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5  Diskussion

Die tThx wurde unabhängig und zeitgleich mit wenigen außereuropäischen Kliniken an der Chirurgischen Klinik der Charité in Berlin entwickelt und eingeführt (vgl. Tab. 5-4). Die tThx wurde jedoch experimentell und in wichtigen klinischen Teilaspekten bisher ausschließlich an der Charité begründet [259,263,264].

Das Konzept und die Entwicklung der tThx haben 3 entscheidende Quellen: Erstens die langjährige Erfahrung einer Universitätsklinik mit der klinischen Behandlung und der Forschung auf dem Gebiet des speziellen Krankheitsbildes der MG. Dabei war seit Mitte der sechziger Jahre die operative Therapie in Form der Thymusentfernung zum Bestandteil der multimodalen Therapie geworden. Zu Beginn dieser Entwicklung gab es noch keine immunsuppressive Therapie in der heutigen Form [182]. Die zweite Quelle der neuen Operationstechnik ist die thoraxchirurgische Profilierung der Universitätsklinik der Charité, die seit dem Ordinariat von Sauerbruch nicht nur das gesamte Spektrum thoraxchirurgischer Eingriffe in großer Zahl anwendet, sondern auch die Weiterentwicklung thoraxchirurgischer Techniken zu einer zentralen Aufgabe erklärte. Drittens ist das aktuelle Profil der Klinik auf die Evaluierung der minimal invasiven Chirurgie (MIC) ausgerichtet. So ist das Konzept des neuen Zugangsweges zum Thymus logisch und gewissermaßen folgerichtig entstanden.

Die MG ist eine Erkrankung, deren erfolgreiche Therapie viel Erfahrung erfordert. Da die Prävalenz der MG 4,4-15/100.000 beträgt [147,251], kann diese Erfahrung nur durch eine Behandlung in Zentren erreicht werden.

Die operative Therapieoption der Thx bestimmt in den letzten Jahren zunehmend die komplexe Therapie der MG. Dennoch sind aufgrund der noch vorhandenen Zurückhaltung mancher neurologischer Behandler nicht alle Indikationen zur Thx ausgeschöpft. Das bedeutet, es wird noch nicht in allen Fällen einer MG zeitgerecht die Indikation zur Thx erwogen.

Unabhängig von der Art der Thx – also der jeweiligen Operationstechnik – wird das Ergebnis von der Anzahl der durchgeführten Thx und auch von der Frequenz dieses Eingriffes in den entsprechenden Zentren mitbestimmt. Dies gilt insbesondere deshalb, weil aktuell die Häufigkeit der Thx nur in wenigen Kliniken der Welt größer als 10/Jahr ist [27,120]. Für die Richtigkeit dieser These sprechen die Ergebnisse der Medicare-Studie in den USA, die alle bisherigen kleineren Untersuchungen bestätigen: Bei 2,5 Millionen operierter Patienten (14 Eingriffe, davon 6 kardiovaskuläre und 8 onkologische) bestand eine inverse Korrelation zwischen der Mortalitätsrate und der Operationsfrequenz der jeweiligen Einrichtung [20]. Dieses Ergebnis war um so deutlicher, je seltener der Eingriff insgesamt durchgeführt wurde. So ergab sich ein Unterschied der Mortalität von lediglich 2% bei der koronaren Bypass-Operation, während bei der Pankreasresektion dieser Unterschied 12,5% betrug.

Zur Frage der Ergebnisqualität muß bei der Thx berücksichtigt werden, daß es ausgeprägter Erfahrung bedarf, eine Thx komplett und ohne Komplikationen vorzunehmen.


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5.1  Retrospektive Analyse der Ergebnisse nach Thymektomie 1983-1998

Zur Definition des Standards einer neuen Operationstechnik bedarf es natürlich einer genauen und kritischen Analyse der publizierten Ergebnisse, die durch die jeweilige herkömmliche Technik erreicht werden. Grundsätzlich muß die Forderung bestehen, daß eine neue Operationstechnik mindestens die Ergebnisse der konventionellen Operation erreicht. Dann – und nur unter dieser Voraussetzung – können die eventuellen Vorteile der neuen Technik zu deren Durchsetzung führen.

In der vorliegenden Arbeit wird durch eine Analyse der Ergebnisse der Thx bei MG in der eigenen Klinik ein interner Maßstab definiert. Ein Blick auf die weltweit vor 1970 publizierten Ergebnisse der operativen Therapie der MG zeigt zunächst die insgesamt geringe Anzahl von Arbeiten (Tab. 5-1) in den immerhin 70 Jahren, seit der Zusammenhang der MG mit dem Thymus postuliert wurde [313]. Dabei wurde durch Simpson eine teilweise Reevaluation des Patientengutes von Keynes vorgenommen, so daß die Zahl der Thx wegen MG jahrzehntelang nur an 4 Kliniken der Welt mehr als 50 betrug. Es dominierte eindeutig der transsternale Zugang, vereinzelt erfolgten aThx und bis 1970 in etwa 50 Fällen ein zervikaler Zugang zur Thx. Durchschnittlich lag die Mortalität der Thx vor 1970 um 10%, erreichte aber in 4 Serien 21-33% und beeinflußte die Diskussion über die Operation maßgeblich (Tab. 5-1). Der Rückgriff auf den zervikalen Weg zum Thymus wurde damals allein aus diesem Grund zum Ausgangspunkt der Kontroverse über die beste Operationstechnik der Thx. Die Angaben über die Rate der erreichten Vollremissionen reichten vor 1970 von 4,2%-38% (Tab. 5-1).

Tab. 5-1: Entwicklung der Thymektomie vor 1970. Zusammenstellung sämtlicher Daten. Th–Thymom, VR–Vollremission, B–Besserung, U–unverändert, S–verschlechtert, T–verstorben, TS–transsternal, PS–partielle Sternotomie, ALT–antero-laterale Thorakotomie, PLT–posterolaterale Thorakotomie, TC–transzervikaler Zugang.

Autor / Jahr

Klinik

Thx (n)

Th

Zeitraum

Zugang

Letalität

Gesamt-

benefit

VR

B

U / S

T

Follow-up

Blalock,

1944 [21]

Johns Hopkins

Hospital, Baltimore

20

2

1941-1944

TS (PS)

15,0%

65,0%

15,0%

50,0%

15,0%

5,0%

21 Monate

Keynes,

1946 [127]

L.C.C. Hospital,

New End, Hampstead

51

 

1941-1946

TS (PS)

33,0%

(3,0%)

85,0%

27,3%

57,6%

15,0%

 

3 Jahre

Clagett,

1946 [38]

Mayo Clinic,

Rochester

32

15

1941-1946

ALT, PLT später TS

6,3%

63,0%

10,0%

53,0%

30,0%

6,6%

7 Monate

Harvey,

1948 [88]

Johns Hopkins

Hospital, Baltimore

32

 

1941-1948

TS (PS)

9,4%

69,0%

27,6%

41,4%

6,9%

24,0%

n.a.

Viets,

1950 [308]

MG Clinic, Massa-

chutsetts General

36

7

1941-1949

TS

11,1%

50,3%

(o.T)

10,3%

40,0%

17,9%

13,7%

n.a.

Eaton,

1950 [58]

Mayo Clinic,

Rochester

75

24

1941-1947

ALT, PLT später TS

8,0%

56,2% /

37,5%

8,3% /

4,2%

47,9% /

33,3%

33,3% /

25,0%

4,2% /

25,0%

n.a.

Schwab,

1953 [277]

MG Clinic, Massa-

chutsetts General

78

n.a.

1941-1946

1946-1952

TS

29,0%

8,0%

62,0%

16,7%

44,9%

17,9%

20,5%

n.a.

Keynes,

1954 [128]

Queens Square

Hospital, London

120

n.a.

1941-1949

TS (PS)

6,3%

90,0%

32,5%

58,1%

8,3%

 

4,5 Jahre

Eaton,

1955 [59]

Mayo Clinic,

Rochester

121

51

1941-1954

TS

6,6%

65,0% /

34,0%

17,0% /

13,0%

48,0% /

21,0%

23,0% /

15,0%

12,0% /

51,0%

3,6 Jahre

Simpson,

1958 [287]

National Hospital for

Nervous Diseases,

London

294

36

1941-1956

TS (PS)

7,8%

57,0% /

25,0%

21,3% /

11,1%

35,7% /

13,9%

18,2% /

11,1%

9,7% /

33,3%

7 Jahre

Diskussion Seite4

__________________________________________________________________________________________

Tab. 5-1: Entwicklung der Thymektomie vor 1970. Zusammenstellung sämtlicher Daten. Fortsetzung.

Autor / Jahr

Klinik

Thx (n)

Th

Zeitraum

Zugang

Letalität

Gesamt-

benefit

VR

B

U / S

T

Follow-up

Henson,

1965 [90]

 

77

30

1948-1962

       

7,4 Jahre

Adler,

1965 [3]

Medizinische Akad.

Düsseldorf

11

4

bis 1965

TS + TC

0%

88,8%

22,2%

66,6%

11,1%

11,1%

2 Jahre

Drobni,

1968 [56]

Universität Budapest

25

6

1957-1967

13 x PS

12 x TS

16,0%

71,3%

38,0%

33,3%

14,3%

14,3%

 

Zeldowicz,

1969 [345]

Vancouver General Hospital

60

30

        

11 Jahre

Perlo,

1971 [236]

 

642

225

        

1-28 Jahre

Papatestas,

1971 [232]

Mount Sinai Hospital,

New York

185

74

1941-1961

1962-1969

TS,

seit 1967 47 x TC

21,0% /

6,0%

75,6%

25,2%

50,4%

10,8%

11,6%

n.a.


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Die Anzahl von 130 Thx bei Patienten mit MG in einem Zeitraum von 15 Jahren ist vergleichsweise repräsentativ. Eine Übersicht ausgewählter deutschsprachiger Publikationen der Ergebnisse der operativen Therapie der MG bestätigt dies (Tab. 5-2). Aus dieser Zusammenstellung geht auch hervor, daß die Chirurgische Klinik der Charité bereits vor dem Beginn der retrospektiven Studie, also bis 1983, mit 130 Patienten und vor allem auch weiterhin nach 1998 bis zum Ende der vorliegenden Arbeit mit weiteren 52 Patienten die größte Serie von Thx aufweist (Tab. 5-2). Nur wenige Zentren verfügen über eine analoge Erfahrung.

Tab. 5-2: Auswahl der Erfahrungen mit der Thx bei MG im deutschsprachigen Raum nach 1970.

Autor, Ort

Jahr

Zeitraum

Anzahl der Thx

Späth, Tübingen [292]

1987

1977-1985

75

Wolff, Berlin [322]

1987

1963-1983

130

Schumpelick., Hamburg [275]

1982

1965-1981

54

Dapper, Gießen [45]

1988

1963-1987

90

Inderbitzi, Bern [101]

1991

1970-1986

27

Bertram, Aachen [17]

1993

1986-1993

18

Mönig, Köln [194]

1995

1986-1994

26

Busch, Hamburg [28]

1996

1976-1993

86

Guth, Mainz [85]

1997

1984-1996

52

Schulze, Bochum [272]

1998

1992-1997

12

Kaiser, Berlin [113]

1998

1985-1997

16

Semik, Münster [281]

1998

1989-1998

25

Klein, Düsseldorf [140]

1999

1984-1992

51

Jonas, Karlsruhe [112]

2000

1985-1998

42

Rückert, Charité Berlin [263]

2003

1983-2000

182

Das mediane Follow-up aller retrospektiv betrachteten Patienten von 92 Monaten (4-192) gestattet eine Einschätzung der Langzeiterfolge der Thx. Sowohl die Besserungs- als auch die Remissionsrate entsprechen den in der Literatur mitgeteilten Ergebnissen [81] (Tab. 5-1). Die in der retrospektiven Analyse ermittelte Prognoserelevanz von Schweregrad der MG, Geschlecht, Alter, Anamnesedauer der MG vor der Thx und Vorhandensein eines Thymoms für die erreichte Besserung der MG nach Thx wird von einigen Autoren bestätigt, findet sich aber nicht konstant (Tab. 5-5). Der Befund einer besseren Prognose für das männliche Geschlecht muß unter Beachtung der geringen Anzahl männlicher Patienten in der Kohorte kritisch betrachtet werden. Er entspricht nicht der einhelligen Erfahrung der besseren Resultate der Thx bei MG für Frauen [58,59,128,277]. Die Form einer


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Kohortenstudie wurde gewählt, um den höchsten Evidenzgrad dieser retrospektiven Analyse zu erreichen [11]. Die Anzahl von 58 Patienten in einer Kohorte mit einheitlichem Follow-up über mindestens 8 Jahre wird nur in wenigen Untersuchungen zur Thx bei MG erreicht [81] (Tab. 5-1,5-2). Das unterstreicht die Verläßlichkeit der Ergebnisse des eigenen Zentrums als Ausgangspunkt und interner Standard für ein neues Operationsverfahren.

