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6.  Zusammenfassung

Die Zytokine Interleukin-2 und Interferon-α2a nehmen eine zentrale Stellung bei der Behandlung von Patienten mit progredient metastasierten Nierenzellkarzinomen ein. Die aktuellen Literaturdaten sind jedoch hinsichtlich der Wirksamkeit dieser Zytokine sowie in Bezug auf Applikationsformen, Ansprechraten, Überlebenszeiten, Kombinationen und Dosierungen uneinheitlich und werden kontrovers diskutiert. Dadurch ist die Etablierung eines allgemein gültigen immuntherapeutischen Standards derzeit nicht möglich.

In Deutschland findet die Kombination von Interleukin-2, Interferon-α2a, 5-Fluorourazil und 13-cis-Retinsäure, nicht zuletzt auf Grund ihrer Wirksamkeit, aber auch des Mangels an therapeutischen Alternativen, eine breite Anwendung.

Es war Zielstellung des klinischen Teils dieser Monographie, die Effektivität der Chemoimmuntherapie monozentrisch an 107 Patienten und speziellen Patientensubgruppen zu untersuchen, Prognosefaktoren zu identifizieren und Optimierungen des immuntherapeutischen Behandlungskonzeptes zu prüfen. Ein weiterer Schwerpunkt lag in der Auswertung der perioperativen Daten und des klinischen Verlaufs von Patienten mit venösen Tumorthromben der Stadien III und IV nach Staehler mit dem Ziel, die Präsenz der venösen Tumorausdehnung in dieser Ausdehnung prognostisch zu bewerten. Des Weiteren sollte die Bedeutung des biologischen Markers TU M2-PK insbesondere als Verlaufsparameter bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen unter Chemoimmuntherapie beurteilt werden.

Bei den 107 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt worden waren, zeigte sich eine Rate objektiver Remissionen von 22 % (95 % CI 14,6 – 31,3 %) mit einer zusätzlichen Rate an vorübergehenden Stabilisierungen von 46 %. Das mediane Überleben lag bei 19 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 17 %. Es zeigte sich eine hochsignifikante Abhängigkeit vom Karnofsky-Performance-Index der Patienten. Bei den 83 Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Index von über 80 % lag das mediane Überleben bei 23 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 21 %. 13-cis-Retinsäure hatte in dieser Patientengruppe keinen Einfluss auf das Therapieergebnis, weder bezüglich des Ansprechverhaltens noch des medianen Überlebens. Die Untersuchungsergebnisse belegen die Wirksamkeit der Kombination von Interleukin-2, Interferon-α2a und 5-Fluorourazil und rechtfertigen die weitere Prüfung dieses therapeutischen Konzeptes im Rahmen prospektiver klinischer Studien.


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Die retrospektive Analyse von Patienten mit ungünstigen Metastasenlokalisationen, wie inoperablen ossären Metastasen oder lokalen Rezidiven, erbrachte Hinweise darauf, dass mit der synchronen Kombination von Chemoimmuntherapie und perkutaner Bestrahlung potentiell ein zusätzlicher therapeutischer Effekt erzielt werden könnte. Der Synergismus von Immun- und Strahlentherapie ist durch eine Reihe experimenteller Untersuchungen untermauert. Die ersten positiven klinischen Erfahrungen müssen jedoch in prospektiven Untersuchungen ihre Bestätigung finden.

Bei den 24 Patienten mit venösen Tumorthromben im Stadium III und IV nach Staehler, die an der Klinik und Poliklinik für Urologie der Charité operiert worden waren, betrug die peri- und postoperative Mortalität 4 %, es traten in 50 % postoperative Komplikationen auf. Die Patienten zeigten beim Vergleich des postoperativen Überlebens keine signifikanten Unterschiede zu einer Kontrollgruppe von 75 Patienten. In einer multivariaten Analyse erwies sich nur eine Metastasierung als signifikanter prognostischer Faktor, das Vorhandensein venöser Tumorthromben im Stadium III und IV hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten. Die Ergebnisse untermauern prinzipiell das aggressive Behandlungskonzept von Operation des Primärtumors und systemischer Immuntherapie bei nachgewiesener metastasierter Erkrankung.

Die tumorspezifische Form der M2-Pyruvatkinase (TU M2-PK) wurde auf der Basis aktueller Literaturbefunde als biologischer Marker untersucht. Beim Nierenzellkarzinom lag die Sensitivität für die organbegrenzte Erkrankung bei 27 % und für das metastasierte Stadium bei 67 %. Unter Chemoimmuntherapie ließ sich in 68 %der Fälle eine Korrelation zwischen Markerverlauf und Ansprechverhalten der Metastasen nachweisen. Daraus konnte geschlussfolgert werden, dass der Tumormarker weder für die Diagnostik maligner Raumforderungen der Niere, noch zur exakten Beurteilung des Erkrankungsverlaufes beim metastasierten Nierenzellkarzinom empfohlen werden kann.

