9.  Zusammenfassung

KardiovaskuläreErkrankungen,insbesondere die koronare Herzkrankheit (KHK), sind die häufigste Ursache von Gesundheits­be­schränkungen, Kranken­haus­auf­ent­halt sowie Tod in den industralisierten Ländern. Für Therapieentscheidungen und zur Ein­schät­zung der Individualprognose ist die ver­läß­liche Beurteilung des Koro­nar­arterienstatus sowie der myokardialen Funktionalität und Vitalität Vor­aus­setzung. Die Herzkatheter­unter­suchung ist derzeit die Methode der Wahl zur mor­pho­logischen Beurteilung der Koro­nararterien, die in einem ständig stei­genden Maß kombiniert mit interventionell-thera­peutischen Maßnahmen, wie z.B. der Ballon­angioplastie und der Stentimplantation ver­­wandt wird. Trotz einer fort­schreitenden Verfeinerung der Kathetertechniken und einer zu­neh­menden Ver­träg­lichkeit der Röntgenkontrastmittel handelt es sich um eine in­vasive dia­gno­stische Methode mit den damit verbundenen Risiken und Kom­pli­ka­tionen. Seit Jahren wird deshalb intensiv nach nicht-invasiven und somit risiko­armen schicht­­bild­­gebenden diagnostischen Verfahren gesucht, welche die bisherige kardiale Bild­­gebung zumindest in Teilbereichen ersetzen oder ergänzen kann. Aus dem breiten Spektrum der heute zur Verfügung stehenden Modalitäten bieten sich die Magnet­­­resonanz­­tomographie (MRT), die Mehrschicht-Spiral-Computer­tomo­gra­phie (MSCT) und die Elektronenstrahl-Computertomographie (EBCT) aufgrund ihrer tech­nischen Mög­lich­keiten an. Die MRT gestattet diagnostische Aussagen für die morpho­logische, funktionelle und metabolische Beurteilung des Herzens. Be­wegungsanalysen mit MR Tagging-Verfahren sind in der Diagnostik einzig­artig, da diese nicht-invasive Methode eine zeitlich und räumlich hoch aufgelöste Darstellung myokardialer Kon­trak­tions­­bewegungen ermöglicht und die separate Beurteilung von subendo- und sub­epi­kardialen Myokardbewegungen zuläßt. Die bestehenden therapeutischen Verfahren CABG sowie Angioplastie mit und ohne Stentimplantation benötigen prinzipiell bild­gebende Daten der Herzkranzgefäße. Erkenntnisse der letzten Jahre zur Patho­physio­logie sowohl der Arteriosklerose wie auch der koronaren Herzkrankheit implizieren eine zunehmende Wichigkeit der Wandstrukturen der Koronararterien selbst. Intensive For­schungs­be­strebungen richten sich derzeit auf die MSCT, welche im klinischen Ein­satz derzeit 4 Schichten parallel akquirieren kann und in unmittelbarer Zukunft mit 8, 16 oder 32 simultanen Schichten ein vielfaches dieser Leistung aufbringen wird.

Die Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit gliedern sich in zwei grundsätzliche Teil­­be­reiche auf. Im ersten Abschnitt (I.) der Arbeit gilt es die Frage zu klären,

ob mit quan­ti­ta­tiven MRT-Techniken eine präzise Beurteilung der akuten und chronischen Form der Myokardischämie möglich ist. Hierfür wird die myo­kardiale Durchblutung mit MR-First-Pass (MRFP) Perfusionsmessungen be­stimmt. Die kardiale Kontraktilität wird mit MR-Tagging Studien analysiert. Im zweiten Abschnitt (II.) der vorliegenden Arbeit werden die Abbildungsqualitäten der MSCT und der EBCT verglichen. Die Güte der koro­narangiographischen Darstellung wird über die Konturschärfe der Herzkranzgefäße definiert, die ins­besondere vom Signal-zu-Rausch Verhältnis und von Be­we­gungs­arte­fakten beinflusst wird.

