Rückert, Ralph-Ingo: Experimentelle und klinische Untersuchungen zur Optimierung der Hämodynamik in termino-lateralen Prothesenbypass-Anastomosen

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Kapitel 1. Einleitung

Die Gefäßrekonstruktion im Bereich der Extremitätenarterien stellt eines der bedeutendsten und dennoch bis heute kontroversen Gebiete der modernen Gefäßchirurgie dar. Die Ergebnisse der operativen wie auch der endovaskulären Therapie sind vor allem durch zwei Ursachen limitiert: das Fortschreiten der degenerativen, in aller Regel atherosklerotischen Gefäßerkrankung und die subendotheliale myointimale Hyperplasie (MIH). Für die Pathogenese beider Prozesse, vor allem aber der MIH, haben strömungsmechanische Phänomene des Blutes herausragende Bedeutung. Daher bildet die Hämodynamik einen Hauptgegenstand intensiver klinischer und experimenteller Forschung in der Gefäßchirurgie.

In der vorliegenden Arbeit wird die Möglichkeit einer Optimierung der Hämodynamik im Bereich distaler termino-lateraler Prothesenbypass-Anastomosen experimentell und unter dem Aspekt der klinischen Relevanz untersucht.

1.1 Gefäßchirurgie der Extremitätenarterien

Die periphere arterielle Verschlußkrankheit (paVK) der Extremitäten erfordert im Stadium IIb nach Fontaine häufig und in den Stadien III und IV in der Regel eine gefäßchirurgische Therapie.

Der Erhalt der Extremität oder die Linderung von Symptomen durch Beseitigung des Ruheschmerzes oder Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke wird am sichersten durch die Wiederherstellung der Durchblutung einer geeigneten, offenen Empfängerarterie erreicht, so daß das abhängige Stromgebiet danach unter systemischem Blutdruck perfundiert wird.

Die gefäßchirurgische Rekonstruktion von arteriellen Stromgebieten, insbesondere im Bereich der Extremitäten, basiert wesentlich auf der Verwendung von Bypass-Verfahren. Hierbei wird ein neuer Blutleiter zur Umgehung (Bypass) eines verschlossenen Gefäßabschnittes implantiert. Da das Strombahnhindernis bestehen bleibt, handelt es sich um eine funktionelle und nicht um eine anatomische Rekonstruktion.

Bei arteriellen Revaskularisationen im Bereich des Unterschenkels ist die Gefahr möglicher Komplikationen besonders hoch. Das Operationsgebiet grenzt häufig unmittelbar an stark minderperfundiertes, oft nekrotisches Gewebe. Neben der Infektionsgefahr ist die postoperative Ödemneigung erhöht. Das Gefäßlumen erfährt infragenual und besonders crural eine starke Kaliberreduktion. Technische Fehler bei der Herstellung der Anastomosen haben um so größere Bedeutung, je kleiner der Durchmesser der Empfängerarterie ist [164]. Schließlich ist der periphere Widerstand wegen des kleineren Ausstromgebietes in der Regel erhöht. Dieses Limit ist


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einer der wichtigsten prognostisch relevanten Faktoren bei infragenualen Rekonstruktionen [9-11,24,56].

Die zweifelsfrei besten Ergebnisse werden bei Verwendung autologer Venen als Bypass erzielt. Den Goldstandard markiert die autologe V. saphena magna [5,29,228,229]. Die höchsten Offenheitsraten<1> wurden von Shah et al. in einer Serie von 1359 Patienten berichtet [228]. Für den in situ Venenbypass betrug die 5-Jahres-SOR 80%, beim freien autologen Saphena-Transplantat - orthograd oder in umgekehrter Stromrichtung - 70%. Wenn Kunststoff als Bypassmaterial verwendet wurde, in 54 Fällen dieser Serie, betrug die SOR lediglich 33%. Mit kumulativen SOR von 91%, 81% und 71% nach jeweils 1, 5 und 10 Jahren wurden diese Daten für insgesamt 2058 in situ Saphena-Bypassoperationen von den gleichen Autoren bestätigt [229]. In einer multizentrischen prospektiv randomisierten Studie lagen die kumulativen 3-Jahres-SOR für in situ Saphena-Bypass-Rekonstruktionen bei 68% und für die Verwendung der retrograd durchströmten V. saphena magna als Bypass 66% [92]. Zahlreiche weitere Publikationen haben die Überlegenheit der autologen V. saphena magna als Bypassgefäß für femoroinfragenuale Rekonstruktionen nachgewiesen [29,154,252].

Die V. saphena magna ist jedoch als Bypass möglicherweise nicht geeignet oder steht nicht mehr in ausreichender Länge zur Verfügung [194]. In diesem Fall existiert, neben alternativen Operationsverfahren unter Verwendung autologer Venen, nur die Möglichkeit des heterologen Gefäßersatzes. Die alternativen Verfahren zur maximalen Ausnutzung autologer Venen sind häufig aufwendig und haben überdies eine limitierte Prognose gegenüber der Verwendung der V. saphena magna [13,16,34,40,41,101,102,255].

