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3  Material und Methoden

3.1 Retrospektive Analyse der Ergebnisse nach Thymektomie an der Chirurgischen Klinik der Charité 1983 - 1998

Anhand der statistischen Unterlagen und des Dokumentationssystems der Chirurgischen Klinik der Charité im stationären Betrieb und des Dokumentationssystems des operativen Bereiches wurden alle Patienten identifiziert, die im Zeitraum vom 01. Januar 1983 bis 31. Dezember 1998 eine Thx erhalten hatten. Alle verfügbaren Daten, die geeignet waren, den Standard der Thx der eigenen Klinik zu dokumentieren, wurden zunächst zu einer Parameterliste zusammengestellt. Es folgte die Erstellung einer Datenbank für die Thx bei MG (MS Excel, Microsoft Office 97, Redmond, WA, USA). Erfaßt wurden die klinische Symptomatik und der Verbrauch an Cholinesterasehemmern sowie Immunsuppressiva anhand der Unterlagen der chirurgischen und der neurologischen Ambulanzen der Charité. Außerdem wurden die behandelnden Neurologen konsultiert. Die Patienten erhielten eine aktuelle Follow-up-Untersuchung zur Frage der funktionellen Verbesserung der MG im postoperativen Verlauf. Um die Repräsentanz der Ergebnisse dieser retrospektiven Untersuchung zu erhöhen, wurden die Daten einer Kohorte von 58 Patienten mit einem kompletten Follow-up von mindestens 8 Jahren analysiert. Somit konnte der Zeitbezug der erreichten Besserung der MG nach Thx eindeutig geklärt werden. Unter dieser Voraussetzung wurde die Quantifizierung der Besserung der MG nach der Klassifikation von Viets und Schwab vorgenommen [236]. Diese Klassifikation gestattet eine klare Bewertung des Therapieerfolges (Tab. 3-1).

Tab. 3-1: Klinische Besserung einer MG nach Thx in der modifizierten Klassifikation nach Viets/Schwab [236].

Gruppe

Klinisches Kriterium

A

Vollremission (keine Symptome, keine Medikation)

B

Signifikante Besserung der Symptomatik; Reduktion der Medikation um > 50 Prozent

C

Relative klinische Besserung unter gleichbleibender oder um </= 50 Prozent reduzierter Medikation

D

Keine Besserung

E

MG – assoziierter Tod

Bei Patienten mit einem Thymustumor wurden zusätzlich die Parameter Überleben, Rezidiv- und Metastasenfreiheit überprüft.


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Bei allen Patienten wurde die autoimmune und sonstige Begleitmorbidität erfaßt. Es erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach den Faktoren der Osserman-Klassifikation, dem Geschlecht, dem Alter zum Zeitpunkt der Operation, der Anamnesedauer der MG bis zur Thx und der Histologie des Thymus. Die prognostische Relevanz dieser Faktoren für die erreichbare Besserung der MG nach Thx wurde mit dem Chi-Quadrat-Test und Yates-Korrektur untersucht.

3.2 Entwicklung einer neuen Operationstechnik zur thorakoskopischen Thymektomie

3.2.1 Erfahrungen der konventionellen Thymektomie

Der Operationssitus bei einer Thx über den Zugangsweg einer links anterolateralen hohen Thorakotomie wurde mit dem bei einer partiellen oberen oder kompletten medianen Sternotomie verglichen. Der Ablauf der Operation bei jedem dieser beiden Zugangswege wurde in definierte Einzelschritte gegliedert. Die Zielstellung bestand darin, jeden der bei diesen Verfahren auszuführenden Operationsschritte durch eine thorakoskopische Präparation zu ersetzen.

3.2.2 Voraussetzungen durch die operative Thorakoskopie

Das gesamte für die operative Thorakoskopie zur Verfügung stehende Instrumentarium wurde hinsichtlich der Eignung für die Durchführung der tThx überprüft. Das harmonische Skalpell (vgl. 3.5.3) erschien besonders geeignet, das Gewebe am und unter dem N. phrenicus ohne Verletzung des Nerven zu präparieren. Die Gewebedurchtrennung erfolgt dabei durch Ultraschallenergie zwischen den Branchen eines speziellen Dissektors. Weitere Instrumente, wie Stieltupfer und Endodissektoren zur stumpfen Präparation und für Haltefunktionen sowie endoskopische Clipapplikatoren geeigneter Größe und ein endoskopischer Spül-Sauger, wurden zusammengestellt. Die Verwendung einer 5 mm- oder 10 mm-Kamera sowie einer 0 Grad- oder 30 Grad-Optik zur tThx sollten verglichen werden. Die Erfahrungen mit dem breiten Spektrum aller zu diesem Zeitpunkt bereits inaugurierten thorakoskopischen Techniken und Indikationen gingen in die Entwicklung der tThx ein.