ad I.:Akute koronare Stenosen unterschiedlicher Ausprägung mit graduierter Min­der­­durch­­blutung des Myokards können nur am Tiermodell zuverlässig simu­liert werden. Bei 18 Mischlingshunden wurde ein hydraulischer Okkluder proxi­mal um die links anterior deszendierende Koronararterie (LAD) gewickelt und fixiert. Der Okkluder konn­te stufenweise geschlossen werden und führte so zu einer graduellen Minder­perfusion des Herzmuskels im zugehörigen Versorgungs­ge­biet. Die Graduierung der Stenosen er­folgte als gering-, mäßig- und hoch­gradig. Die MR-Perfusionsmessungen wurden mit Polylysin-Gd-DTPA als Kon­trast­mittel durch­geführt. Zum Vergleich wurde die myokardiale Perfusion mit­tels intra­atrialer Applikation von radioaktiv-markierten Mikrosphären absolut quan­ti­fi­ziert. Der Ver­gleich der trans­muralen Perfusionswerte zeigte eine exzellente lineare Kor­re­la­ti­on (r=0,93, p<0,01) zwischen den Daten der MR-Bildgebung und den Mes­sungen mit den radio­aktiven Mikrosphären. Die separate Aus­wertung der MRFP Per­fusionsmessungen für das sub­endo­kardiale und sub­epi­kardiale Myokard war in der Lage, auch geringe Blutfluß­re­duk­tionen unter Ruhe von 34,7 ± 9,2% eindeutig nach­weisen zu können. Entscheidend hierfür war die deutliche Reduktion der sub­endo­kardialen Perfusion bereits für geringe LAD-Stenosen. Im Gegensatz dazu konnten die mäßig- und hochgradigen Blut­fluß­re­duk­tionen auch bereits mit den transmuralen MR-Analysen eindeutig signifikant detektiert werden. Ent­sprechend den MR-Perfusions­unter­suchungen wurden auch MR-Taggingmessungen für die Kontrollgruppe und jede Tier­gruppe mit ex­peri­men­teller LAD-Stenose durch­ge­führt. In der Kontrollgruppe fand sich eine weitest­gehend homo­gene Deformierung des ge­samten linken Ventrikels. Mit zu­nehmender Okklusion der LAD und konsekutiver Min­der­perfusion im ab­hängigen Strom­gebiet zeigte sich eine Abnahme der myokardialen Kontraktilität in der anterioren Herz­wand. Je höher der Stenosegrad, desto stärker war die Ab­nahme der Funktionalität. Es wurde eine reziprok lineare Beziehung der beiden Größen mit einem signifikanten Kor­relationskoeffizienten beobachtet. Faßte man die Ergebnisse der Einzeltiere in den vorher definierten ex­peri­men­tellen Gruppen zusammen, so konnten die unter­schied­lichen LAD-Stenosengrade [Seite 101↓]mit Hilfe des Eigenvektors λ₁ signifikant differenziert werden. Mit abfallender Funk­tiona­lität in der anterioren Herz­wand fand sich eine an­steigende Kontraktilität in den posterioren Myokardanteilen.

Zur experimentellen Simulation der chronischen myokardialen Minderperfusion wurde bei 10 Minischweinen ein langsamer Ver­schluß der Arteria circumflexa mit einem Ameroid-Okkluder er­zeugt, der pro­gre­dient über Tage das Gefäß­lumen zunehmend ein­engte und ab­schlie­ßend vollständig ok­klu­dierte. 10 weitere Tiere fungierten als Kon­troll­gruppe. Alle Versuchstiere er­hielten eine Zeitspanne von 25 ± 3 Tagen, um koro­nare Kollateralen auszubilden. Unter Ruhe­be­dingungen wurden MR-First-Pass Mes­sungen der myokardialen Perfusion mit Polylysin-Gd-DTPA durchgeführt. Parallel erfolgte die ab­solute Blut­fluß­quanti­fi­zierung mit radio­aktiv markierten Mikrosphären und Funk­tions­analysen mit MR-Tagging. Nach Abschluß der Ruheuntersuchungen wurde pharma­kologischer Streß durch die Gabe von Dobutamin (4 μg/kg·min) induziert und die Unter­suchungen wiederholt. Die chronische Okklusion der LCX hatte 25 ± 3 Tage nach der Instrumentierung keinen Ein­fluß auf die Ruhedurchblutung. Unter pharma­ko­lo­gisch induziertem Streß mit Dobu­tamin war der Perfusionindex für die Ameroid­gruppe signifikant kleiner als für die Kon­troll­tiere, was sich durch eine in­ad­­äquate Per­fu­sions­steigerung im LCX-Ver­sor­gungs­gebiet erklären ließ. Die Perfusions­reserve der Tiere mit Okkluder war in der LCX-Strom­bahn sig­ni­fi­kant vermindert. Die Funktions­analyse mit MR-Tagging zeigte eine homogene Kontraktilität im LAD- und LCX-Ver­sor­gungsbezirk für alle Tiere in Ruhe. Der Eigen­vekor λ₁ wies für die Ruhe­funktion keine re­le­vanten Unterschiede auf. Nach Streßinduktion zeigte sich bei den Kon­troll­tieren eine signifikante Funktions­steigerung in allen Anteilen der linksventrikulären Herz­wand. Da Dobutamin einen positiv inotropen Effekt am Myokard ausübt war diese Beob­achtung unter pharmakologischen Überlegungen zu erwarten. Anders stellte sich die Situation für das okkludierte LCX-Versorgungsgebiet der Tiere mit dem Ameroid-Okkluder dar. Trotz Dobutamingabe kam es zu keinem sig­ni­fi­kanten An­stieg der gemessenen λ₁-Werte in diesem Areal. Die Kontraktilitätsreserve war deutlich reduziert.