5.1.1 Anatomische Studie zur Technik der thorakoskopischen Thymektomie

Aus immunologischen und funktionellen Gründen besteht die Forderung zur Durchführung einer kompletten Thx. Dadurch wird in entscheidendem Maße die Diskussion über die adäquate Technik zur Thx beeinflusst [105]. Alle theoretisch-experimentellen Begründungen für die hervorragende Bedeutung der Thx in der therapeutischen Gesamtstrategie der MG (vgl. 1.1.2) lassen eine Entfernung des gesamten Thymusgewebes notwendig erscheinen. Der ontogenetische Deszensus der Thymusanlage begründet nun aber eine stets mögliche, spätere ektope Lokalisation von Anteilen des Thymus im gesamten vorderen Mediastinum. Eine anatomische Studie zur Thx hat 1988 bei der Lokalisation und auch der Quantifizierung aberranten Thymusgewebes im vorderen Mediastinum geholfen [109]. Bereits 13 Jahre vorher hatten Masaoka et al. ektopes Thymusgewebe im Kompartment des vorderen Mediastinums gefunden [178]. Die prozentualen Anteile ektopen Thymusgewebes, die an den 8 speziellen mediastinalen Lokalisationen in unserer Studie nachgewiesen wurden (Tab. 4-9), bestätigen die Daten anderer Publikationen zur Verteilung von Thymusgewebe im vorderen Mediastinum [9,105,110]. Die Bedeutung auch kleiner persistierender Thymusanteile nach einer Thx für den fehlenden klinischen Erfolg wurde mehrfach nachgewiesen [91,109,187,255].

Einer der Hauptaspekte des gestörten Allgemeinzustandes bei einer MG ist die Beeinträchtigung der Atemfunktion. Deshalb sollte die durch eine Thx postoperativ auftretende weitere Einschränkung der Atemfunktion so gering wie möglich sein. Überhaupt gibt es kaum eine andere Erkrankung außer der MG, die in diesem Sinne so definitiv einer minimal-invasiven Operationstechnik bedarf.

Der hauptsächliche Nachteil aller weniger invasiven Techniken zur Thx außer der tThx, die traditionell mit der medianen Sternotomie konkurrieren, ist jedoch ihre mangelnde Radikalität [55,105,110,170,210]. Für die Technik der tThx wurde nun kürzlich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Erhaltung der Lungenfunktion nach der Thx im prospektiven kontrollierten Vergleich mit der erweiterten medianen Sternotomie nachgewiesen [264].

Nach unserem besten Wissen wurden bisher keine anderen experimentellen Daten zur Radikalität der tThx publiziert. Die hier präsentierte anatomische Studie zeigt erstmalig in einem humanen Leichen-Modell, daß eine adäquate, das heißt, eine vollständige vordere mediastinale Resektion mit der tThx erreicht werden kann [259].


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Die Studie ist als Beitrag zur Einführung der tThx nach den Kriterien der „Good clinical practice“ zu betrachten. Das experimentelle Modell hat realistische anatomische Bedingungen geschaffen, unter denen sowohl eine Evaluation als auch eine Weiterentwicklung der Technik der tThx möglich waren. Es gibt außerdem keine vergleichbare Möglichkeit, die Fähigkeiten zu erwerben, die für die klinische Durchführung dieser anspruchsvollen Technik erforderlich sind. Verglichen mit dem humanen Leichen-Modell ist die erfolgreiche klinische Anwendung der tThx allerdings noch schwieriger. So gestattete das Modell nur in begrenztem Umfang, den Umgang mit Komplikationen zu trainieren. Es bestand beispielsweise keine adäquate bzw. realistische Blutung bei Gefäßverletzung. Eine Nervenläsion konnte nicht anhand der funktionellen Folgen eingeschätzt werden. Andererseits war, dem hohen mittleren Alter der Patienten der anatomischen Studie geschuldet, die thorakoskopische Resektion des anterioren mediastinalen Gewebes schwieriger als in den meisten klinischen Fällen, weil ein höherer Anteil mediastinalen Fettgewebes im Verhältnis zum erfaßbaren Thymusgewebe bei älteren Individuen besteht. Genau diese experimentellen Bedingungen sind jedoch gut vergleichbar mit der klinischen Situation einer langzeitigen Kortikoidmedikation zur immunsuppressiven Vorbehandlung einer MG vor der Thx.

Die laparoskopische und später auch die thorakoskopische Chirurgie haben bewiesen, daß ein minimaler Zugang nicht eine minimale Exposition des Operationsfeldes bedeutet. Die weite Exposition des vorderen Mediastinums während links- oder rechtsseitiger Thorakoskopie ist überzeugend gut. Insbesondere auch der kaudale Anteil des perikardialen Fettgewebes kann durch die thorakoskopische Technik komplett reseziert werden. Insgesamt wird der linksseitige thorakoskopische Zugang für die Thx bevorzugt, aber auch die rechtsseitige Technik kann in klinisch begründeten Fällen Verwendung finden [165,166,190,261]. Unsere Studie bestätigt die Argumente, nach denen ein linksseitiger Zugang bevorzugt wird: der größere linke Anteil des Thymus, der weitgehend linksseitige Verlauf der Vena anonyma im vorderen oberen Mediastinum und die Erreichbarkeit des aorto-pulmonalen Fensters, wo sich ektopes Thymusgewebe befinden kann [110,190]. Selbst wenn man das Argument anerkennt, daß der thorakoskopische Zugang von rechts leichter erscheint, kann eine radikale Thx besser von links erreicht werden [168,190,192,261,332,335]. Durch subtile Festlegung der Trokarinsertionen und den Einsatz einer 30 Grad-Optik wurde in der vorliegenden Studie eine komplette Thx von der linken Seite erreicht. Dies entspricht auch unseren bisherigen klinischen Erfahrungen [261,263].

Der hier gewählte experimentelle Ansatz war geeignet, die Radikalität der Thx überhaupt zu überprüfen. Farbe und Konsistenz des mediastinalen Gewebes im humanen Leichen-Modell waren überraschend realistisch im Vergleich zu den klinischen Bedingungen. Diese experimentelle Studie könnte Modellcharakter tragen. Für die Erlernung der Technik der tThx würden dabei folgende Vorteile bestehen: Erstens können die humanen anatomischen Bedingungen in keiner anderen Spezies oder in einem in-vitro Modell auch nur annähernd so gut dargestellt werden. Spezielle zusätzliche Vorpräparationen der Siten würden im Vergleich zu den Angeboten älterer aufbereiteter Präparate


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durch einige anatomische Institute entfallen. Zweitens vereinfacht das experimentelle Modell die Operation, da hier keine Zwerchfellbewegungen und auch keine Atemexkursionen der Lungen auftreten. Die exakte Präparation wird auch durch die an diesem Modell fehlende Herzaktion erleichtert.

Neben der Optimierung und Standardisierung der Operationstechnik war es das primäre Ziel der anatomischen Studie, die Radikalität der tThx zu untersuchen. Mit dieser experimentellen Untersuchung wurde erstmals ein minimal-invasives Verfahren hinsichtlich der Vollständigkeit der Thymusentfernung untersucht. Die unilaterale Operationstechnik von links erlaubt nach den Ergebnissen unserer Studie eine komplette Thx. Dennoch dauert die Kontroverse über die herkömmlichen Operationstechniken der Thx an. Dabei beanspruchen einige Autoren für das Verfahren der transzervikalen Thx gleiche Ergebnisse der Besserung der MG im Vergleich zur erweiterten medianen Sternotomie [27,31,109]. Sollte nun überdies die tThx leichter erlernbar sein als die transzervikale Thx, dann sollte sie schon aus diesem Grund die Methode der Wahl zur Thx werden. Eine kürzlich von Jaretzki durchgeführte Analyse hat jedoch erneut die Aufmerksamkeit auf die Tatsache gelenkt, daß die Datenanalyse zur funktionellen Verbesserung der MG nach Thx oft methodisch inadäquat vorgenommen wird. Allein deshalb sind nach den Recherchen von Jaretzki uniforme Ergebnisse nach ganz verschiedenen bisher praktizierten Thx-Techniken berichtet worden [105]. Eine korrekte Aufarbeitung zeigte dagegen eine direkte Korrelation zwischen dem Ausmaß der mediastinalen Resektion und der langzeitigen Verbesserung der MG. Interessanterweise postuliert ein exzellenter Überblick über verschiedene Techniken der Thx, daß die tThx eine radikalere Thx erlaubt als zahlreiche der etablierten Methoden zur Thx und sich demnach in Konkurrenz mit der erweiterten medianen Sternotomie befindet [105]. Es gibt jedoch außer den hier vorliegenden Ergebnissen bisher keinerlei weitere experimentelle Daten zum Vergleich irgendwelcher Thx-Verfahren hinsichtlich deren Radikalität. Daher beweisen die in der anatomischen Studie erhobenen Daten erstmals die von Jaretzki postulierte Rolle der tThx. Trotzdem wurde die tThx kritisiert, durch eine möglicherweise geringere Radikalität niedrigere Verbesserungsraten der MG zu erbringen als eine erweiterte mediane Sternotomie [105]. Die Resultate unserer anatomischen Studie beweisen jedoch, daß die thorakoskopische Operationstechnik eine radikale Thx erreicht. Nur auf dieser Grundlage ist es, streng genommen, erlaubt, mit der klinischen Überprüfung dieser Operationstechnik fortzufahren. Hinsichtlich der Menge an reseziertem mediastinalem Gewebe befindet sich unsere anatomische Studie in Übereinstimmung mit unserer klinischen Serie von mehr als 60 Patienten, bei denen analoge Resektatgewichte vorlagen. Bemerkenswert erscheint ferner, daß die videoassistierte thorakoskopische erweiterte Thx (VATET), eine Kombination von transzervikalem und beidseitigem thorakoskopischem Vorgehen, ähnliche Gewebemengen reseziert hat (Tab. 4-7) [170,210]. Der minimale Zugang der thorakoskopischen chirurgischen Thx-Technik entweder von der linken oder von der rechten Seite ergibt eine adäquate Exposition zu einer Entfernung des vorderen anterioren Mediastinalgewebes wie bei einer konventionellen Thx über eine mediane Sternotomie.