3.2.3 Konzept der thorakoskopischen Thymektomie

3.2.3.1 Der Zugang

Es wurde eine Analyse der chirurgischen Zugangswege für alle bereits verfügbaren thorakoskopischen Operationen vorgenommen. Die Anzahl und die genaue Platzierung der Trokare mußten den Erfordernissen einer beidseitigen Exploration der Thymusloge im vorderen Mediastinum genügen. Dazu war ein angemessener Bewegungsradius der Instrumente erforderlich. Die Position der Trokare


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in der für die meisten thorakoskopischen Eingriffe üblichen Lokalisation an der lateralen Thoraxwand wurde mit einer neuen Anordnung im vorderen Bereich der Brustwand verglichen. Vor- und Nachteile verschiedener Varianten der Lagerung der Patienten wurden zu einer standardisierten Lagerungsform verarbeitet. Verglichen wurden die Positionen der Rückenlagerung, der 30 Grad- und 45 Grad- Halbseitenlagerung sowie die strenge Seitenlagerung. Zusätzlich wurde der Beitrag einer leichten Trendelenburg-Lagerung untersucht. Die Hauptkriterien waren die Maximierung der Ergonomie durch schräge Einstellung der Ebene des vorderen Mediastinums und die komplikationsarme Lagerung des Armes auf der Seite des operativen Zuganges. Die Entwicklung dieser speziellen Armlagerung sollte eine axillare Trokarposition erlauben, von der aus auch der kardiophrenische Winkel zugänglich war. Außerdem sollten die Berücksichtigung anatomischer Gegebenheiten und die Vermeidung verzichtbarer Erweiterungen der Operationstechnik die Invasivität des Eingriffes minimieren. Für den Patienten und in manchen Fällen auch für die Indikationsstellung war die kosmetische Beeinträchtigung nicht unerheblich. Dafür sollte das neue Verfahren die beste Variante einer kompletten Thx darstellen.

3.2.3.2 Das Ausmaß der Resektion

Die Grundbedingung für die Entwicklung eines neuen Zugangs und einer neuen Technik zur Thx war die Erreichbarkeit einer vollständigen Thx, d.h. einer radikalen Thx. Deshalb mußte die Halsregion, ebenso wie der kardiophrenische Winkel, als kraniale und kaudale Begrenzung der Resektion zur Gewebepräparation erreichbar sein. Die jeweils kontralaterale Thymusloge mußte bis zum Verlauf des N. phrenicus präpariert werden. Für jede denkbare technische Komplikation während des Verlaufes der tThx sollte eine Variante der Erweiterung des Eingriffes oder einer Konversion zu einer konventionellen Thx-Form geplant werden.

3.2.3.3 Anatomische Studie zur Technik der thorakoskopischen Thymektomie

Es wurde eine anatomische Studie am humanen Leichenmodell durchgeführt. Die Voraussetzung dieses kooperativen Projektes war eine Bestätigung des entsprechenden Antrages durch die Fakultät der Medizinischen Wissenschaften in Katowice, Polen, sowie der Humboldt-Universität Berlin. Das experimentelle Design sollte zwei Fragen beantworten: Erstens, kann eine tThx genauso radikal durchgeführt werden wie eine Thx durch erweiterte mediane Sternotomie? Zweitens, ist ein Vorteil für die links- oder die rechtsseitige tThx nachweisbar? Zehn humane Leichname wurden alternierend für eine links- oder rechtsseitige tThx vorgesehen. In einer 30 Grad-Halbseitenlagerung wurden die Trokarpositionen zwischen dem 3. und 6. Interkostalraum so definiert, daß alle Trokare zwischen Medioklavikularlinie und vorderer Axillarlinie genau dem Verlauf der Submammärlinie folgen.


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Abb. 3-1: Halbseitenlagerung links vor experimenteller tThx von rechts im Rahmen der human-anatomischen Studie.

Zusätzlich wurde während der tThx ein Vergleich von 0 Grad- und 30 Grad-Optik vorgenommen. Acht spezielle Lokalisationen im vorderen Mediastinum wurden hinsichtlich der kompletten Gewebedissektion in Anlehnung an Mineo et al. [190] untersucht: die Hauptlappen des Thymus, das prätracheale Gewebe, das Gewebe hinter dem N. phrenicus und der V. anonyma, das aorto-pulmonale Fenster, der aorto-kavale Graben und der perikardio-phrenische Winkel (Abb. 3-2).

Die exakte Anzahl und Konfiguration der Thymusvenen wurde aufgezeichnet. Jede Operation wurde vollständig mittels Video dokumentiert. Nach en-bloc Extraktion der Präparate wurde deren Größe und Gewicht bestimmt.