Morphologische MRT-Parameter eignen sich nicht zur Differenzierung zwischen avitalem und vitalem Myokard in der Phase der akuten und sub­akuten Myo­kard­infarkte. Diese diagnostische Lücke kann durch MR-Perfusions- und MR-Funk­tions­­unter­su­chungen geschlossen werden, welche die direkten Para­meter der myo­­kardialen Vitalität regional erfassen. Die methodischen Qualitäten einer kontrast­mittelunterstützten MRFP-Perfusionsmessung lassen sich folgender­maßen zusammenfassen: Der Bild­kontrast ist von der Kon­trast­mittel­kon­zen­tration abhängig. [Seite 102↓]Die Signal­intensitäten im Blut und im Herz­muskel dienen zur quan­ti­tativen Bestimmung der Myo­kard­perfusion mittels pharma­kinetischer Modelle. Die Ortsauflösung ermöglicht eine Dif­fe­ren­zie­rung der subendo- und der subepikardialen Durchblutung. Die zeitliche Auflösung ist der Kinetik des Kontrast­mittels angepaßt. Auch bei der Messung der myokardialen Perfusion be­dient man sich zusätzlicher Streß­unter­suchungen, um die Sensitivität des Ver­fahrens zu steigern. Aus diesem Grund wird die Perfusions­reserve des Myo­kards be­stimmt, die anhand von Durchblutungsmessungen unter Ruhe und Streß er­mittelt wird. In Situationen der ver­stärkten Myokard­per­fu­sion werden auch relativ geringgradige Koro­nar­stenosen hämo­dynamisch relevant und lassen sich durch vornehmlich subendo­kardial lokalisierte Perfusions­defekte nach­weisen.

Die Fragen nach der Ausdehnung der vitalen, meist subepikardial gelegenen Wand­­an­teile wird zu einer wichtigen, weil therapeutisch wegweisenden Frage, die zur Zeit weder durch die Echokardiographie, dieVentrikulographie, noch durch die Cine-MRT Funktionsanalysen beantwortet werden kann. Diese Ver­fahren können nicht zwischen endo­kardial lokalisiertem Narbengewebe und mehr epikardial liegendem vitalem Ge­webe differenzieren. Diese diagnostische Lücke kann durch MR-Tagging Verfahren ge­schlossen werden. Durch das arti­fizielle Markierungsgitter, welches bei diesem Ver­fahren zur Anwendung kommt, können die sub­endo­kardialen und die subepikardialen Myo­kardanteile separat beurteilt werden. In die Analyse gehen nicht nur die groben Wand­bewegungen ein, sondern auch die Dehnungen, die Stauchungen und die Rota­tionen des Myokardverbandes werden registriert und ausgewertet. Eine derart detailierte Auswertung ist möglich, weil Lokalisationsveränderungen der Mar­kierungs­punkte von bereits 0,1 mm Strecke erkannt und bewertet werden.