Andere Bypassmaterialien, wie etwa kryokonservierte V. saphena [93,157,230] oder glutaraldehyd-konservierte Nabelschnurvene [53,127] wiesen gegenüber Rekonstruktionen mit autologer V. saphena magna deutlich niedrigere SOR auf.

Die Verwendung von heterologem Material als Bypass für infragenuale Rekonstruktionen wird kontrovers diskutiert. Der Grund dafür sind in aller Regel zu niedrige Offenheitsraten derartiger Bypasse. Von den beiden zur Verfügung stehenden Materialien Dacron, einem Polyester, und dem Polytetrafluoroethylen (PTFE), in neuerer Version ePTFE<2>, wird PTFE bei infragenualer distaler Anastomose häufig bevorzugt und hat sich vor allem im cruralen Bereich als heterologes Bypassmaterial durchgesetzt. PTFE wurde als Bypass-Material erstmals 1976 eingesetzt [35]. Die


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seitdem gesammelten Erfahrungen zeigen, daß bei nicht verfügbarer V. saphena die Verwendung von ePTFE eine klare Alternative zur Amputation bietet. Christenson et al. [48] erzielten bei 74 Revaskularisationen der infragenualen A. poplitea 2- und 6-Jahres-SOR von 53% und 43%. Bei cruraler distaler Anastomose betrugen die entsprechenden SOR 43% und 39%. Die 2- und 5-Jahres-POR und -SOR in einer weiteren Serie von 211 ePTFE-Bypassrekonstruktionen bei 184 Patienten waren mit 37% und 23% bzw. 45% und 25% deutlich reduziert [223]. Der kumulative Extremitätenerhalt nach 5 Jahren betrug 51%, so daß der ePTFE-Bypass als Alternative zur Amputation akzeptabel erscheint. Diese Meinung wird auch von anderen Autoren vertreten [93,195,204]. Die längste bisher publizierte Funktionsdauer konnten Taylor et al. erzielen [254]. In einer ersten Serie lagen die SOR für 45 crurale Bypass-Rekonstruktionen nach 1 Jahr bei 86% und nach 3 Jahren bei 60% [253]. Von Taylor stammt die Idee für eine partielle Veneninterposition im Bereich der distalen Anastomose eines PTFE-Bypass [254]. Damit wurden 5-Jahres-SOR von 54% erreicht. Spätestens seit dieser Arbeit von Taylor et al. [254] ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der Funktionsdauer von PTFE-Bypass-Rekonstruktionen durch Modifikation der distalen Anastomose evident (vgl. Abschnitt 1.1.1 und 1.1.3). Auch Harris et al. konnten das mit 2-Jahres-SOR von 62% bei Verwendung von einem Venencuff gegenüber 28% ohne Cuff bestätigen [92]. Während in einer retrospektiven Studie von Raptis et al. [204] die 3-Jahres-POR primärer ePTFE-Bypass-Rekonstruktionen mit und ohne venösen Cuff bei distaler supragenualer Anastomose keinen Unterschied aufwiesen (69% bzw. 68%), war bei distaler infragenualer Anastomose der Unterschied von 57% mit und 29% ohne Cuff signifikant.

Um die als POR und SOR dokumentierte Funktionsdauer heterologer Bypasse zu verbessern, wurden verschiedene Methoden entwickelt. Einerseits liegt es nahe, die Prothese selbst zu modifizieren. Die Beschichtung der Innenwand von PTFE-Prothesen mit Endothelzellen wurde bereits klinisch realisiert [64,98,144]. Sie läßt sich experimentell weiter verbessern, indem die Haftung von Endothelzellen an der Prothesenwand gesteigert wird oder die Endothelzellen selbst genetisch modifiziert werden [55,73,218,288]. In anderen experimentellen Studien wurde die Beschichtung der inneren Oberfläche der Prothese mit gerinnungsaktiven Substanzen [28], mit einem Silikonpolymer [156] oder mit Phosphorylcholin [45] zur Reduktion der MIH ebenso erfolgreich getestet wie die Ummantelung von Venenbypass-Gefäßen mit einem Kohlenhydrat-Polymer [257]. Auch die Kombination biomechanischer und Seeding-Techniken ist realisierbar zur Herstellung sogenannter Hybridprothesen, die eine verringerte Thrombogenität und MIH-Bildung mit einer kompletten Endothelialisierung verbinden [167,256].

Eine weitere, möglicherweise wirksame Methode zur Erhöhung der POR und SOR besteht in der Anlage einer arterio-venösen (AVF) Fistel im Bereich der distalen Anastomose, um so vor allem die Verringerung eines hohen peripheren Abstromwiderstandes zu erreichen [12,54,90,171]. Der


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Beweis für einen Vorteil der AVF hinsichtlich der Bypassfunktionsdauer konnte jedoch nur in wenigen klinischen Studien erbracht werden, weshalb diese Methode nicht unumstritten ist [139].

