmann et al., 1992; Pearson et al., 1993; Siegling et al., 1994b). Die kurzzeitige Behandlung (< 3 Wochen) der Transplantatempfänger führt in vielen Modellen zur Entwicklung einer stabilen Toleranz (Lehmann et al., 1997; Cobbold and Waldmann, 1998 u.a.). In einigen Modellen ist eine Toleranzinduktion sogar durch einmalige Vorbehandlung der Empfängertiere mit Donorantigen + anti-CD4 mAk möglich.

Regulatorische CD4+ T-Zellen scheinen in diesen Modellen eine wesentliche Rolle für den Erhalt und möglicherweise auch für die Induktion von Toleranz zu spielen. Die Arbeitsgruppe um H. Waldmann konnte erstmals zeigen, dass adoptiv transferierte regulatorische T-Zellen nicht nur die Toleranz übertragen, sondern im Rezipienten auch naive alloreaktive T-Zellen zu regulatorischen Zellen umprogrammieren. Dieses Phänomen wurde von H. Waldmann 1993 erstmals als „infektiöse Toleranz“ bezeichnet (Qin et al., 1993). Allerdings waren diese Experimente nur in einem schwachen “Abstoßungsmodell“ erfolgreich. Mit Hilfe eines nicht-depletierenden anti-CD4 mAk (RIB 5/2, Lehmann et al., 1992) gelang es, dieses Phänomen auch in einem starken „Abstoßungsmodell“ der Ratte zu zeigen (Onodera et al., 1996).


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04.02.2005