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2.  Aufgabenstellung

Die systemische Immuntherapie des metastasierten NZK basiert auf der Anwendung der rekombinanten Zytokine IL-2 und IFN-α2a. Aufgrund der unzureichenden und zum Teil kontroversen Literaturdaten, sowie dem Mangel an prospektiv-randomisierten Phase-III-Studien konnte bisher kein gültiger Standard für die Therapie des metastasierten NZK definiert werden. In Deutschland werden die Zytokine IL-2 und IFN-α2a häufig kombiniert und gemeinsam mit intravenös appliziertem 5-FU sowie oral verabreichter 13-CRA angewendet. Die Chemoimmuntherapie stellt einen de facto Standard der Behandlung des metastasierten NZK dar.

Im klinischen Teil der vorliegenden Monographie soll die Effektivität der Chemoimmuntherapie bei einer Gruppe von 107 Patienten mit einem metastasierten NZK, die im Zeitraum von April 1993 bis Dezember 2001 an der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Charité behandelt wurden, analysiert werden.

Es soll geprüft werden, in welchem Prozentsatz und mit welcher Dauer durch eine Chemoimmuntherapie objektive Remissionen und Stabilisierungen der Erkrankung erzielt werden können. Des Weiteren soll untersucht werden, welchen Einfluss die Chemoimmuntherapie auf das mediane Gesamtüberleben der Patientengruppe hat und ob sich ein Zusammenhang zwischen Ansprechen auf die Therapie und Überlebenszeit nachweisen lässt.

Die Identifikation klinischer Faktoren, die die Prognose der Patienten signifikant beeinflussen, ist ein weiterer Schwerpunkt der Auswertung der Patientendaten. Mit uni- und multivariaten Analysen sollen tumor- und patientenbezogene Faktoren hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung geprüft werden.

Durch die Analyse verschiedener Untergruppen von Patienten sollen weitere Fragestellungen beantwortet werden:

  1. Es soll untersucht werden, ob ein zusätzlicher therapeutischer Vorteil der Vierfachkombination unter Zugabe von 13-CRA gegenüber der Dreifachtherapie von IL-2, IFN-α2a und 5-FU bei Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Index von über 80 % besteht. Auch bei diesen beiden Untergruppen von Patienten soll die Auswertung hinsichtlich Ansprechraten und Überlebensanalysen erfolgen.
  2. An der prognostisch ungünstigen, häufig symptomatischen Subgruppe von Patienten mit Skelettmetastasen oder inoperablen lokalen Rezidiven sollen die Ergebnisse des kombinierten Behandlungskonzeptes von Chemoimmuntherapie und synchroner Bestrahlung retrospektiv analysiert werden. Es soll abgeleitet werden, ob die Ergebnisse die [Seite 26↓]experimentellen und präliminären klinischen Daten zum Synergismus von Immuntherapie und synchroner Bestrahlung prinzipiell untermauern.
  3. Bei einer weiteren Gruppe von 24 Patienten mit venösen Tumorthromben des NZK in der Vena cava inferior im Stadium III oder IV nach Staehler sollen die perioperativen Daten ausgewertet werden. Das postoperative Überleben der Patienten soll ermittelt, mit einer Kontrollgruppe verglichen, und damit untersucht werden, inwieweit die Überlebenszeit die risikoreiche und technisch anspruchsvolle operative Behandlung dieser Patientengruppe gerechtfertigt. Mit einer multivariaten Analyse kann der prognostische Einfluss venöser Tumorthromben der Stadien III oder IV nach Staehler auf das Überleben der Patienten geprüft werden.
  4. In weiteren Studien werden verschiedene urologische Tumorentitäten (Prostatakarzinom, Urothelkarzinom, NZK) und die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezüglich der prätherapeutischen Expression des biologischen Markers TU M2-PK im peripheren Blut der Patienten untersucht. Hier soll zunächst geklärt werden, inwieweit die TU M2-PK als diagnostischer Marker dieser Erkrankungen geeignet ist. In einer zweiten Untersuchungsserie soll die Bedeutung des Parameters zur Verlaufskontrolle bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen unter Chemoimmuntherapie analysiert werden. Es soll die Fragestellung beantwortet werden, inwieweit durch Messung der TU M2-PK die Nachbeobachtung der Patienten mit bildgebenden Verfahren gegebenenfalls ersetzt werden kann.