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5.1.2  Technik der thorakoskopischen Thymektomie

Die vorliegende Arbeit widmete sich der Suche nach einer optimalen operativen Technik zur Thx. Dabei wurde durch die Beschreibung einer neuen Technik (vgl. 4.2.2) und den Nachweis ihrer Wirksamkeit (vgl. 4.3-4.5) die Möglichkeit gezeigt, die bisherige Kontroverse zu dieser Fragestellung durch die Realisierung der radikalen Thx mit geringstmöglicher Invasivität zu lösen. Es muß betont werden, daß diese Operationstechnik in allen Aspekten anspruchsvoll ist [166,191,192,261,328]. Einzelne Mitteilungen über sehr lange Operationszeiten und postoperative Probleme mit der Extubation nach tThx bestätigen das [301]. Die Durchführbarkeit dieser Operation darf nicht vergessen lassen, daß ausgiebige Erfahrungen mit der thorakoskopischen Operationstechnik im Allgemeinen, der konventionellen Thoraxchirurgie und der anatomischen Verteilung des Thymus im vorderen Mediastinum unbedingte Voraussetzungen sind, die Methode der tThx erfolgreich anzuwenden. Anderenfalls würde das Risiko inkompletter Resektionen oder technischer Fehler wachsen. Dies könnte die Langzeitresultate und die postoperative Morbidität vermeidbar verschlechtern. Deshalb ist neben dem Modellsitus (vgl. 4.2.1) eine aktive Weitergabe der operativen Technik erforderlich. Wir demonstrierten die tThx in der Charité und in anderen Kliniken oder im Rahmen von Symposien mehrfach. Außerdem wurde ein Video für die Videothek der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie angefertigt. Schon die Lagerung trägt maßgeblich zur effektiven Einstellung des Operationssitus bei. Sie muß insbesondere die spezielle Überstreckung des linken Armes ohne Lagerungsschäden realisieren (Abb. 5-1, vgl. Abb. 4-7). Die überstreckte Position des Armes kann auch im Verlauf der Operation erst dann eingestellt werden, wenn die Präparation des kardiophrenischen Gewebes erfolgt, also im letzten Abschnitt der tThx. So lassen sich mit Sicherheit nervale Irritationen vermeiden. Die bei einer kleinen Anzahl von Patienten unmittelbar postoperativ vorhandenen Dysästhesien des linken Armes waren bis zum 3. postoperativen Tag komplett reversibel. Ng et al. finden eine modifizierte Rückenlage des Patienten vorteilhaft, jedoch wird an diesem Beitrag klar gezeigt, daß so eine Exploration der gegenseitigen Pleura nicht erreichbar ist [206].

Die Anordnung von Operateur und Assistent nebeneinander ist ergonomisch vorteilhaft, auch die in Abb. 4-8 gezeigte Position der OP-Schwester und der Videotechnik haben sich bisher als günstigste Variante erwiesen.


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Abb. 5-1: Position des Patienten zur tThx. 30 Grad-Halbseitenlagerung rechts mit weiter Überstreckung des linken Armes ohne Kopftieflagerung.

Die Trokarpositionen sollten präoperativ am sitzenden und auch am liegenden Patienten jeweils mit und ohne Überstreckung des linken Armes geplant und dann markiert werden. So können kosmetische Aspekte wie bei ästhetischen Operationen berücksichtigt werden und gleichzeitig die optimale Darstellung des Situs von der linken Pleurahöhle aus erreicht werden. Wesentlich für die subtile operative Technik der tThx sind die 4-fache Lupenvergrößerung der Videokamera und die 30 Grad-Optik. Der Umfang der Kamerabewegungen kann gegenüber einer 0 Grad-Optik deutlich reduziert werden. So können Affektionen von Interkostalnerven vermieden werden. Außerdem tragen das Zurückziehen der Trokare in den Weichteilmantel der Thoraxwand während des Verlaufes der tThx und die Benutzung von Trokaren mit einem maximalen Durchmesser von 10 mm zu einer geringen postoperativen Beeinträchtigung bei. Die in 2 Fällen benutzte 5 mm-Optik mit entsprechender Kamera ist allerdings mit einer deutlichen Einschränkung der Exposition des Operationssitus verbunden. Sie sollte deshalb nur bei zierlichen Individuen bzw. Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg vorgesehen werden.

Die Anzahl von 3 Trokaren ist nach den experimentellen und klinischen Ergebnissen ausreichend und stellt das Minimum der Invasivität dar. In unserer konsekutiven klinischen Studie wurden bis auf 2 Ausnahmen alle Patienten der tThx-Gruppe über einen 3-Trokar Zugang thymektomiert. Der erste Patient erhielt 4 Trokare [262]. Abgesehen von den erweiterten tThx-Verfahren [210] ist darauf hinzuwiesen, daß einige Vertreter des unilateralen Zuganges eine 4-Trokar Technik anwenden [191] [Lerut, persönliche Mitteilung-Video]. Sowohl in der gemeinsamen Publikation der Teams um Mineo und Lerut, als auch in der Beschreibung der tThx von Yim wird die Operation weiterhin mit 4 Trokaren ausgeführt [192,332,334].Die Anordnung der Trokare liegt sehr weit lateral, was im Zusammenhang mit der Benutzung einer 0-Grad Optik durch Yim die Notwendigkeit eines 4. Trokars


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notwendig erscheinen läßt. Zusätzlich muß angemerkt werden, daß die Erreichbarkeit der kontralateralen Seite bei dieser Technik sicherlich schwieriger ist. Dies gilt besonders auch beim Zugang von rechts, den Yim bevorzugt, und bei dem dann die linke Pleurahöhle erreicht werden muß [167,335].

Bereits im Abschnitt 5.2.1 wurden die Vor- und Nachteile des links- oder rechtsseitigen Zuganges für die tThx diskutiert. Zusätzlich sprechen folgende Argumente von Mulder aus der Erfahrung von mehr als 300 Thx über eine erweiterte sThx für den linksseitigen Zugang zur tThx: Bei der Mobilisation des Gewebes auf dem Perikard, beginnend am Zwerchfell und fortgesetzt bis zur Schilddrüse, ist es auf der rechten Seite kaum je notwendig, am N. phrenicus zu manipulieren, weil auf dieser Seite sehr wenig dieses Gewebes lateral des Thymus unterhalb des Nerven vorhanden ist. Auf der linken Seite ist das jedoch viel schwieriger. Nicht selten ist eine Mobilisierung des linken N. phrenicus erforderlich, um suspektes, am linken Thymuslappen adhärentes Gewebe zu exzidieren, das sich unter dem Nerven nach lateral ausdehnen kann [197]. In der bisherigen klinischen Serie von 75 Patienten wurde nur zweimal von rechts operiert. In beiden Fällen war die CT-Morphologie dafür ausschlaggebend. Ein Patient wies ausnahmsweise einen rechts prävalierend vergrößerten Thymus auf, bei dem ein Thymom nicht zweifelsfrei auszuschließen war. Bei dem zweiten Patienten lag eine atypische Linksverlagerung des sehr prominenten pulmonalen Ausflußtraktes nach medianer Sternotomie mit Korrektur eines Morbus Fallot im Kindesalter vor. Die Auffassung, der überwiegend rechtshändige Chirurg würde den Zugang von rechts ergonomisch besser durchführen können [165,335], sollte angesichts der klaren anatomischen Argumente für die tThx von links, keine Rolle spielen [190].

Die zusätzliche präoperative Anlage eines Pneumomediastinums vor der tThx wurde von der Arbeitsgruppe um Mineo propagiert, um die mediastinale Präparation zu erleichtern [191]. Durch eine Luftinsufflation von 400-600 ml 24 Stunden vor der tThx über eine Veress-Kanüle oberhalb des Manubriums sterni fanden die Autoren die initiale Visualisierung und die folgende Mobilisation des Thymus erleichtert. So konnte die Operationszeit von 220 auf 150-180 Minuten gesenkt werden [191]. Für das Standardverfahren der eigenen und anderer Serien erschien dieses Vorgehen bisher verzichtbar, jedoch könnte es sich im Einzelfall als vorteilhaft erweisen. Allerdings wurde auf potentielle Risiken der venösen Lazeration und einer Luftembolie hingewiesen [327].

Die tThx wurde auch als mögliche Technik zum Reeingriff bei therapierefraktärer MG nach vorausgegangener Thx in einer Pilotstudie an 4 Patienten untersucht [240]. Bei dieser schwierigen Indikationsstellung wurde meist eine erweiterte sThx durchgeführt, um nicht entferntes Thymusgewebe sicher zu entfernen [99,175,187,255]. Die oft hochdosierte Immunsuppression und die festen substernalen Adhäsionen nach vorausgegangener sThx oder zervikalem Zugang sind deutlich erhöhte Risiken für eine sThx bei diesen Patienten. Pompeo et al. konnten mit der tThx in der erweiterten Serie von 8 Reoperationen ohne Mortalität in allen Fällen verbliebenes Thymusgewebe entfernen und in 75% der Fälle eine symptomatische Verbesserung der MG erzielen [239]. Auch in unserer Serie sind 2 Reoperationen thorakoskopisch mit erfolgreicher Resektion von Thymusgewebe


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durchgeführt worden. In beiden Fällen erwies sich die weite Resektion des medistinalen und unteren zervikalen Fettgewebes als sehr gut möglich. Dennoch fordert Jaretzki kategorisch eine sogenannte maximale Thx bei jedem Reeingriff nach Thx [104,108,109], um den gelegentlich fehlenden Erfolg etwa einer transzervikalen Re-Thx [229]zu vermeiden.

Unter dem Einfluß der Entwicklung der tThx sind zahlreiche weitere Vorschläge initiiert worden (vgl. Tab. 1-3). Gemeinsam ist diesen Varianten die Vermeidung der Sternotomie. Die erweiterte, sogenannte VATET-Technik, bestehend aus einer simultanen beidseitigen Thorakoskopie und einem zervikalen Zugang, unterliegt, genau wie die subxiphoidale Technik, zunächst der Kritik, nicht im eigentlichen Sinn minimal-invasiv zu sein [170,210]. Eine Erweiterung des unilateralen 3-Trokar Zuganges bei anatomisch bedingter Notwendigkeit kann jederzeit, auch zur eventuellen Kontrolle des Situs, vorgenommen werden. Sie konnte jedoch bei Exploration der kontralateralen (rechten) Pleurahöhle in der unter 4.2.2 angegebenen Technik in aller Regel unterbleiben. Die kombinierte zervikal-subxiphoidale Thx bietet im Vergleich zur tThx keinen Vorteil, denn die Instrumente müssen auf engem Raum parallel zueinander und zur Kamera geführt werden, was einen Nachteil beinhaltet. Ein kosmetischer Vorteil ist nicht erkennbar und überdies ist eine erhöhte Morbidität kritisiert worden [104]. Wenn Uchiyama et al. bei diesem Zugang eine Inzidenz von 4% für die Verletzung des N. phrenicus angeben, müssen wir Jaretzki zustimmen, daß diese Technik wahrscheinlich nicht geeignet ist, eine komplette Thx zu garantieren [108,303]. Fast erwartungsgemäß ist auch die Kombination einer subxiphoidalen kleinen Thorakotomie mit einem beidseitigen thorakoskopischen Zugang an 2 Patienten beschrieben worden, dessen Vorteil nicht klar erkennbar erscheint [97].

Die standardisierte Technik der tThx kann auch mit Einsatz eines Operationsroboters (DaVinci, Intuitive Surgical, Inc., Mountain View, CA, USA) durchgeführt werden, wobei die Präparation im Halsbereich besonders präzise zu gestalten ist. Erste Erfahrungen bei begrenzten Indikationen lagen auch auf dem Gebiet der Thoraxchirurgie vor [340]und wurden durch eigeneErfahrungen in der viszeralen minimal-invasiven Chirurgie ergänzt. Ein bisher bestehendes technisches Limit durch die begrenzte Anzahl von Instrumenten für das DaVinci-System wurde durch die Verfügbarkeit des harmonischen Skalpells erheblich verbessert. Die erste komplette Thx in 3-Trokar-Technik bei einem 59-jährigen Patienten mit MG (Stadium IIa nach Osserman) und einem 2,4 cm großen Thymom wurde am 29. Januar 2003 in der Charité in Berlin vorgenommen. Yoshino et al. kombinierten zur Resektion eines 2,5 cm großen Thymoms eine 4 cm Minithorakotomie mit 2 weiteren Zugängen von rechts lateral, ohne eine komplette Thx vorzunehmen [339]. Das aktuell verfügbare DaVinci-System kann an die nur gering modifizierte Position der 3 Trokare gut adaptiert werden.