Abb. 3-2: Schema der 8 Lokalisationen im vorderen Mediastinum, die zur Kontrolle der Radikalität der tThx experimentell überprüft wurden.


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Unmittelbar danach wurde von einem unabhängigen Operationsteam eine komplette erweiterte mediane Sternotomie vorgenommen. Auf diese Weise wurde die Radikalität der tThx kontrolliert.

Eine histologische Untersuchung erfolgte zur Feststellung des Vorhandenseins und der Verteilung ektopen Thymusgewebes im vorderen Mediastinum. Dazu wurde nach Fixierung in 10% gepuffertem Formalin (AFIP-grade) die Färbung der Resektionsränder mit üblicher Gewebetusche vorgenommen. Danach wurde das Präparat von kranial nach kaudal in 3 mm Scheiben lamelliert und schließlich in 35x25 mm große Gewebestücke zerteilt. Diese Proben wurden in Standardtechnik durch Hematoxylin/Eosin-Färbung als histologische Präparate aufgearbeitet. Bei der histologischen Untersuchung wurde dann die Differenzierung zwischen Thymusgewebe und lymphatischem Gewebe anderer Art (z.B. Lymphknoten) durch folgende Parameter erreicht: Vorhandensein von Hassall´schen Körperchen, lobulärer Architektur, einer fibrotischen Kapsel und die Lymphozyten umgebenden Septen. Im Zweifelsfalle wurde eine immunhistochemische Zusatzuntersuchung (CD-45, CD-3, Zytokeratin) durchgeführt.

Abb. 3-3: Kontrolle des Situs durch komplette mediane Sternotomie unmittelbar nach tThx im human-anatomischen Modell (Präparat Nr. 8).


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3.2.3.4  Perioperatives Management bei thorakoskopischer Thymektomie

Die Hauptindikation der tThx ist die MG. Für diese Patienten wurde ein standardisiertes perioperatives Vorgehen festgelegt: Präoperativ erfolgte eine Vorbereitung der Patienten unter der Maßgabe einer weitestgehenden Stabilisierung der MG-Symptomatik. Dabei wurde je nach allgemeinem Risikoprofil des Patienten eine bestehende immunsuppressive Medikation entweder reduziert bis zur Unterbrechung einer solchen Behandlung, wenn dies möglich erschien. Andererseits wurde versucht, auf eine noch nicht begonnene immunsuppressive Therapie vor der Thx zu verzichten. Die letzte orale Mestinon-Dosis erhielt der Patient vor der Narkoseeinleitung am Morgen der Operation. Das Narkoseregime entsprach den allgemein anerkannten Grundsätzen für die Narkoseführung bei operativen Eingriffen und gleichzeitig bestehender MG [145]. Es wurde unbedingt die Extubation am Ende der Operation angestrebt, um auch die erste Mestinondosis bereits wieder oral verabreichen zu können. Eine Frühmobilisation, Thromboembolieprophylaxe mit niedrigmolekularem Heparin und die Fortsetzung der präoperativen Medikation gehörten zum postoperativen Standardvorgehen.

3.3 3.3Prospektive klinische Studie zur Operationstechnik und den Ergebnissen der thorakoskopischen Thymektomie

3.3.1 Studiendesign und Zielstellung

Auf der Grundlage der Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen mit der Erarbeitung eines standardisierten und technisch verfeinerten Operationsverfahrens zur tThx wurde eine monozentrische, prospektive klinische Studie durchgeführt. Die Zielstellung dieser Studie bestand in einer Bewertung der klinisch-technischen Durchführbarkeit und in der Analyse der damit erreichbaren Ergebnisse der tThx bei MG. Ausgehend vom Votum der Ethikkommission der Charité wurden Patienten nach schriftlicher Einwilligung für die Teilnahme an der Studie vorgesehen. Die im Zeitraum der prospektiven Untersuchung durch eine sThx operierten Patienten wurden, nicht randomisiert, mit den tThx-Patienten verglichen. Außerdem wurde in einer Pilotstudie an einem selektionierten Krankengut die mögliche Rolle der tThx für die chirurgische Therapie von Thymustumoren untersucht.