Der experimentelle Teil der Monographie beschäftigt sich als Weiterentwicklung des immuntherapeutischen klinischen Konzeptes mit der immunologischen Rolle der 70 kDa Hitzeschockproteine beim NZK. Das NZK gilt wegen seiner immunogenen Eigenschaften als ein Modellkarzinom zur Beurteilung innovativer immunologischer Therapiekonzepte. Die klinische Etablierung spezifisch wirksamer Vakzinen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist dabei von zentraler Bedeutung.

HSP sind durch ihre Beteiligung an der Peptidprozessierung, Bindung von Peptiden in malignen Zellen und ihre immunologische Signalfunktion potentiell bedeutsam für Vakzinationskonzepte. Hierbei spielt HSP72 eine besondere Rolle. Unter der Hypothese, dass die HSP72-Expression in enger Beziehung zu den biologischen Eigenschaften von Nierenkarzinomen steht, ist es Ziel der experimentellen Untersuchungen, die Expression von HSP72 im Zytoplasma und auf der Zellmembran beim NZK zu analysieren. In einem weiteren Schritt soll eine Methode etabliert [Seite 27↓]werden, mit der sich HSP70-Peptid-Komplexe für Vakzinationszwecke und Peptidanalysen anreichern lassen.

Dabei soll wie folgt vorgegangen werden:

  1. Zunächst wird an der NZK-Zelllinie ACHN und der Prostatakarzinomlinie PC-3 die stressinduzierte HSP72-Membranexpression untersucht. Durch in vitro zellvermittelte Lyseexperimente soll anschließend geprüft werden, ob die potentielle HSP72-Membranexpression mit einer erhöhten Lyse durch IL-2 stimulierte NK-Zellen korreliert. In weiteren Untersuchungen sollen dann primärkultivierte NZK-Zellen hinsichtlich ihrer basalen und stressinduzierten HSP72-Membranexpression durchflusszytometrisch analysiert werden. Die Untersuchungen sollen, im Einklang mit Literaturbefunden zu anderen Tumorentitäten, Aufschluss zum Phänomen und der prognostischen Bedeutung der HSP72-Oberflächenexpression beim NZK geben.
  2. Im zweiten Teil der experimentellen Arbeiten soll die prognostische Bedeutung der basalen zytoplasmatischen HSP72-Expression untersucht werden. Präliminäre Literaturbefunde weisen auf den prognostischen Einfluss der HSP72-Expression bei verschiedenen Tumorentitäten und einen Zusammenhang zwischen HSP72-Expression und tumorimmunologischen Eigenschaften hin. Die zytoplasmatische HSP72-Expression soll mit einer immunhistochemischen Analyse an Paraffinschnitten von Patienten mit lokalisierten und metastasierten NZK untersucht und anschließend mit uni- und multivariaten Analysen ausgewertet werden.
  3. Es soll eine Methode zur Anreicherung von HSP70-Peptid-Komplexen aus Tumorzellen entwickelt werden, die auf der ADP-Bindungsfähigkeit von HSP70 beruht. Die angereicherten Komplexe können für Vakzinen und zur Identifizierung HSP-gebundener biologisch aktiver Peptide genutzt werden.

Die tumorimmunologische Funktion der Hitzeschockproteine steht heute im Mittelpunkt vieler wissenschaftlicher Forschungsprojekte. Die in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen sollen die Kenntnisse über die Rolle insbesondere der 70 kDa HSP beim NZK vertiefen und damit als Basis für die klinische Ausnutzung spezifischer immunologischer Eigenschaften der HSP unter prognostischen und therapeutischen Aspekten dienen.


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10.06.2004