Die Bestimmung geeigneter Kriterien zur Beurteilung der adäquaten oder optimalen Operationstechnik hat durchaus verschiedene Aspekte zu berücksichtigen. So steht das Langzeitergebnis im Vordergrund. Dabei ist die klinische Besserung der MG eindeutig das Hauptzielkriterium. Daneben ist auch die Kosmetik des Zuganges ein langfristig wichtiges


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Zielkriterium. Die Reduktion der AchR-AK ist interindividuell sehr verschieden und nicht streng mit dem klinischen Verlauf der MG korreliert [55]. Die Vergleichbarkeit der Ergebnisse ist daher limitiert.

Kurz– und mittelfristig ist die Morbidität der jeweiligen Technik einer Thx, verbunden mit den Daten des klinischen Aufenthaltes, Parameter des Vergleiches verschiedener Zugangswege zum Thymus.

Tab. 5-3: Vorteile (+) und Nachteile (-) der möglichen chirurgischen Zugänge zur Thymektomie.

Zugang

Parameter

trans-sternal

trans-zervikal

erw. transsternal

lat. Thora-kotomie

subxiphoidal

(+ zervikal)

thorako-

skopisch

Übersicht im Mediastinum

+

-

+

+

(+)

+

Exposition des

Thymus

+

-

+

+

(+)

+

Radikalität

+

-

+

(+)

(+)

+

Thorax-

destabilisation

-

+

-

-

+

+

Pulmonale Funktion

-

+

-

-

+

+

Postoperative

Schmerzen

-

(+)

-

(+)

(+)

(+)

Kosmetik

-

+

-

(-)

(+)

+

Die eigenen Erfahrungen mit der experimentellen und klinischen Durchführung der tThx, aThx, sThx und dem zervikalen Zugang sowie die publizierte Literatur zu den technischen Aspekten der Thx werden in der Tab. 5-3 zusammengefaßt. Unter der Voraussetzung, daß mindestens analoge Langzeitergebnisse der Verbesserung der MG durch eine adäquate Radikalität gesichert werden können, würden alle kurz- und mittelfristigen klinischen Vorteile jedoch die tThx favorisieren (Tab. 5-3).

5.2 Prospektive klinische Studie zur Operationstechnik und den Ergebnissen der thorakoskopischen Thymektomie

Die vorliegende Arbeit wertet 60 konsekutive tThx bis März 2002 aus (Abb. 4-20). Eine Konversion wurde am Anfang der Serie durchgeführt. Bis zum Ende 2002 sind insgesamt 75 tThx vorgenommen


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worden. Somit ist seit dem Beginn 1994 ein kontinuierlicher Anstieg der Operationsfrequenz bis 20/Jahr 2002 zu verzeichnen.

Tab. 5-4: Auswahl bisheriger Erfahrungen mit der tThx.

Autor

Jahr

Patientenzahl

Besonderheiten

Landreneau [149]

1992

1

Thymom-keine vollst. Thx

Acuff [2]

1993

1

Thymom

Coosemans [42]

1993

1

 

Sugarbaker [295]

1993

keine Angabe

+ zervikaler Zugang

Roviaro [256]

1994

9

 

Yim [334]

1995

8

 

Sabbagh [266]

1995

18

4 Konversionen

Mack [168]

1996

32

1 Konversion, 4 Zentren

Rückert [261]

1999

20

1 Konversion

Yim [335]

1999

25

3 ohne MG, 1 Konversion

Mineo/Lerut [192]

2000

31

2 Zentren

Roviaro [257]

2000

22

ausschließlich Thymome

Popescu [241]

2002

25

keine Expl. kontralateral

Savcenko (Mack) [269]

2002

37

1 Konversion

Wright [323]

2002

25

1 Konversion

Gellert [249]

2002

71

7 Konversionen

Landreneau [148]

2002

55

Vortrag Barcelona

Eigene Serie

2002

75

2 Konversionen

Die Tab. 5-4 stellt eine Auswahl der ersten Veröffentlichungen über die tThx vor. Wie beschrieben, handelte es sich teilweise um unvollständige Thx, es wurden mehr als 3 Trokare oder auch zusätzlich andere Zugänge benutzt. Die erste Operation wurde mit 5 Trokaren in 245 Minuten ausgeführt [149]. Interessanterweise wurden die ersten beiden Patienten wegen eines Thymoms operiert. In beiden Fällen rief diese Mitteilung einen kritischen Kommentar hervor [225,226].


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Zusammen mit den aus verschiedenen Gründen weiter konventionell vorgenommenen Thx ergibt sich in der Charité eine mittlere jährliche Anzahl von 14 Thx. Diese Zahl übertrifft die Operationsfrequenz großer, aktueller Serien weltweit [27,47,48]. Es gibt nur wenige Zentren, die noch häufiger eine Thx bei MG durchgeführt haben. Im Mt. Sinai Hospital in New York wurden durchschnittlich jährlich 22,5 Thx über 35 Jahre und von Szobor et al. in Budapest sogar 32,4 Thx jährlich über 10 Jahre vorgenommen [120,230].

Die Patientencharakteristik ist sehr typisch für die MG und entspricht in Häufigkeit und Altersverteilung den publizierten Daten der anderen Serien [27,47,48,105].

Es wurden durchaus auch ältere Patienten operiert. Die Anzahl von Patienten, die zum Zeitpunkt der Thx älter als 60 Jahre waren, betrug 9 (15%) bei tThx und 2 (6%) bei sThx. Unsere älteste Patientin war 74 Jahre alt und profitierte nach thorakoskopischer Resektion eines B3-Thymoms mit präoperativer myasthener Krise maßgeblich in Form einer pharmakologischen Remission. Obwohl das Patientenalter in einer Reihe von Publikationen (vgl. Tab. 5.5) und auch in der eigenen retrospektiven Kohortenstudie (vgl. 4.1) ein prognostisch relevanter Parameter ist, sind die Ergebnisse der Thx bei MG des sogenannten 2. Altersgipfels akzeptabel und unterschieden sich teilweise nicht von den Ergebnissen bei jüngeren Patienten [26,54,217,302]. Gerade die Möglichkeit der minimal-invasiven tThx sollte helfen, das Dogma einer Altersgrenze für die Thx bei MG völlig zu überwinden.

Über den Schweregrad der MG vor der Thx geben Abb. 4-22 und Tab. 4-15 Auskunft. Dabei wird eine vielfach gemachte Angabe der modifizierten Osserman-Klassifikation in die für zukünftige Vergleiche durch die MGFA präzisierte neue Klassifikation übersetzt. Das ermöglicht den Vergleich mit historischen Serien und künftigen Ergebnissen prospektiver Studien. Vereinzelt wurde das Krankengut für retrospektive Studien bereits nach den MGFA-Kriterien für den Schweregrad der MG nachklassifiziert [120,269].

Die Analyse des subjektiven Schmerzempfindens und der in PCA-Technik applizierten Schmerzmittel basierte auf den vollständigen Daten von 43 Patienten nach tThx und 17 Patienten nach sThx. Es zeigte sich in beiden Parametern ein signifikanter Unterschied, wobei ab 4. postoperativem Tag nach tThx keine Analgetika mehr erforderlich waren. Analoge Ergebnisse wurden durch einen retrospektiven Vergleich der tThx mit historischen Daten der sThx erhalten [334]. Die Bewertung des postoperativen Schmerzes nach abdominalchirurgischen Eingriffen mit einer visuellen Analogskala ist etabliert [35,294].Der Unterschied der VAS-Werte unterstreicht den differenten Schmerzmittelbedarf nach beiden Operationsverfahren sogar noch, obwohl eine Diskrepanz zum randomisierten Vergleich besteht. Dabei war nämlich kein Unterschied der VAS-Werte festgestellt worden. Jedoch waren die Medianwerte des VAS ab 1. postoperativem Tag in beiden Gruppen kleiner als 5 und somit im Bereich einer suffizienten Schmerztherapie. Beachtenswert ist das Beispiel der laparoskopischen Cholecystektomie, wo Verringerungen im VAS-Score von weniger als 8-10 mm auf einer 100 mm VAS von den Patienten nicht registriert wurden [268]. Eine andere Untersuchung stellte für die Cholecystektomie fest, daß in klinischen Studien ein VAS-Score, gemessen entweder beim Husten


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oder beim Aufsetzen des Patienten, adäquat zur Bewertung des postoperativen Schmerzes ist [280]. Allerdings konnte die VAS in unserer Untersuchung nicht den teilweise qualitativ unterschiedlichen Schmerzcharakter nach beiden Operationsverfahren zur Thx abbilden.

Die Ergebnisse der Atemfunktionsuntersuchungen belegen den geringeren Invasionsgrad der tThx eindeutig. Dieser Parameter ist klinisch sehr wichtig, weil nach der Thx wegen MG die postoperative Morbidität durch die komplexe postoperative Störung der Atemfunktion wesentlich beeinflußt wird [102,120,204,243,342]. Die jeweils linke Darstellung vergleicht für jeden Einzelparameter der statischen und dynamischen Atemfunktion die Ergebnisse beider Operationstechniken untereinander während der ersten Woche nach der Thx. Einheitlicher Bezugspunkt für die Medianwerte ist deshalb der als 100% gesetzte präoperative Wert (Abb. 4-25, jeweils links). Zu jedem Zeitpunkt und für alle Parameter ergaben sich signifikante Unterschiede, die den Vorteil der tThx belegen. In der Darstellung rechts daneben findet sich für jeden Einzelparameter im gleichen Zeitraum der jeweilige Vergleich der Werte innerhalb der Gruppe gegenüber dem auf die Altersnorm bezogenen Ausgangswert vor der Thx. Hierbei konnte die schnellere Erholung der Patienten nach tThx nachgewiesen werden. Im Gegensatz zur sThx waren nach tThx VC, FEV1 und PEF nur bis zum 4. postoperativen Tag sowie die VC nur bis zum 5. postoperativen Tag signifikant vermindert (Abb. 4-25, jeweils rechts). Zu einem analogen Ergebnis kamen Kaseda et al. beim Vergleich von thorakoskopischer und konventioneller Lobektomie anhand der Parameter VC und FEV1 [121]. Allerdings wird an der Heterogenität der pulmonalen Resektionen in dieser Studie deutlich, daß die Thx methodisch besonders geeignet ist, das Operationstrauma von konventioneller und thorakoskopischer Technik in der Thoraxchirurgie und seine funktionellen Folgen zu vergleichen. Denn es wird dabei eine standardisierte Resektion ohne substantiellen Verlust von Lungenparenchym vorgenommen. Weitere Aspekte zur Bedeutung der Atemfunktion in der Thoraxchirurgie im Zusammenhang mit MG werden in Kap. 5.4 erörtert.

Wie schon an anderer Stelle ausgeführt wurde, ist die Bestimmung der Größe der Präparate nach Thx ein in der Literatur nicht selten benutzter Parameter, stellt jedoch ein relativ grobes Maß der Radikalität dar [170]. Normalangaben zum Gewicht des Thymus betragen 10-35 g zur Geburt und steigen auf 20-50 g zur Pubertät an, um dann langsam auf 5-15 g beim Erwachsenen zu sinken [12,33,87,223].