ad II.:Die Mehr­schicht-Spiral-CT und die Elektronenstrahl-CT stehen heut­zu­tage als Rönt­­gen­­verfahren für die nicht-invasive Koronarangiographie zur Ver­fügung. Ein wich­tiger Unter­schied beider Verfahren liegt in der Entstehungs- und Ap­pli­ka­tionsweise der elektro­mag­ne­tischen Strahlung. Die Aus­wirkungen auf die Bild­qualität der Koronar­angio­graphie wurden experimentell gemessen. An­hand eines Tiermodells wurden 75 Koronarsegmente mit der MSCT (Aquilion, Toshiba, Japan) und der EBCT (Evolution C-150 XP, Imatron, USA) in zu­fäl­liger Reihenfolge untersucht. Für die CT-Angio­gra­phie war die intravenöse Kon­trast­­mittel­applikation unabdingbar. Nur auf diese Weise konnten die not­wendigen Kontrast­unter­schiede erzeugt werden. Für die tier­ex­pe­ri­men­tellen Studien wurde das nicht-ionische monomere Rönt­gen­kontrastmittel Iopromid in einer Kon­zentration von 370 mg/ml verwandt (Ultravist^®, Schering AG, Berlin, Deutschland). Der intraindividuelle Qualitätsvergleich der unterschiedlichen Mo­da­li­täten wurde quali­tativ und quantitativ durchgeführt. Um [Seite 103↓]einen möglichst unab­hängigen Vergleich gewährleisten zu können, wurde die Gefäß­kon­tur­schärfe als Meß­größe benutzt, wie diese bereits in einer vorausgegangenen Studie festgelegt worden war. Bei der Definition der Gefäßkonturschärfe über die Anstiegs­steil­heit der CT-Dichte­werte zeigte sich eine bessere Abbildungsqualität der MSCT gegen­über der EBCT. Faßte man die Messungen für alle Koro­nar­segmenten zusammen, fand sich ein ­signi­fikanter (p<0,0001) Unterschied im Gesamt­ergebnis. Bei der separaten Be­stim­mung der Kontur­schärfe für jede der Koronararterien zeigte sich, dass der Qualitäts­unter­schied alle Herz­kranz­gefäße gleichermaßen betraf. Sowohl mit der Mehr­schicht-Spiral-CT als auch mit der Elektronenstrahl-CT konnte nach­ge­wiesen werden, dass die proximalen Koronar­seg­mente eine signifikant höhere Kontur­schärfe auf­wiesen, als die weiter distal ge­legenen Abschnitte. Der qualitative Bild­eindruck der unter­schiedlichen Koro­nar­angio­gramme bestätigte die quantitativen Ana­lysen. Die Bestimmung der Segment­erkenn­bar­keit in diagnostischer Qualität zeigte, dass mit der MSCT im Durchschnitt mehr erkannt werden konnte. Dieser Unter­schied war im Rahmen der Tierstudie signifikant (p<0,005). Aufgrund des schmalen Kalibers waren insbesondere die distalen Segmente schwierig zu beurteilen.

Die einzelnen Abschnitte der Koronararterien weisen bekanntermaßen während der ver­schiedenen Phasen des Herzzyklus ein unterschiedliches Ausmaß an Bewegung auf. Aus diesem Grund ist es unmöglich einen einzigen Zeitpunkt im Herzzyklus zur optimalen Dar­stellung aller Koronararterienabschnitte festzu­legen. Bei der MSCT wird ein drei­dimen­sionaler Volumendatensatz des ge­samten Herzens für unter­schied­liche Phasen des Herz­zyklus erhoben, was unter Berücksichtigung der zeitlichen Kom­po­nen­te einer vier­dimensionalen Daten­ak­qui­sition entspricht. Diese Form der Daten­auf­nahme mit der MSCT gestattet die je­weils beste, d.h. bewegungsärmste Phase für die Bild­­berechnung eines ent­sprechenden Koronararterienabschnittes sekundär auszu­wählen. Auf diese Weise können aus einem einzigen MSCT Datensatz optimale angio­graphische Re­kon­struk­tionen für alle Abschnitte der Koronarien erstellt werden. Im Gegen­satz da­zu kann die einzeitige EBCT-Untersuchung nur eine einzige Phase im kardialen Zyklus erfassen.

Die vorgestellten kardialen MR- und CT-Untersuchungen konnten aus Gründen der Ethik und der Reproduzierbarkeit sowie aufgrund des Strahlenschutzes nur tier­­experimentell durchgeführt werden. Die Validität der unterschiedlichen Tier­modelle ist in vorausgegangenen Studien belegt worden. Die in der Literatur ver­füg­baren Ergebnisse am Menschen bestätigen in vieler Weise die vorgelegten Daten der tierexperimentellen Messungen.

Die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie bieten heut­zutage ein breites Spektrum nicht-invasiver kardialer Dia­gnos­tik an mit teilweise über­lappenden klinischen Indikationen. Insofern wird die methodische Weiter­entwicklung beider Ver­fahren in den nächsten Jahren in einem motivierenden Wettbewerb statt­finden.