Die in der Arbeit präsentierten Ergebnisse stehen vor dem Hintergrund des im Dezember 2002 gegründeten Intergroup Kompetenz Netzwerks Nierentumoren (IKN-N). Das IKN-N bietet die Möglichkeit, unter Einbeziehung verschiedener, an der Therapie von Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen beteiligter Fachrichtungen, Therapieoptionen zu bündeln und in nationale Studienprojekte zu integrieren. Dabei sollen sowohl „First-line“-, als auch „Second-line“-Behandlungskonzepte Berücksichtigung finden. Ebenso gilt es, Subgruppen von Patienten zu identifizieren, bei denen spezielle Indikationen, z.B. die alleinige Metastasenchirurgie, die Kombination von Chemoimmuntherapie und Bestrahlung oder die allogene Stammzelltransplantation sinnvolle therapeutische Maßnahmen darstellen.


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Für die Behandlung des metastasierten NZK in Deutschland stellt die Gründung des IKN-N eine wichtige Plattform dar, um die klinische Forschung zu entwickeln, Aktivitäten zu koordinieren und somit an der klinischen Etablierung eines allgemein gültigen Behandlungsstandards mitzuwirken.

In Weiterführung der klinischen Aspekte dieser Arbeit zur zytokinbasierten Immuntherapie war es die Aufgabenstellung des experimentellen Teils, die Bedeutung des 72 kDa HSP beim Nierenzellkarzinom zu untersuchen. Hitzeschockproteine der 70 kDa Familie (HSP72 und HSP73) haben neben ihrer Funktion im Rahmen der zellulären Stressverarbeitung eine außerordentliche Bedeutung für tumorimmunologische Fragestellungen erlangt. Diese ergeben sich aus der immunologischen Signalfunktion, der HSP72-vermittelten Interaktion von immunologischen Effektorzellen mit Tumorzellen und der Beteiligung von HSP70 an der Peptidprozessierung in malignen Zellen.

An der Nierenkarzinomzelllinie ACHN und an Primärzellen von Nierenkarzinomen konnte HSP72 durchflusszytometrisch auf der Zelloberfläche nachgewiesen und die HSP72-Oberfächenexpression auf ACHN-Zellen mit einer erhöhten Lyse der Tumorzellen durch Interleukin-2 stimulierte NK-Zellen korreliert werden. Im Gegensatz zu bisherigen Literaturbefunden zeigte sich in diesem Modell jedoch, dass die Membranexpression von HSP72 nicht nur auf maligne Zellen beschränkt, sondern auch bei renalen Zellen aus Normalgewebe nachzuweisen war. Diese Membranexpression könnte im Zusammenhang mit der starken basalen zytoplasmatischen HSP72-Expression in Tubuluszellen stehen. Dementsprechend muss die HSP72-vermittelte Lyse durch IL-2 stimulierte NK-Zellen als ein komplexes Phänomen betrachtet werden, dessen vollständige Aufklärung weiterer experimenteller Untersuchungen bedarf.

In der immunhistochemischen Studie zur basalen, zytoplasmatischen HSP72-Expression zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen einer starken HSP72-Expression und dem Überleben der Patienten. Interessanterweise überlebten auch immuntherapierte Patienten mit einer hohen HSP72-Expression signifikant länger als Patienten mit einer geringen Expression des Proteins im Primärtumor. Differenzen zwischen dem Primärtumor und den Metastasen zeigten sich nicht. In einer multivariaten Analyse konnte das Ausmaß der HSP72-Expression als unabhängiger prognostischer Parameter identifiziert werden. Damit steht ein biologischer Marker zur Verfügung, der auf molekularer Ebene mit dem Ansprechen auf eine Chemoimmuntherapie korreliert. Die Einführung des Parameters in die klinische Routine wird an höheren Patientenzahlen zeigen, inwieweit die HSP72-Expression als prognostischer Marker geeignet ist.


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Die klinische Etablierung spezifisch wirksamer Vakzinen nimmt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden des metastasierten Nierenzellkarzinoms ein. Dabei spielen Vakzinen auf der Basis von HSP-Peptid-Komplexen eine besondere Rolle. Ein weiterer Bestandteil der experimentellen Arbeiten war die Entwicklung einer Methode zur Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen. Mit der ADP-Affinitätschromatographie konnte eine Methode zur Anwendung gebracht und patentiert werden, durch die sich HSP70-Peptid-Komplexe aus Tumorzellen anreichern lassen. Die HSP70-Peptid-Komplexe sind einerseits für HSP-basierte Vakzinekonzepte verfügbar oder können andererseits für die Identifikation und Charakterisierung HSP70-gebundenener biologisch-aktiver (immunogener) Peptide genutzt werden.

Aktuelle Literaturbefunde belegen die außerordentliche Bedeutung von Hitzeschockproteinen in der Immunologie maligner Tumoren. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse demonstrieren, dass HSP72 per se eine prognostische Bedeutung beim Nierenzellkarzinom besitzt und weisen auf die potentielle Bedeutung von HSP72 als immunologische Zielstruktur hin. Die Resultate stellen neue Ansätze zum tieferen Verständnis der immunogenen Eigenschaften des Nierenzellkarzinoms dar und liefern Ausgangspunkte für die Etablierung innovativer Vakzinationskonzepte bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms.


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10.06.2004