Größe und Gewicht der Präparate zeigten keine Unterschiede beim Vergleich beider Techniken zur kompletten Thx und waren unabhängig von dem Vorhandensein der MG mit oder ohne Thymom (Tab. 4-12, 4-13). Mit Vorsicht und kritischer Distanz kann daraus geschlossen werden, daß durch die tThx nicht weniger Gewebe reseziert wurde als durch die sThx. Die konsekutive klinische Studie bestätigte damit die Ergebnisse der experimentellen anatomischen Studie (Tab. 4-7, 4-8, 4-10). Wenn Jaretzki in seiner programmatischen Analyse der verschiedenen Thx-Verfahren 1997 der tThx zubilligte, „the resectional potential is still in the investigative phase“, konnte zunächst durch beide Studien ein grundsätzlicher Beitrag dazu geleistet werden [105]. In der gleichen Analyse wird der tThx als dem einzigen Verfahren, mit dem Jaretzki keine Erfahrungen besaß, ein geschätztes Ausmaß der


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Thymusresektion von 80-85% zugeordnet. Die erweiterte sThx erreicht nach dieser Analyse 85-95% [105]. Unsere Untersuchungen sprechen gegen diesen Unterschied. Dagegen wird das nach Jaretzki deutlich geringere Resektionsausmaß der erweiterten transzervikalen Thx von 75-80% durch eine andere Untersuchung bestätigt, in der durch eine klassische sThx mehr als doppelt soviel Gewebe reseziert wurde als durch eine transzervikale Thx [180].Das Problem des zervikalen Zuganges ist von Henze et al. akzentuiert beschrieben worden. In einer Serie von 95 Thx in dieser Technik waren 20 Reoperationen aus klinischer Indikation wegen des Verdachtes auf verbliebenes Thymusgewebe erforderlich. Dabei fanden sich in allen 20 Präparaten bei der transsternalen Reoperation Thymusanteile von 10-60 g (Mittelwert 23 g). In 18 der 20 Fälle befanden sich die unteren Thymuslappen, zum Teil mit intakter venöser Drainage und in einem Fall mit einem Thymom, noch in situ [91]. Bis zur Publikation waren weitere 6 Reoperationen erfolgt. Bei 19 Patienten der ersten Serie besserte sich die MG nach der Reoperation signifikant.

Natürlich sind Größe und Gewicht der Präparate nach Thx grundsätzlich auch Ausdruck der Resektabilität potentiell ektoper Thymusanteile und vor allem deshalb ein qualitatives Kriterium der jeweiligen Technik. Wiederholt wurde auf die große Bedeutung akzessorischer Thymuslappen und ektoper bzw. abberranter Thymusanteile hingewiesen (vgl. 5.2.1, [9,109,144,175,187,255].

Seit den ersten Hypothesen des Zusammenhanges von Thymusveränderungen mit der MG um 1900 [313] sind mit sehr effizienten Methoden histologische Veränderungen derart häufig nachgewiesen worden, daß ihre Bedeutung für die Pathogenese der MG unbestritten ist [173,174]. Mit 52% bei der sThx und 68% bei der tThx war der dominierende histologische Befund in beiden Gruppen die lymphofollikuläre Hyperplasie bzw. Thymitis. Diese Häufigkeit entspricht genau den Angaben, wonach dieser Befund in 60-90% aller Patienten mit MG auftritt [33,133,202,290]. Diese charakteristische nicht-neoplastische Thymusveränderung bei MG ist durch ihr histologisches Erscheinungsbild mit den im Thymusmark auftretenden Lymphfollikeln, die Keimzentren enthalten, definiert. Die Größe des Thymus verläßt den Normalbereich in der Regel nicht und es besteht somit ein klarer Unterschied zum Befund der echten Thymushyperplasie [33,253]. Insbesondere bei der lymphofollikulären Thymitis wird heute die erstmals von Wekerle [315] postulierte primär intrathymische Pathogenese der MG einhellig angenommen [173]. Der Thymus ist dabei in der Frühphase der MG das Organ mit der höchsten Produktion von Autoantikörpern gegen den AchR [320]. Die hohe Rate klinischer Remissionen der MG nach frühzeitiger Thx bei lymphofollikulärer Hyperplasie unterstützt die These einer intrathymischen MG-Pathogenese [209]. Auch Alpert et al. fanden bessere Resultate nach Thx bei follikulärer Hyperplasie [6]. Andere Autoren konnten das nicht bestätigen [199,252]. Wir konnten bisher weder nach sThx noch nach tThx eine prognostische Rolle der Histologie des Thymus nachweisen. Insbesondere ergab sich keine bessere Prognose für die MG bei follikulärer Hyperplasie. Drei Patienten mit MG wiesen den Befund eines Thymolipoms auf. Dieser Befund ist sehr selten. Einer Medline-Analyse der englischsprachigen Literatur von 1967 bis August 2000, die lediglich 15 Fälle von Thymolipomen in Assoziation mit MG ergab, wurden 3


[Seite 107↓]

weitere Kasuistiken hinzugefügt [344]. Zwei der kurativ durch tThx behandelten Thymome mit MG waren B3-Thymome. Die besondere Entität des sogenannten hochdifferenzierten Thymuskarzinoms (WDTC) wurde von Kirchner et al. beschrieben [132]undistin der neuen Klassifikation der Tumoren des Thymus nach der WHO als B3-Thymom integriert. Dieser Befund hat mit etwa 80% die höchste Assoziation aller Thymustumoren zur MG und unterscheidet sich damit und in anderen Kriterien von den nicht organotypischen Karzinomen des Thymus, bei denen fast nie eine MG vorkommt [173].

Für die Analyse der Ergebnisse standen aus der konsekutiven Serie der tThx 57 Patienten zur Verfügung. Eine Konversion und 2 Todesfälle, die nicht MG-bedingt außerhalb eines 30-Tage Zeitraumes nach der tThx eintraten, führten zu dieser Verringerung der Patientenzahl. Eine Patientin erhielt eine tThx wegen Thymom ohne MG, deshalb konnte bei 56 Patienten die Besserung der MG nach tThx untersucht werden. Aus der Serie konventioneller Thx konnten 33 Patienten nach sThx nachuntersucht werden.

Untersuchungen zur spezifischen Lebensqualität gewinnen auch bei der MG an Bedeutung [299,312]. Die generelle Beeinträchtigung der Lebensqualität ließ sich durch Korrelation validierter patienten-orientierter Skalierungen mit konventionellen Messungen der Symptomstärke der MG feststellen [224]. Auch für die langfristige Lebensqualität bei MG nach Thx liegen vereinzelte Untersuchungen vor [28]. Der Aspekt der Kosmetik nach einem operativen Eingriff ist ein entscheidendes Element der Lebensqualität. Dies gilt um so mehr, wenn es sich um einen funktionell korrigierenden Eingriff bei nicht maligner Erkrankung handelt. Für das Krankheitsbild der MG wurde dieses Kriterium häufig unterschätzt, was unter anderem daran zu erkennen ist, daß die persönliche Akzeptanz der Thx durch den Patienten ebenso wie die Indikationsstellung durch den Neurologen entscheidend davon beeinflußt wird. Natürlich darf der Wunsch nach dem besten kosmetischen Resultat nicht das erforderliche Ausmaß einer Operation einschränken. Die tThx wurde jedoch primär mit dem Ziel entwickelt, eine komplette Thx analog der sThx durchzuführen, so daß die ohne Zweifel sehr hohe Zufriedenheit der Patienten mit der kosmetischen und körperlichen Unversehrtheit nach der tThx deren minimale Invasion überzeugend abbildet [260]. Aus den subjektiven, einfach skalierten Angaben der Patienten in unserer Untersuchung geht hervor, daß im Vergleich zur sThx die tThx eine geringere chronische Beeinträchtigung hervorruft und damit diese These bestätigt. Unter den langfristigen Konsequenzen einer medianen Sternotomie ist vor allem der chronische Post-Sternotomie-Schmerz zu berücksichtigen. In fast 15% war er nach einer sThx wegen MG moderat oder schwer [114]. Durch verschiedene Einflüsse wie direkte Invasivität, MG als Grundkrankheit, postoperative pulmonale Funktionseinschränkung und immunsuppressive Therapie blieb das Potential der Morbidität nach sThx bedeutsam [114,120,164]. Die Kombination von kosmetischen Aspekten und Morbidität sind Anlaß der wachsenden Aufmerksamkeit für die tThx [30].

Allgemein gilt, je länger das Follow-up nach Thx, desto besser sind die Ergebnisse. Deshalb kann die definitive Besserung der MG durch eine Thx erst nach einem längeren Intervall von bis zu mehreren Jahren beurteilt werden [41,57,105,179,198,231]. Dieser klassischen Erkenntnis, wonach die


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Besserung der MG nach der Thx schrittweise bis zu einer stabilen Vollremission über mehr als 5 Jahre verlaufen kann, folgt die Notwendigkeit eines Zeitbezuges jeglicher Analyse des funktionellen Outcomes. Die adäquate Untersuchung des Parameters der Vollremission mußte deshalb als Kaplan-Meier Analyse durchgeführt werden. Dabei konnte die tThx analoge Ergebnisse erreichen wie die sThx.

Die bei Jaretzki angegebene Skalierung der MG-Symptomatik in Form des von Tindall et al. entwickelten und von Barohn et al. modifizierten „quantitative myasthenia gravis scoring system“ (QMG) ist neben dem Besinger-Score die strengste Bewertung der Schwere der Symptomatik der MG [13,170,210,298]. Beide Klassifikationen können reproduzierbar zum Monitoring des Erfolges in klinischen Therapiestudien eingesetzt werden. Alle modifizierten Versionen der Osserman-Klassifikation werden zwar vielfach benutzt [28,42], haben jedoch deutliche Grenzen hinsichtlich ihrer Verwertbarkeit für klinische Studien. Diese Nachteile bestehen in einer meist nur vagen, beschreibenden Terminologie, einer begrenzten Anzahl von Graduierungen und in einigen Fällen einer fehlenden Kategorie für die Remission der MG [321]. Der in dieser Studie verwendete ADL-Score zeichnet sich durch eine einfache Handhabung aus und kann den klinischen Verlauf der MG quantifizieren. Der Wert der ADL–Untersuchung bei der MG wurde durch Wolfe et al. analysiert [321]. In einer klinischen Studie an 156 konsekutiven Patienten mit MG wurde bei insgesamt 254 Untersuchungen die Bewertung der MG anhand des derzeit strengsten und umfassendsten Scores, des QMG, mit derjenigen anhand des ADL-Scores verglichen. Der Korrelationskoeffizient nach Pearson von 0,583 (p<0,001) zeigte eine strenge Korrelation beider Scoring-Systeme. Damit wurde die sehr hohe Qualität des ADL für die Analyse der Behandlungsergebnisse bei MG nachgewiesen.

Aus der Abb. 4-31 geht eine Differenz der medianen ADL-Werte zwischen den Patienten vor tThx und sThx hervor. Bei der Follow-up Untersuchung nach der Thx war ein gleichartiger Unterschied mit etwas besserem ADL-Medianwert nach tThx feststellbar. Die medianen Werte der individuellen Verbesserungen der MG waren ohne signifikanten Unterschied ein Beleg für die analoge Besserung der MG nach tThx. Dies gilt umso mehr, als das mediane Follow-up nach tThx mit 32 Monaten noch nicht 3 Jahre erreicht hatte und um 13 Monate geringer war als nach sThx. Denn bei medianer Nachbeobachtung zwischen 3 und 4 Jahren kann sich die Besserungsrate bis zur Angleichung der Nachbeobachtung in der Gruppe mit geringerem Follow-up noch erhöhen [109,231].

Unsere Analyse folgt den Empfehlungen des Medical Scientific Advisory Board (MSAB) der MGFA [106]. Gegenwärtig sind erst 2 Publikationen mit ähnlicher Methodik erschienen [120,269]. Bereits 1997 hatte Jaretzki eine umfassende Kritik der Schwächen in der Ergebnisanalyse nach Thx wegen MG vorgenommen [105]. Im Mai 1997 wurde durch das MSAB der MGFA eine Task Force gebildet, die ursprünglich Klassifikationen und Bewertungssysteme ausschließlich für standardisierte Studien der Thx entwickeln sollte [107]. Die zahlreichen Schwierigkeiten bei der Entwicklung dieser Richtlinien führten zu einer Erweiterung auf Empfehlungen für Standards der klinischen Forschung, die alle therapeutischen Interventionen bei der MG betreffen [106]. Die Klassifikation der MG (vgl.