Nach der Parameterliste (vgl. 9.) der prospektiven Untersuchung wurde durch eine Reklassifikation erstmals die Bewertung der tThx anhand des Standards der „Myasthenia Gravis Foundation of America“ (MGFA) vorgenommen. Das „Medical Scientific Advisory Board“ (MSAB) der MGFA hatte 1997 eine Task Force gebildet, deren Aufgabe in der Erarbeitung eines einheitlichen Standards für die klinische Forschung zur Therapie der MG war. Das System der Empfehlungen für Standards der klinischen Forschung auf dem Gebiet der MG wurde 2000 publiziert [106]. Für folgende Parameter wurden spezielle, universell akzeptierte Klassifikationen angegeben:

Die Ergebnisse unserer Studie wurden nach diesen einheitlichen Richtlinien dargestellt. Die Schwere der MG wurde dabei nach dem „activities of daily living“-Score (ADL) quantifiziert [321] (vgl. Tab. 3-2).

3.3.1.1 Zielkriterien

Das Hauptzielkriterium der Studie war die Besserung der MG. Dabei erfolgte die Bewertung stratifiziert nach verschiedenen Graden der Besserung. Als Vollremission wurde das Erreichen der vollständigen Symptomfreiheit ohne Medikation über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr definiert.

Nebenzielkriterien waren die Komplikationen des Operationsverfahrens, die Beeinträchtigung der Patienten durch die Operation und die kurz- und mittelfristige Lebensqualität der Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Kosmetik.

3.3.2 Patienten

3.3.2.1 Einschlußkriterien

Für die Durchführung der Studie wurden folgende Einschlußkriterien definiert:

3.3.2.2 Ausschlußkriterien


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3.3.2.3  Präoperative Diagnostik

Die Sicherung der Diagnose einer MG umfaßte folgende Untersuchungen: Anamnese und Erhebung der klinischen Symptome, Tensilon-Test, Quantifizierung der Symptome durch den ADL-Score, elektrophysiologische Untersuchung durch Elektromyogramm (EMG) und Einzelfaser-EMG (SFEMG), Bestimmung des Antikörper-Titers für AchR-AK und Anti-Titin-AK, Klassifikation der MG nach Osserman, Thorax-Röntgen, Thorax-CT, Untersuchung der Lungenfunktion.

3.3.2.4 Operationsverfahren

In allen Fällen wurde eine komplette Thx angestrebt. Bei den Patienten wurde entweder eine tThx oder eine sThx vorgenommen. Die tThx erfolgte in der unter 4.2.2 angegebenen Technik über einen unilateralen linksseitigen Zugang. Die sThx wurde als komplette Sternotomie und durch die beidseitige Eröffnung der Pleurahöhlen als erweitertes Verfahren, wie von Bulkley et al. [27], Mulder et al. [197] und Masaoka et al. [179] angegeben, durchgeführt. Es wurde auf eine möglichst wenig invasive Technik der sThx Wert gelegt (vgl. 3.4.3).

3.3.2.5 Postoperatives Management

Es wurde nach Möglichkeit eine unmittelbar postoperative Extubation angestebt. Danach erfolgte standardgemäß die Verlegung auf die neurologische Intensivstation zur Überwachung. Die präoperative Medikation wurde zunächst beibehalten, wobei regulär sofort eine orale Applikation der Cholinesteraseblocker aufgenommen und eine intravenöse Medikation vermieden wurde. Es erfolgte eine postoperative Analyse der komplexen Lungenfunktion im Vergleich zu den präoperativ gemessenen Ausgangswerten. Die wichtigsten Parameter der statischen und dynamischen Lungenfunktion (VC, FVC, FEV1 und PEF) wurden zwischen beiden Patientengruppen (sThx und tThx) verglichen. Die Durchführung der bettseitigen Spirometrie ist im Abschnitt 3.4.4 beschrieben.

Die Analyse des Analgetikabedarfs und des subjektiven Schmerzempfindens wurde nach der bei 3.4.4 angegebenen Methodik vorgenommen. Die durchschnittlichen, für beide Operationstechniken ermittelten Werte, wurden für jeden Zeitpunkt verglichen.

Für die Quantifizierung der MG-Symptomatik wurde der ADL-Score gewählt [321]. Der MG-ADL ist ein 8 Fragen umfassender Score für spezifisch MG-relevante Symptome. Die Kategorien sind von 0 (normal) bis 3 (am schwersten) hinsichtlich der Symptomausprägung graduiert. Zwei Fragen betreffen okuläre, 3 oropharyngeale, 1 respiratorische und 2 weitere Extremitätenfunktionen (Tab. 3-2). Die kumulativen ADL-Werte reichen somit von 0 bis 24 [321].

Tab. 3-2: Klassifikation des “activities of daily living”- Scores für die Quantifizierung der MG-Symptomatik [321].