[Seite 109↓]

Tab.4-15) nach der MGFA ist im Unterschied zu den bisher gebräuchlichen Skalierungen des Schweregrades der MG besser in der Lage, verschiedene Prognosen oder das Ansprechen auf eine Therapieform zu differenzieren. Sie ist ausdrücklich nicht zur Bewertung der Therapieergebnisse zu benutzen. Der Gebrauch von modifizierten Osserman-Klassen für Follow-up Untersuchungen mit Quantifizierung der Besserung der MG wurde mehrfach verwendet [28,192,207], ist jedoch aus zahlreichen Gründen insuffizient [106].

Bereits Keynes fand es in Vorbereitung seiner Hunterian Lecture 1945 über 51 Thx bei MG „difficult to classify the results, the manifestations of Myasthenia being so exceedingly various“. Um es so einfach wie möglich zu machen, wurden damals die 4 Kategorien A (Ganz gut. Normales Leben ohne Neostigmin), B (Wesentlich verbessert, braucht aber etwas Neostigmin), C (Etwas verbessert, weniger Neostigmin als vorher) und D (Keine Verbesserung) eingeführt [126,127]. Alle Resultate der klinischen MG-Forschung und der Entwicklung der therapeutischen Strategie führten auf der Basis dieser Kategorien von Keynes zu einer Vielzahl verschiedener Bewertungssysteme für die Besserung der MG. Zwölf unterschiedliche Terminologien der postoperativen Klassifikation der Ergebnisse nach Thx fand Jaretzki im Gebrauch [105]. Ein Remissionsstatus wurde nicht benutzt, nicht definiert, enthielt minimale Symptome oder Schwäche, enthielt eine weitere Medikation oder eine noch vorhandene MG-Symptomatik wurde nicht explizit ausgeschlossen [105]. Die Gruppe um Bulkley und Drachman an der Johns Hopkins University sind einen anderen Weg gegangen, um das volle Spektrum der postoperativen Schwere der MG zu beschreiben. Außerdem wurde die Quantifizierung des Einflusses möglicher prognostischer Variablen und die Erfassung der statistischen Bedeutung scheinbarer Verbesserungen der MG im zeitlichen Verlauf angestrebt [27]. Im Gegensatz zur einseitigen Orientierung auf den bivariaten Endpunkt des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins einer „Remission“ konnte eine graduierte, multivariate, ordinale Skalierung die ganze Breite der MG-Manifestationen nach Thx erfassen [27]. Die von der MGFA vorgeschlagene Darstellung des Therapiestatus vor der Thx in Verbindung mit der standardisierten Erfassung des Postinterventionsstatus sind erforderlich und sinnvoll zugleich. Vor allem die enge Kooperation zwischen Neurologen und Chirurgen bei der Erarbeitung der Thx-relevanten Anteile der MGFA-Klassifikation läßt auf die internationale Akzeptanz dieser Richtlinien hoffen. So können zukünftig vergleichbare Analysen der Ergebnisse in der Behandlung der MG, insbesondere durch Thx, erwartet werden.

Es ließen sich bei unserer Untersuchung keine Unterschiede zwischen sThx und tThx in dem nach einem oder nach zwei Jahren erfaßten Postinterventionsstatus feststellen. Die Gruppe um Bulkley gibt für 202 sThx eine mittlere Operationszeit von 163+/-4 Minuten an, was mit der Dauer der tThx vergleichbar ist. Die Morbidität ist bei der sehr subtilen Erfassung durch Bulkley et al. allerdings mit 33% nicht unbeträchtlich [27]. Übereinstimmende Daten kommen nach sehr genauer Erfassung bei 324 sThx von Kas et al. [120]. Durch Verwendung der Ultraschalldissektion kann eine Läsion des N.


[Seite 110↓]

phrenicus bei der tThx sicher vermieden werden. Die letzten 40 tThx dieser Untersuchung verliefen ohne intraoperative Komplikationen.

Tab. 5-5: Potentielle Prognosefaktoren für die Besserung einer MG nach Thx. +: statistisch signifikanter Einfluß, -: kein Einfluß, T: Tendenz, AD: Anamnesedauer der MG, AK: Antikörper.

Autor

Alter

Geschlecht

Histologie

MG-Stadium

AD

Follow-up

OP

AK

Papatestas [231]

  

+

+

+

 

+

 

Jaretzki [109]

-

-

-

+

-

+

+

 

Mulder [196]

  

T

    

T

Buckingham [25]

-

-

+

-

  

+

 

Maggi [169]

+

 

-

+

+

+

  

Frist [72]

+

+

 

+

-

+

  

Olanow [216]

+

 

-

     

Masaoka [179]

 

+

+

 

+

   

Ashour [9]

+

+

-

 

-

  

-

Nussbaum [211]

   

T

T

   

Bulkley [27]

-

+

-

+

-

+

  

Hatton [89]

-

+

+

+

-

-

  

Kay [123]

-

 

+

+

    

Späth [292]

-

-

+

-

-

  

-

de Filippi [49]

-

 

-

-

+

+

  

Whyte [318]

-

-

-

 

-

   

Liu [161]

-

-

+

-

-

   

Remes-Troche [247]

+

-

+

 

+

 

-

 

Für die Thx bei Vorliegen eines Thymustumors, in den meisten Fällen eines Thymoms, wurde lange Zeit das Dogma einer unumgänglichen sThx vertreten [105,176]. Begründet wurde diese Ansicht durch Blalock, der ausdrücklich den Weg der Sternotomie bereits in seiner Kasuistik 1939 forderte: „surgical exploration of the thymic region ... should be performed through an approach which gives adequate exposure, such as division of the upper part of the sternum. One should not rely upon the imperfect view which is obtained through an incision in the lower part of the neck” [22]. Die Exposition bei der tThx erfüllt diese Bedingung von Blalock (vgl. 4.2, 5.2). Die hier vorgestellte Pilotstudie zur tThx bei Thymom läßt erkennen, daß ohne Nachteil die thorakoskopische Technik angewendet werden kann. Über die diagnostische, explorative Rolle der Thorakoskopie bei


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Thymomen gibt es keine Diskussionen. Hervorragend können in Zweifelsfällen die Resektabilität, das Masaoka-Stadium [177] und auch eine histologische Differentialdiagnose von Thymustumoren geklärt werden. Außerdem erwies sich die tThx als unverzichtbar bei dem Fall Nr. 5 unserer Pilotstudie (Tab. 4-21, Abb. 4-33, 4-34). Eine tThx von rechts bestätigte das ausschließlich rechts pleural und pulmonal vorliegende Masaoka-Stadium IVa eines B2-Thymoms. Die Thx mit partieller Lungenresektion und vollständiger Resektion von mehr als 30 Satelliten des Thymoms wurde nur durch Kombination einer medianen Sternotomie mit der rechtsseitigen Thorakoskopie erreicht. Der Patient war nach einer adjuvanten, kombinierten Chemotherapie bis zum Ende des Follow-up dieser Studie ohne Rezidiv oder Zeichen weiterer Metastasierung. Seine MG war zeitweise in Vollremission, aktuell in pharmakologischer Remission. Die eigentlich neue Fragestellung betrifft aber den kurativen Einsatz der tThx bei Thymomen im Stadium I-II nach Masaoka [177]. Eine kurative tThx konnte ohne Rezidiv oder Metastasierung im bisherigen medianen Follow-up von 30 Monaten (8-89) bei 5 derartigen Fällen vorgenommen werden. Der Befund eines im rechten oberen Thymushorns gelegenen kleinen zusätzlichen Thymoms bei Patientin Nr. 6 veranlaßte eine adjuvante Radiotherapie in diesem besonderen Fall. Am Beispiel der Patientin Nr. 4 läßt sich gut erkennen, daß in selektiven Grenzfällen nach myasthener Krise mit Beatmung und Plasmapherese die Operabilität durch eine hinzukommende Multimorbidität deutlich eingeschränkt sein kann. Durch den Thymustumor war jedoch eine absolute Indikation zur Thx gegeben. Die tThx eröffnete die Möglichkeit, risikoarm die adäquate operative Therapie vorzunehmen. Hier wird das breite Spektrum der tThx abgebildet, das subjektive Verzögern oder Verhindern der Thx durch junge Patienten ebenso zu vermeiden wie in klinischen Grenzfällen eine sichere Entscheidung für die Thx treffen zu können. Nach Abschluß der Rekrutierung für diese Analyse sind bereits 3 weitere kurative tThx bei B1- und B2- Thymomen erfolgreich vorgenommen worden. Historisch betrachtet, war die Arbeit von Kark und Kirschner 1971 schon einmal der technischen Durchführbarkeit eines minimal-invasiven Eingriffes bei Thymombefund gewidmet [118,119]. Hierbei wurde teilweise das Manubrium sterni entfernt, aber in selektiven Fällen eine transzervikale Thx bei Thymom für möglich erklärt [118]. Später zeigte Papatestas, daß die Prognose okkulter Thymome nach transzervikaler Thx bei MG durchaus dieses Vorgehen rechtfertigte [228]. Die Modifikation dieses Verfahrens durch die Einführung des Cooper-Retraktors [41]und später der Videotechnik hat bei großer Erfahrung aktuell zu einer Erweiterung der Indikation der transzervikalen Thx für Thymome geführt. Deeb et al. aus der Gruppe um Kaiser berichteten unter 121 transzervikalen Thx zwischen 1992 und 1999 über 14 Patienten mit Thymomen, von denen 5 eine Erweiterung des Verfahrens benötigten [48]. Bei einem mittlerem Follow-up von 48 Monaten (3-96) traten keine Rezidive auf. Thymome einer Größe unter 5 cm ohne Invasionszeichen im CT erhalten eine transzervikale Thx [48]. Am Anfang der Entwicklung der tThx standen überraschenderweise ebenfalls Thymome (Tab. 5-4) [2,149,256]. Unsere bisherige prospektive Pilotstudie bestätigt die Notwendigkeit sorgfältiger Selektion und operativer Technik, wie sie in der bisher größten Serie von 22 tThx bei Thymomen von Roviaro et al. gesehen wird [257]. Nach seiner Auffassung ist die


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thorakoskopische Technik gefährlicher für eine Verletzung der Kapsel der Thymome als die sThx. Deshalb ist neben einer Größe von weniger als 3 cm und intakter Kapsel des Thymoms die allseitige Umgebung des Thymoms von gesundem Gewebe wichtiges Kriterium der Selektion für eine tThx [257]. Nach wie vor wird die traditionelle Forderung einer sThx bei Vorliegen eines Thymoms von der Mehrzahl der Zentren vertreten [34,47,105,179]. Für die meisten Thymome ist diese Forderung auch berechtigt, jedoch bestehen durch die aktuellen Daten Zweifel an der bedingungslosen Ablehnung schonenderer operativer Techniken in ausgewählten Fällen. Da die Diskussion um minimal-invasive Operationstechniken bei Thymomen nicht abgeschlossen ist, sind nur durch die sorgfältige Erhebung prospektiver Daten weitere Argumente zu gewinnen. Unsere bisherigen Ergebnisse stimmen uns optimistisch für den Einsatz der tThx bei Thymomen.