 

0

1

2

3

Sprechen

normal

vereinzelt undeutliche oder nasale Sprache

konstant undeutliche oder nasale Sprache

schwer zu verstehende Sprache

Kauen

normal

ermüdet bei fester Nahrung

ermüdet bei weicher Nahrung

Magensonde

Schlucken

normal

vereinzeltes Würgen

häufiges Würgen

Magensonde

Atmen

normal

kurzatmig bei Anstrengung

kurzatmig in Ruhe

beatmungspflichtig

Beeinträchtigung beim Kämmen oder Zähneputzen

keine

macht Mühe, aber keine Pause nötig

Pausen sind nötig

Kann eine der Funktionen nicht ausführen

Beeinträchtigung beim Aufstehen von einem Stuhl

keine

leicht, benutzt manchmal Arme

mittel, benutzt immer Arme

schwer, benötigt Hilfe

Doppelbilder

keine

treten nicht täglich auf

täglich, aber nicht konstant

konstant

Ptosis

keine

treten nicht täglich auf

täglich, aber nicht konstant

konstant

3.3.2.6 Morbidität/Komplikationen

Für alle Patienten, die innerhalb der prospektiven Studie analysiert wurden, erfolgte die Erfassung der prä- und postoperativen Morbidität sowie der intraoperativen Komplikationen entsprechend der im Anhang (vgl. 9.) angegebenen Parameterliste.

3.3.2.7 Laborparameter zum Vergleich der Invasivität von tThx und sThx

Zur Beurteilung des minimal-invasiven Charakters der tThx im Vergleich zur sThx wurden perioperativ definierte Laborparameter bestimmt. Diese Untersuchung erfolgte bei 19 Patienten nach tThx und 14 Patienten nach sThx. Mit Ausnahme des C-reaktiven Proteins (CrP), das im Institut für


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Klinische Biochemie der Charité bestimmt wurde, erfolgten alle anderen Messungen im Institut für Klinische Immunologie der Charité. Neben der Bestimmung der absoluten Zellzahlen von Leukozyten, Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten im peripheren Blut erfolgte die Analyse des Differentialblutbildes durch automatische und Handzählung. Weiterhin wurden zur Beurteilung der Immunkompetenz und damit einer eventuell eintretenden postoperativen Immundepression mittels Durchflußzytometrie die T-Lymphozyten (CD3+, Immunotech, Coulter Company, France) und die Monozyten (HLA-DR+, Becton Dickinson, Heidelberg, CD86+, Becton Dickinson, Heidelberg, CD71+, Immunotech, Coulter Company, France) bestimmt. Schließlich wurden spezifische Parameter der inflammatorischen Antwort des Organismus auf das Trauma des operativen Eingriffes und der metabolischen Stressantwort auf die Operation bestimmt. Im Einzelnen erfolgte die Messung der Plasmakonzentrationen von CrP (turbidimetrische Bestimmung, Hitachi-Analyse-Automat, Roche, Mannheim), Procalcitonin (PCT, Immunoluminometrischer Assay, Brahms AG, Hennigsdorf), Interleukin (IL)-6 (Immulite, sequentieller immunometrischer Assay), Tumornekrosefaktor (TNF)-α (Immulite, sequentieller immunometrischer Assay) und löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R, Immulite, sequentieller immunometrischer Assay). Schließlich wurde die Bestimmung des Dihydroepiandrosteronsulfats (DHEA-S, Immulite, Festphasen-Chemolumineszenz-Enzymimmunoassay) im Serum der Patienten vorgenommen. Hierzu erfolgten Blutentnahmen zentral- bzw. peripher venös zu verschiedenen Zeitpunkten vor, während und nach der Operation. Das genaue Procedere ist in Tab. 3-3 dargestellt.

Tab. 3-3: Schema der Analyse des perioperativen immunologischen Status des Patienten hinsichtlich ausgewählter Parameter des pro- und antiinflammatorischen Systems.

Zeitpunkt

Parameter

Blutentnahme

präoperativ

Immunstatus mit CD3+/HLA-DR+/CD71+/CD86+

Differentialblutbild (handdiff. + automatisch)

IL-6, TNF-α, sIL-2R, PCT, CrP

10 ml Citratblut

2,7 ml EDTA-Blut

2,7 ml EDTA-Blut

4h postoperativ

IL-6, TNF-α, sIL-2R, PCT, CrP, DHEA-S

2,7 ml EDTA-Blut

1d postoperativ

Immunstatus mit CD3+/HLA-DR+/CD71+/CD86+

Differentialblutbild (handdiff. + automatisch)

IL-6, TNF-α, sIL-2R, PCT, CrP, DHEA-S

10 ml Citratblut

2,7 ml EDTA-Blut

2,7 ml EDTA-Blut

3d postoperativ

Immunstatus mit CD3+/HLA-DR+/CD71+/CD86+

Differentialblutbild (handdiff. + automatisch)

IL-6, TNF-α, sIL-2R, PCT, CrP, DHEA-S

10 ml Citratblut

2,7 ml EDTA-Blut

2,7 ml EDTA-Blut

7d postoperativ

Immunstatus mit CD3+/HLA-DR+/CD71+/CD86+

Differentialblutbild (handdiff. + automatisch)

IL-6, TNF-α, sIL-2R, PCT, CrP, DHEA-S

10 ml Citratblut

2,7 ml EDTA-Blut

2,7 ml EDTA-Blut


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3.3.3  Datenanalyse

Die prospektive Erfassung der Daten beinhaltete die im Anhang (vgl. 9.) detailliert aufgeführten Parameter. Es wurde eine Datenbank unter Benutzung des Systems Microsoft Access 2000 (MS Office, Microsoft, Redmond, WA, USA) angelegt.

3.3.3.1 Statistik

Die Länge des Follow-up wurde durch deskriptive Datenanalyse hinsichtlich des Vorliegens einer Normalverteilung getestet. Hierzu wurde der Test nach Lilliefors, eine Modifikation des Kolmogorov-Smirnov-Tests angewendet. Die Vollremission wurde prospektiv nach der am meisten akzeptierten Methode für zeitkorrigierte Ergebnisse, der Berechnung für kumulative Wahrscheinlichkeiten (Produkt-Limit-Methode) nach Kaplan-Meier [117] bewertet. Die Laborparameter wurden jeweils als Medianwerte mit Range angegeben. Zur Detektion von globalen Unterschieden der Laborparameter wurde eine zweiseitige Varianzanalyse vorgenommen. Bei Feststellung globaler Unterschiede wurden Unterschiede zwischen beiden Gruppen zu den verschiedenen Zeitpunkten mittels 2-Stichproben Mann-Whitney U-Test analysiert. Unterschiede innerhalb einer Gruppe (tThx- oder sThx-Patienten) gegenüber dem Ausgangswert wurden mit dem Wilcoxon-Rangsummen-Test für 2 abhängige Stichproben analysiert. Die Datenanalyse erfolgte mittels des Statistik-Computerprogramms SPSS (Version 11.0.1 für Windows, SPSS Inc., Chicago, ILL, USA).

3.4 Prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich der Atemfunktion nach thorakoskopischer Thymektomie und Thymektomie durch mediane Sternotomie

3.4.1 Hypothesen, Endpunkte und Fallzahlschätzung

Die Hypothese war, daß die Lungenfunktion postoperativ weniger stark vermindert ist und sich schneller erholt nach einer tThx im Vergleich zur sThx. Diese Hypothese wurde durch die Analyse des postoperativen Verlaufes von VC, FVC, FEV1 und PEF überprüft. Die Fallzahlschätzung zur Überprüfung der Hypothese wurde nach der Methode von Altman vorgenommen [7]. Die FVC und die FEV1 dienten als Hauptzielkriterien für die Fallzahlschätzung. Die erwartete Verringerung der FVC- and FEV1-Werte nach konventioneller sThx betrug 50+/-35%. Eine Differenz von 45% zwischen den postoperativen Werten der FVC und der FEV1 der Patienten der tThx- und der sThx-Gruppe könnte in einem zweiseitigen Test mit einem Alpha-Fehler von 0,05 und einem Beta-Niveau von 0,02 (Power 80%) mit 10 Patienten in jeder Gruppe erfaßt werden.


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3.4.2  Studiendesign

In einer prospektiven Studie wurden 20 Patienten mit einer MG für eine tThx (n=10) durch linksseitigen 3-Trokar-Zugang oder eine sThx (n=10) in erweiterter Form randomisiert. Patienten mit bestätigter Diagnose einer MG der Stadien I, IIa oder IIb nach Osserman und Genkins [222], die sich im Alter zwischen 15 und 69 Jahren befanden und für eine Thx vorgesehen waren, wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit präoperativem Verdacht auf Vorliegen eines Thymoms wurden von der Studie ausgeschlossen. Das Votum der lokalen Ethikkommission und das Einverständnis des Patienten waren Voraussetzung zur Aufnahme in die Studie. Die medikamentöse Therapie der MG wurde vor der Thx weitestgehend optimiert. Die Anästhesie wurde standardisiert von einem einheitlichen Team mit Vorbereitung zur Einlungenbeatmung unter Verwendung eines Doppellumentubus durchgeführt.