Für thorakoskopische Operationsverfahren wurden, ebenso wie für laparoskopische Techniken, klinisch relevante Vorteile gegenüber der jeweils konventionellen Technik postuliert [84,286,338]. Bisher haben jedoch nur sehr wenige Studien ein reduziertes chirurgisches Trauma und eine verbesserte Lebensqualität für thorakoskopische gegenüber konventionellen Techniken der Thoraxchirurgie anhand von Daten nachgewiesen [28,70,75]. Stattdessen begnügen sich die Mehrzahl von Publikationen auch für die tThx mit dem Postulat eines geringeren Traumas sowie besserer Kosmetik und Lebensqualität [323]. Die Zahl der randomisierten Untersuchungen zum Vergleich gleicher Indikationen und identischer intrathorakaler Resektionen durch standardisierte thorakoskopische Technik versus Thorakotomie ist noch geringer. Das Dilemma des Vergleichs von Thorakotomie und Thorakoskopie und seine Bedeutung für die Qualitätssicherung in der Thoraxchirurgie wurden von Förster et al. analysiert [69]. Bei der Behandlung des Pneumothorax konnten Gebhardt et al. methodisch exakt das geringere chirurgische Trauma nach thorakoskopischer Technik nachweisen [75]. Für die tThx selbst wurde eine deutlich verbesserte pulmonale Funktion nach dem Eingriff gezeigt [259]. Eine der möglichen Ursachen dafür könnte in dem geringeren Trauma durch die Operation liegen, wodurch eine Modifikation der postoperativen Inflammation und der immunologischen und metabolischen Stressantwort zustande kommen könnte [78,84,155,279,338]. Bei verstärkter Aktivierung, meßbar anhand erhöhter Konzentrationen von Mediatoren des proinflammatorischen Systems, wurden gehäuft Komplikationen im postoperativen Verlauf beobachtet [325]. Die in dieser Studie im perioperativen Verlauf bestimmten Laborparameter können keinen Anspruch auf eine umfassende Charakterisierung des operativen Traumas erheben. Sie gestatten aber möglicherweise dennoch in bestimmtem Umfang eine Beurteilung der Invasivität des verwendeten Operationsverfahrens hinsichtlich der inflammatorischen, immunologischen und metabolischen Stressantwort.

Zunächst sollten die absoluten Zellzahlen des weißen Blutbildes und die relativen Anteile der einzelnen Leukozytenpopulationen im Differentialblutbild Aufschluß über den perioperativen Verlauf und globale Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen geben. Die Reaktion auf das Operationstrauma ist an den, allerdings nur leicht, erhöhten Leukozytenzahlen am 1. postoperativen


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Tag erkennbar. Wesentlich dafür ist die Zunahme der Granulozytenzahl. Allerdings unterscheiden sich beide Behandlungsgruppen in diesem Parameter nicht voneinander. Dieser Reaktion entspricht eine Verringerung der Lymphozytenzahl als Ausdruck einer vorübergehenden Immundepression. Im Vergleich von sThx und tThx bezüglich des Differentialblutbildes ist allenfalls eine Tendenz zu einer rascheren Erholung in der tThx-Gruppe ablesbar. Deutlich wird diese Immunsuppression auch anhand der Daten der HLA-DR-Expression und der Expression ko-akzessorischer Moleküle (CD86). Die postoperativ verringerten Monozytenpopulationen zeigten aber keine Unterschiede zwischen beiden Operationsverfahren.

Sowohl das Operationstrauma per se in beiden Gruppen als auch eine deutlich geringere Invasion durch die tThx im Vergleich mit der sThx wurden in den unspezifischen Parametern CrP, PCT, IL-6 und TNF-α deutlich.

Das CrP ist das am ausführlichsten untersuchte Protein der sogenannten akute-Phase-Reaktion nach einem chirurgischen Trauma und ein verläßlicher Marker dafür. Der Anstieg erfolgt etwa 4-12 Stunden nach einer Operation und erreicht sein Maximum zwischen 1. und 3. postoperativem Tag, um danach noch bis zu 2 Wochen erhöht zu bleiben [213]. In den ersten 2 Tagen war nach verschiedenen laparoskopischen Eingriffen das CrP signifikant vermindert im Vergleich zu den analogen Eingriffen in konventioneller Technik [78,86,244,286]. Beim prospektiven matched-pair Vergleich von Thorakoskopie und anterolateraler Thorakotomie fand sich ein Unterschied der CrP-Werte nur am 1. postoperativen Tag [70].

PCT wurde als Parameter der Gewebeschädigung durch Trauma nachgewiesen [189]. Die Menge des in die Zirkulation freigesetzten PCT korrelierte in dieser Studie mit der Schwere des Traumas. Für Patienten nach kardiochirurgischen Eingriffen konnte gezeigt werden, daß PCT als Marker des postoperativen inflammatorischen Syndroms geeignet ist [181].

IL-6 stellt einen klassischen Parameter des proinflammatorischen Systems dar, für den eine klare Assoziation mit dem Trauma eines chirurgischen Eingriffes bekannt ist [10,18,139]. Neuerdings wurden daneben auch antiinflammatorische Wirkungen von IL-6 beschrieben [213,297,324]. In einem Vergleich der VATS mit der konventionellen Thoraxchirurgie zur Lobektomie konnten Yim et al. [338] verringerte Konzentrationen der zirkulierenden Zytokine IL-6 und IL-8 nach VATS nachweisen. Im matched-pair Vergleich von VATS und anterolateraler Thorakotomie fanden Förster et al. lediglich zum Zeitpunkt des Hautverschlusses signifikant geringere IL-6 Werte nach VATS [70]. Signifikante Unterschiede zwischen tThx und sThx mit erhöhter Plasmakonzentration jeweils nach sThx fanden sich in unserer Studie für CrP am 3. und 7. postoperativen Tag, für PCT am 1. und 7. postoperativen Tag und für TNF-α am 7. postoperativen Tag.

TNF-α ist ein bedeutendes Zytokin zur Aktivierung der systemischen Immunantwort. Es gehört zu den frühesten und potentesten Mediatoren nach akutem Trauma [159]. Gemeinsam mit IL-1 spielt es eine zentrale Rolle in der Auslösung der Kaskade inflammatorischer Mediatoren und der folgenden Aktivierung von Leukozyten, Lymphozyten und Makrophagen, welche die Immunantwort bestimmen.


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Im perioperativen Verlauf nach sThx und tThx waren jedoch nur die Werte am 7. postoperativen Tag unterschiedlich mit höherer Plasmakonzentration nach sThx.

sIL-2R stellt einen Marker für entzündliche Aktivierung dar. Seine Serum-Konzentration ist beispielsweise bei Patienten nach Verbrennung als Ausdruck einer starken inflammatorischen Reaktion bedeutend erhöht [111]. Binnen Stunden nach einem Trauma wird sIL-2R nachweisbar, noch vor dem Nachweis einer Erhöhung des IL-2 [37]. Obwohl in den sIL-2R-Plasmakonzentrationen nach Thx eine Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert feststellbar war, traten keine Unterschiede zwischen beiden Verfahren auf.

Für die Serum-Konzentration von DHEA-S, einem adrenalen Steroid, dem überdies auch eine Rolle in der Regulation des Immunsystems zugeschrieben wird [267],wurde eine Verringerung durch das Trauma eines chirurgischen Eingriffes gezeigt [221]. Demgegenüber konnten nach Thx in der hier vorliegenden Untersuchung keine Veränderungen von DHEA-S, damit auch keine Unterschiede zwischen den Gruppen sThx und tThx, nachgewiesen werden. Bei einem prospektiv-randomisierten Vergleich der adrenokortikalen und adrenomedullären Antwort, der Schilddrüsenfunktion und der Glukoseregulation zwischen laparoskopischer und konventioneller Cholecystektomie fanden Ortega et al. nur unbedeutende Unterschiede [220].

Zusammenfassend muß festgestellt werden, daß durch die in dieser Studie gewählte Kombination von Laborparametern eine geringere Invasivität und damit Beeinträchtigung der Patienten durch die tThx im Vergleich zur sThx nur begrenzt und anhand weniger Daten, hier aber deutlich, nachgewiesen werden konnte. Die Interpretation wird durch die fehlende Randomisierung erschwert. Die in dieser Studie zum Teil nur marginalen oder nicht vorhandenen Unterschiede der Parameter zwischen tThx und sThx könnte unter anderem folgende Ursachen haben: Erstens war die Operationszeit der tThx, vor allem auch zu Beginn der klinischen Durchführung dieser Operation, länger als die der sThx. Allerdings sprechen die Ergebnisse mehrerer Autoren gegen eine solche Annahme, da auch bei deutlich längerer Operationszeit des endoskopischen Verfahrens durchaus geringere Plasmakonzentrationen der entsprechenden Parameter nach diesen Eingriffen gemessen wurden [93,279]. Zweitens könnte die Anzahl der untersuchten Patienten nicht ausreichen, um eventuell vorhandene Unterschiede nachzuweisen. Drittens ist es auch möglich, daß eine geringere Invasion durch tThx – die etwa anhand der im Vergleich zur sThx weniger beeinträchtigten Atemfunktion postuliert werden kann – durch die gewählten Parameter nicht in vollem Umfang nachweisbar ist. Immerhin konnten bei den in dieser Studie untersuchten Patienten auch zum Teil klinische Korrelate in Gestalt einer leicht erhöhten postoperativen Morbidität (z.B. Pneumonie, Wundinfektionen) nach sThx nachgewiesen werden.

Seit kurzer Zeit wird die Rolle der zirkulierenden Proteasomen als Marker von Zellschädigung und immunologischer Aktivität bei Autoimmunerkrankungen untersucht [60,195]. Die ubiquitär vorhandenen Proteasomen haben grundlegende Bedeutung für die Zellhomöostase durch ihre multikatalytische Aktivität. Sie kontrollieren den Zellzyklus, stellen ein Hauptsystem zur Generierung


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der MHC-I-abhängigen Peptide dar und sind auch selbst bedeutendes Ziel der humoralen Autoimmunität [60,64]. Anhand des perioperativen Verlaufes der Konzentration der Proteasomen bei tThx haben wir erstmals die Möglichkeit untersucht, einen derart stabilen Parameter mit Korrelation zur Zellschädigung zur Beschreibung der Invasivität operativer Eingriffe einzusetzen [60].Eine Bestimmung der perioperativen Proteasomen-Konzentration während sThx steht noch aus. Dann erst könnte die Frage nach einem Unterschied gegenüber der tThx beantwortet werden.Außerdem wurdeerstmals festgestellt, daß die Konzentration zirkulierender Proteasomen im Unterschied zu den meisten anderen Autoimmunerkrankungen bei der MG nicht erhöht ist [60]. Dies unterstützt die zentrale Rolle des Thymus für die MG, die eben eine Autoimmunerkrankung ohne systemische Entzündungsreaktion darstellt.

5.3 Prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich der Atemfunktion nach thorakoskopischer Thymektomie und Thymektomie durch mediane Sternotomie

Einer der größten Vorteile der tThx im komplexen Regime der Behandlung einer MG könnte ihr minimal-invasiver Charakter sein. Die Technik der tThx erlaubte die Resektion identischer Mengen mediastinalen Fettgewebes im Vergleich zur sThx, und diese Daten befinden sich in Übereinstimmung mit den Angaben zur sogenannten erweiterten tThx [170]. Die zum Zeitpunkt der Auswertung vorliegende mittlere Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten für alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten war bei weitem nicht lang genug, um definitiv die Rolle der tThx für die Behandlung der MG einzuschätzen. Dennoch zeigten die präliminären Resultate äquivalente Raten der Verbesserung der MG nach tThx und nach sThx (Tab. 4-26). Außerdem sind diese Ergebnisse sehr ermutigend im Vergleich zu den bisher überhaupt veröffentlichten Resultaten [31,65,107,150,170,179,261,335]. Dies wiederum wurde als eine basale Voraussetzung betrachtet, um den Vergleich verschiedener operativer Zugänge zur Thx, etwa anhand einer Untersuchung der Beeinträchtigung der Atemfunktionen durch die Operation, vorzunehmen. Teil der jüngeren klinischen Untersuchungen der tThx war also ein Vergleich dieser Operation mit der konventionellen Technik der sThx hinsichtlich der peri- und postoperativen Störung der Atemfunktion.

In der Viszeralchirurgie wurde prospektiv eine bessere Schonung der Atemfunktion nach laparoskopischer kolorektaler Resektion im Vergleich zur konventionellen Technik gezeigt [278].

Die per se latent vorhandene Störung der Atemfunktion bei der MG kann einer Schwäche des Zwerchfells und der Muskulatur der Brustwand zugeschrieben werden. Außerdem ist eine Obstruktion der oberen Luftwege bei Patienten mit MG wahrscheinlich sehr viel häufiger als bisher angenommen wurde [242]. Der Effekt von Pyridostigmin und Plasmaaustausch auf die Lungenvolumina, die Stärke der Atemmuskulatur und das Atemkontrollsystem zeigt indirekt die Störungen der pulmonalen Funktion bei einer MG [79]. Diese Patienten sind deshalb besonders anfällig, pulmonale Störungen nach jeder Art von operativem Eingriff, insbesondere aber nach einer Thx, zu entwickeln.


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Die schwere und anhaltende Alteration der Atemmechanik, die durch eine Thorakotomie verursacht wird, hat eine multifaktorielle Ätiologie. Dabei ist der Schmerz einer der relevantesten Faktoren [265]. Die adäquate Methode zur Bestimmung des Analgetikabedarfs in beiden untersuchten Patientengruppen war schwierig zu finden, da verschiedene Aspekte beachtet werden mußten. Der effektivste Modus der Analgetikagabe in der konventionellen Thoraxchirurgie scheint eine Kombination mit lokaler Applikation von Analgetika zu sein [19,122]. So ist der Gold-Standard für die Kontrolle des Post-Thorakotomie-Schmerzes eine kontinuierliche epidurale Analgesie oder, möglicherweise noch besser, eine kontinuierliche paravertebrale extrapleurale Analgetikainfusion [19,248]. Insbesondere erbrachte bei der sThx zur Behandlung der MG die intraspinale Morphingabe eine effektive postoperative Analgesie mit der Folge einer initial verbesserten Ventilation [134,208]. Kirsch et al. zeigten, daß eine postoperative lumbale epidurale Morphingabe die postoperative Analgesie erleichtert und die postoperative Ventilationsleistung verbessert [134]. Allgemein führte jedoch für eine Thorakoskopie eine regionale Analgesie nicht zu einer Reduzierung des Analgetikaverbrauchs [153]. Unter der Voraussetzung, daß die Patienten durch eine thorakoskopische Operation im allgemeinen und eine tThx im besonderen erwartungsgemäß nur gering beeinträchtigt werden, würde eine intraspinale Analgesie als Übertherapie erscheinen. Außerdem sind unter den möglichen Komplikationen einer epiduralen Analgesie die inkorrekte Platzierung des Katheters, pulmonale Komplikationen, Juckreiz, Übelkeit und Erbrechen, Atemdepression, psychische Veränderungen, posturale Hypotension, Parästhesien und Harnretention zu nennen [19]. Nilsson et al. fanden in 40% der Fälle Kopfschmerzen nach der Punktion sowie als Folge der intrathekalen Morphin-Applikation bei sThx [208].

Die PCA wurde bis zum 2. postoperativen Tag nach tThx fortgesetzt. Die intravenöse Gabe von Analgetika wurde am 3. postoperativen Tag unterbrochen, weil sie in dieser Gruppe nicht länger erforderlich war. Im Gegensatz dazu brauchten die Patienten der sThx-Gruppe die PCA mit zunehmend geringeren Dosen 4 Tage länger.

Der postoperative Abfall der statischen und dynamischen Parameter der Atemfunktion (VC,FVC,FEV1,PEF) nach sThx auf etwa 30% der präoperativen Werte in unserer Studie befindet sich in Übereinstimmung mit den Daten von Kirsch und Nilsson [134,208]. Auch die Rate der Erholung der Atemfunktion nach sThx bis zum 3. postoperativen Tag ist mit bereits veröffentlichten Daten kompatibel [208]. Es kann jedoch nicht definitiv ausgeschlossen werden, daß die stärker verminderte Lungenfunktion nach sThx zumindest teilweise den höheren Analgetikadosen in dieser Gruppe zugeschrieben werden muß, da die analgetikabezogene zentrale Atemdepression als eine zusätzliche Ursache für postoperative Störungen der Atemfunktionsparameter betrachtet werden muß [248]. Der Unterschied im Analgetikabedarf zwischen beiden Gruppen steht jedoch in keinem Verhältnis zu dem ausgeprägten Unterschied der postoperativen Depression der Atemfunktion zwischen sThx und tThx. Dieser Unterschied kann nur durch den operativen Zugang selbst erklärt werden. Andere Untersuchungen bestätigen zudem, daß die ziemlich langsame postoperative Erholung


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der Parameter der Lungenfunktion nicht allein mit den postoperativen Schmerzen erklärt werden kann [153].

Die weniger ausgeprägte Verminderung und die schnellere Erholung der pulmonalen Funktion nach einer tThx im Vergleich zur sThx charakterisieren diesen neuen Zugang zur Thx als minimal-invasiv. Auch diese Resultate allein könnten die tThx zur bevorzugten Operationstechnik für die Behandlung der MG werden lassen, denn die bisherigen funktionellen Untersuchungen belegen eine analoge Besserung der MG im Vergleich zur konventionellen sThx [148,168,335] (vgl. 4.3, 4.6).

5.4 Matched-pair Analyse zum Vergleich von 3 verschiedenen Techniken zur Thymektomie

Seit mehreren Jahren besteht weltweit eine Debatte über die beste Operationstechnik zur Durchführung einer Thx bei Patienten mit MG [27,31,105,109,168,261]. Die mehrfach postulierte Korrelation zwischen der Vollständigkeit der Thx und dem erreichbaren Langzeitergebnis der funktionellen Besserung der MG bis zur Vollremission ist ein Kernpunkt dieser Kontroverse [27,41,105,228]. Ist dieser Zusammenhang als ausreichend gesichert anzusehen, folgt notwendig der Anspruch auf Vollständigkeit an jede Technik der Thx als Grundvoraussetzung weiterer Analysen.

Zahlreiche Vorteile der tThx sind bereits publiziert worden. Die Ergebnisse einer humananatomischen experimentellen Studie konnten die adäquate Radikalität des Operationsverfahrens bestätigen [259] (vgl. 4.1). Es besteht jedoch ein absoluter Mangel an prospektiv erhobenen Daten zum Vergleich verschiedener Techniken der Thx [25,27,81,105,314]. Außerdem ist die Analyse der funktionellen Ergebnisse der Thx oft methodisch fehlerhaft durch Verwendung inadäquater Verfahren [81,106,314]. Deshalb wurde eine retrospektive matched-pair-Analyse unternommen, um die Resultate von 3 verschiedenen Operationstechniken der Thx zu vergleichen und insbesondere die Rolle der tThx objektiver zu definieren [263].

In diese Studie gingen die Erfahrungen und Ergebnisse eines Zentrums ein. Die Anzahl von 182 Thx über einen Zeitraum von 17 Jahren kann als eine akzeptable Datenbasis betrachtet werden, verschiedene chirurgische Zugänge für die Thx bei MG zu vergleichen [263].

Die verschiedenen an der Charité in Berlin angewendeten operativen Techniken sind repräsentativ für das breite Spektrum der in anderen Zentren bevorzugten Methoden der Thx. Insbesondere wurden ausreichend viele Patienten durch sThx und durch aThx operiert, um eine vergleichende Studie mit der neuen tThx als matched-pair Analyse zu ermöglichen. Die sThx ist die am häufigsten von allen verwendete Methode einer Thx [106,197]. Sie ist die für eine konventionelle radikale Thx als sogenannter Gold-Standard herangezogene operative Technik [27]. Von ihren 3 Modifikationen, der einfachen kompletten medianen Sternotomie ohne Eröffnung der Pleurahöhlen, der erweiterten medianen Sternotomie mit Eröffnung beider Pleurahöhlen und der kombiniert transzervikal-transsternalen Methode, wurde die erweiterte Technik an der Charité wie auch an der großen Mehrzahl


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der Zentren weltweit benutzt [27,41,168,192,197]. Sie ist in dieser Studie mit sThx bezeichnet. Die aThx ist ein anderer radikaler, aber weltweit insgesamt eher selten benutzter Zugang zur Thx, der in einer großen Serie von 80 Patienten in der Charité zur Anwendung kam. Die Anzahl von 20 Patienten–Triplets, die nach den prognoserelevanten Hauptfaktoren für eine Besserung der MG, Alter, Geschlecht und Schweregrad der MG vor der Operation, übereinstimmten, war Anlaß für eine vergleichende Studie der 3 Thx-Verfahren. Eine ähnliche Studie hatten Buckingham et al. 1976 mit der Fragestellung durchgeführt, ob eine chirurgische Therapie gegenüber einer nichtchirurgischen Therapie der MG zu bevorzugen ist [25]. Natürlich hat das retrospektive Design der hier vorliegenden Studie wie auch der berühmten Buckingham-Studie [25] dieselben Limitationen wie alle retrospektiven Studien, die sich mit der Untersuchung historischer Gruppen befassen. Unsere Analyse der Langzeitergebnisse kann daher nicht mit dem Evidenzgrad prospektiver randomisierter Studien konkurrieren [11], unterstreicht indessen aber deren Notwendigkeit. Bis jedoch genügend Daten vorhanden sind, um die funktionellen Resultate der Thx bei MG prospektiv zu vergleichen, besitzt dieser single-center matched-pair Vergleich einen höheren Evidenzgrad als diverse Angaben zu den funktionellen Ergebnissen der Thx, die von verschiedenen Untersuchern verschiedener Zentren zu erhalten sind [11]. Der Umstand, daß die präoperative Dauer der MG vor der Thx in den 3 Gruppen keine signifikanten Unterschiede aufwies, stärkt zusätzlich die funktionellen Resultate der Studie, denn die Anamnesedauer der MG vor der Thx gilt nach der Mehrzahl der diesbezüglich publizierten Arbeiten als potentieller Prognosefaktor [41,62,231].

Die Kaplan-Meier Methode ist das statistische Instrument der Wahl für die Untersuchung der Remission einer MG nach Thx [62,106,197]. Die Rate der in dieser Studie ermittelten Vollremissionen der MG mit den 3 Operationstechniken befindet sich im Bereich der publizierten Ergebnisse anderer Untersucher [15,54,62,228]. Bemerkenswert erscheint der Fakt, daß die äquivalenten Ergebnisse der tThx mit einer wesentlich geringeren Anzahl von Patienten “at risk“ in dieser Gruppe erhalten wurden.

Die 3 Patientengruppen unterschieden sich nicht in den Werten des präoperativ bestimmten ADL-Scores, und es gab keinen Vorteil für eines der Operationsverfahren bei postoperativer Evaluation. Eine weitere Verbesserung der MG, gemessen in Form der kompletten Remissionsrate und des ADL-Scores, wäre für alle operativen Techniken möglich. Am meisten aber könnte diese Entwicklung nach der Kaplan-Meier-Untersuchung für das Verfahren der tThx erwartet werden, da hier die mittlere Dauer des Follow-up nur 24 Monate betrug. Diese Dauer liegt im Gegensatz zum mittleren Follow-up nach sThx und aThx unterhalb der Dauer, nach der in der Literatur gewöhnlich die maximalen Raten der Verbesserung der MG angegeben wurden [27,81].

Die Ergebnisse dieser Studie lassen die Schlußfolgerung zu, daß eine prospektiv kontrollierte Studie zum Vergleich der Langzeitergebnisse von tThx und sThx durchgeführt werden sollte [263].


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16.01.2004