3.4.3 Operationstechnik

Technische Verfeinerungen der Operationstechnik führten zu einem standardisierten Vorgehen der tThx, welches bereits beschrieben wurde [261] (vgl. 4.2.2). Jede Operation wurde mittels Videoaufzeichnung dokumentiert. Die effektivste Technik zur Vermeidung einer Blutung während der Präparation oder einer Verletzung essentieller Strukturen, wie des N. phrenicus bei radikaler Resektion, war die Dissektion mittels des sog. harmonischen Skalpells durch Ultraschallenergie zur Gewebedurchtrennung (UltraCision; Ethicon Endo Surgery Inc, Cincinnati, OH, USA). Das en-bloc Resektat und das separat resezierte kardiophrenische Gewebe wurden dann in einem Bergebeutel entfernt.

Die komplette mediane Sternotomie wurde als erweiterte konventionelle Operationstechnik zur Thx, wie durch andere Autoren ebenfalls beschrieben, durchgeführt [109,176,319]. Allerdings wurden Modifikationen mit dem Ziel weitgehend sparsamer Invasivität angewendet. In Kürze beschrieben, wurde in Rückenlage des Patienten eine Längsinzision der Haut, beginnend 4 cm kaudal des Jugulums und bis 4 cm kranial des Xiphoids reichend, vorgenommen (Abb. 3-4). Nach subkutaner Mobilisation des Gewebes und vollständiger Sternumdurchtrennung wurde das gesamte mediastinale Weichteilgewebe von der Schilddrüse kranial bis zum Zwerchfell kaudal und zwischen beiden Nn. phrenici lateral einschließlich des Thymus entfernt. Beide Pleurahöhlen wurden zur Inspektion der Lungenhilusstrukturen und zur kompletten Resektion des kardiophrenischen Fettgewebes eröffnet.


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Abb. 3-4: Sparsame und tief angesetzte Hautinzision zur sThx (Operationsergebnis am 7. postoperativen Tag).

Das Sternum wurde anschließend durch resorbierbare Einzelknopfnähte verschlossen. Alle Patienten wurden unmittelbar nach der Operation extubiert.

3.4.4 Postoperative Lungenfunktion und Analgesie

Die bettseitige Spirometrie (Flow Screen Version 2.1; Firma Erich Jaeger, Würzburg, BRD) wurde in Rückenlage des Patienten mit um 45 Grad angehobenem Oberkörper durchgeführt. Jeder Test wurde dreimal wiederholt und das beste Resultat für die weitere Analyse verwandt. Die Spirometrie wurde präoperativ, zweimal am Tag bis zum 3. postoperativen Tag und einmal pro Tag vom 3. bis zum 6. postoperativen Tag vorgenommen. Das bessere der beiden Ergebnisse der Funktionsuntersuchungen in den ersten 3 postoperativen Tagen wurde für die weitere Analyse verwendet. Alle Werte gingen als Prozentsatz der individuellen präoperativen Atemfunktionstests in die Datenanalyse ein. Die Resultate der Spirometrie wurden durch eine präoperative und eine am 6. postoperativen Tag durchgeführte Ganzkörperplethysmographie validiert.

Alle Patienten erhielten eine patientenkontrollierte Analgesie (PCA) durch intravenöse Morphinsulfatgabe solange wie erforderlich, ohne kontinuierliche Infusion. Die Dosierung der Einzelbolusgaben wurde in allen Fällen individuell dem Gewicht des Patienten angepaßt. Die verbrauchte Menge an Morphinsulfat wurde aus dem PCA-Modus der Applikation errechnet. Die subjektive Schmerzempfindung des Patienten wurde alle 12 Stunden durch eine visuelle Analogskala


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eingeschätzt (VAS). Dabei wurde eine Skala von 1 bis 10 benutzt, und die Analgetikadosen wurden entsprechend angepaßt. Zur kompletten Evaluierung der postoperativen Schmerzen wurde der VAS-Score nicht nur im Ruhezustand des Patienten, sondern auch während der Inspiration, bei Mobilisation und beim Husten erfaßt. Die postoperative Morbidität wurde vollständig registriert.

Die klinische Verbesserung der MG nach Thx wurde nach der Klassifikation von Viets und Schwab bewertet [236].

3.4.5 Statistische Analyse

Nominaldaten mit Normalverteilung wurden als Mittelwert und Standardabweichung (+/-SD) angegeben und mit dem t-Test nach Student zwischen den Gruppen verglichen. Der Vergleich von Ordinaldaten erfolgte mit dem Fischer-Exakt-Test. Die Daten der Lungenfunktion und der VAS beider Gruppen wurden als Medianwerte mit Range angegeben und mittels Mann-Whitney U-Test sowie Kolmogorov-Smirnov-Test für nichtgepaarte nichtparametrische Daten verglichen. Wenn notwendig, wurde der Wilcoxon-Rangsummen-Test angewandt. Ein p-Wert von <0,05 wurde als Kriterium für Signifikanz betrachtet. Die statistische Analyse aller Daten wurde mit einer kommerziellen Software vorgenommen (SPSS for Windows, Version 9.0.1, SPSS Inc, Chicago, IL,USA).

3.5 Matched-pair Analyse zum Vergleich von 3 verschiedenen Techniken zur Thymektomie

Es wurde eine retrospektive matched-pair Analyse vorgenommen mit dem Ziel, 3 verschiedene operative Zugangswege und Operationsmethoden zur Thx bei MG hinsichtlich der Verbesserung der MG und der perioperativen Morbidität zu vergleichen [263]. Die 3 Techniken waren die anterolaterale Thorakotomie (aThx), die sThx und die neue tThx. Die präoperative Dauer der MG und die Operationszeit wurden erfaßt. Die Hauptzielkriterien waren die komplette Remission der MG, ermittelt durch Kaplan-Meier Analyse, sowie die Quantifizierung der Symptome und spezifischen Zeichen der MG zum Zeitpunkt des letzten Follow-up (ADL, vgl. 3.3).

3.5.1 Chirurgische Technik

Alle Operationen wurden von einem Team durchgeführt, das auf die Durchführung der Thx spezialisiert war. Dieses Team besaß umfangreiche Erfahrung in der Kooperation zwischen neurologischer, chirurgischer und anästhesiologischer Behandlung der MG. Die Operationstechnik der Patienten, die in dieser Studie erfaßt wurden, kann wie folgt zusammengefaßt werden: Die aThx wurde über eine linksseitige anterolaterale Standardthorakotomie im 4. ICR mit der Intention vorgenommen, eine komplette Resektion des vorderen mediastinalen Gewebes einschließlich der Thymusdrüse, wie von LeBrigand et al. [152] und von Wolff et al. beschrieben, zu erreichen [322]. Für den erweiterten Zugang der sThx wurde eine komplette mediane Sternotomie mit Eröffnung


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beider Pleurahöhlen durchgeführt, wie bei Mulder et al. [197] und Bulkley et al. dargestellt [27,34]. Die tThx wurde in der von unserer Arbeitsgruppe publizierten Technik ausgeführt [261] (vgl. 4.2.2). In Kürze beschrieben, erhielten die Patienten einen linksseitigen unilateralen thorakoskopischen 3–Trokar Zugang. Die laterale Inzision der mediastinalen Pleura erfolgte entlang des N.phrenicus von den unteren Ausläufern der Hauptlappen des Thymus bis zum oberen Winkel des Halsübergangs, wo die Präparation dann nach kranial fortgesetzt wurde. Nach retrosternaler Inzision der Pleura nach kaudal zum Zwerchfell wurde die gesamte mediastinale Gewebeportion von der Oberfläche des Perikards mobilisiert. Die Exposition der V. anonyma erlaubte die Präparation und Clipligatur der Thymusvenen. Die en-bloc Thx wurde durch sorgfältige Präparation und Dissektion der beiden oberen Thymuspole und die anschließende Resektion des perikardiophrenischen Gewebes komplettiert.

3.5.2 Morbidität

Die Gesamtmorbidität wurde in Wundkomplikationen (Serom, Wundinfektion, Sternumosteomyelitis, Narbenbeschwerden) und pulmonale Morbidität (Pneumonie, Atelektase, Dystelektase, Pleuraerguß, Parenchymfistel, verlängerte Drainagezeit, Blutung) unterteilt. Eine Nervenverletzung oder andere Blutungen wurden als sonstige Morbidität erfaßt. Als Fall von Morbidität wurden alle leichten und schweren Ereignisse bewertet, die eine Form konservativer oder chirurgischer Behandlung erforderten.

3.5.3 Statistik

Die Daten der präoperativen Anamnesedauer, der Länge des postoperativen Follow-up und die ADL-Werte wurden als Medianwerte (Range) angegeben und mit dem Mann-Whitney U-Test und dem Kolmogorov-Smirnov-Test für nichtgepaarte nichtparametrische Daten zwischen den Gruppen verglichen. Die Operationsdauer wurde als Mittelwert mit Standardabweichung (+/-SD) angegeben und mit dem Student-t-Test zwischen den Gruppen verglichen. Wenn angebracht, wurde der Wilcoxon-Rangsummen-Test angewendet. Die Prozentsätze der postoperativen Morbidität wurden mit dem Chi-Quadrat-Test zwischen den Gruppen verglichen. Die komplette Remission der MG wurde nach der Kaplan-Meier-Methode bestimmt und durch den Log-Rank-Test analysiert. Ein p-Wert <0,05 wurde als Kriterium für Signifikanz angesehen. Die statistische Analyse aller Daten wurde mit einem kommerziellen Softwarepaket vorgenommen (SPSS für Windows, Version 10.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).


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16.01.2004