Die Kombination von ePTFE und distaler Interposition eines autologen Venensegmentes, der sogenannte Composite-Bypass, verfolgt das Ziel, die unbefriedigende SOR bei ausschließlicher Verwendung von ePTFE durch Verminderung der unterschiedlichen Compliance (Compliance mismatch)<3> zwischen Prothese und Arterie und auch durch eine Verringerung der MIH zu verbessern [52,77,117,149,161,198]. Auch die Venencuff-Techniken erfolgen zum Teil mit dieser Intention.

Der Langzeiterfolg gefäßchirurgischer Bypass-Rekonstruktionen wird prinzipiell durch die Entwicklung der MIH beeinträchtigt, wobei der distalen Anastomosenregion entscheidende Bedeutung zukommt. Dementsprechend richten sich die wirksamsten Methoden einer Verbesserung der POR und SOR von ePTFE-Prothesenbypass-Rekonstruktionen auf eine Modifikation dieser distalen Anastomosenregion selbst.

1.1.1 Die distale termino-laterale Anastomose

Anastomosen, das heißt künstlich geschaffene Verbindungen von Blutleitern - hier also von Spender- bzw. Empfängerarterie und Bypass, haben in der Gefäßchirurgie eine besondere Bedeutung.

Für die Verbindung von Blutgefäßen sind prinzipiell zwei verschiedene Möglichkeiten gegeben: die termino-terminale und die termino-laterale Anastomose. Wenngleich die termino-terminale Anastomose hämodynamisch günstiger als jede termino-laterale Anastomose ist (siehe Abschnitt 3.1), hat doch die termino-laterale Anastomosenform ihre Berechtigung überall dort, wo eine Perfusion des Empfängergefäßes nicht nur in distaler, sondern auch retrograd, d.h. in proximaler Stromrichtung, erforderlich ist. Je weiter peripher die Anastomose angelegt werden muß und je ausgedehnter das in proximaler Richtung von der Empfängerarterie versorgte Stromgebiet ist, umso größere Bedeutung hat die Einbeziehung dieses Gefäßabschnittes in die Rekonstruktion durch Anlage einer termino-lateralen Anastomose.

Die distale Anastomose von infragenualen und cruralen Bypass-Rekonstruktionen wird deswegen am häufigsten termino-lateral angelegt. Damit sind weitere Vorteile verbunden: eine Adaptation bei diskrepanten Lumina ist durch Verlängerung der Arteriotomie jederzeit technisch möglich. Die Wahl des Zugangsortes zum Empfängergefäß kann nach anatomisch günstigen Kriterien getroffen


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werden, und die Arteriotomie kann im Bedarfsfall in einem hinsichtlich der Manifestation der Atherosklerose geeigneten Gefäßabschnitt erfolgen.

Neben dem Compliance mismatch, das vor allem durch unterschiedliche Wandeigenschaften der Bypassmaterialien im Vergleich mit den arteriellen Empfängergefäßen bedingt ist [32,94,198], hat die Hämodynamik im Anastomosenbereich große Bedeutung für die Ausbildung von lokalen Stenose- und Verschlußprozessen, die langfristig am häufigsten durch die Entwicklung der MIH zustande kommen. Eine unterschiedliche Compliance bewirkt die Entwicklung der MIH wahrscheinlich auch über die Beeinflussung der Strömungsverhältnisse innerhalb der Anastomose.

Den Nachteil einer prinzipiell unphysiologischen Hämodynamik im Bereich der termino-lateralen gegenüber der termino-terminalen Anastomose (vgl. Abschnitte 1.1.3 und 3.1) sowie des Compliance mismatch zwischen Prothese und Emfängerarterie, etwa bei Verwendung von ePTFE, haben verschiedene Arbeitsgruppen zu verringern versucht. Das Ergebnis sind unterschiedliche Formen von termino-lateralen Anastomosen, die klinisch angewendet werden. Neben der einfachen Grundform der termino-lateralen Anastomose handelt es sich prinzipiell bei den meisten dieser Anastomosen um Anwendungen der Venencuff- oder Venenpatch-Technik [21,114,116,165,233,241,248,254,262, 263,277] (vgl. Abschnitt 3.2.1, Abb.3-2 bis 3-9). In einzelnen Arbeiten erfolgte aber auch die gezielte Konfiguration der Anastomose aus ePTFE selbst [33,51].

Die Anastomosentechnik kann, neben anderen Einflußgrößen, die Funktion des Bypass entscheidend beeinflussen [164,165,254,261,262]. Das trifft in besonderem Maße auf die Bypass-Rekonstruktionen an der unteren Extremität mit der distalen Anastomose im infragenualen und cruralen Gefäßabschnitt zu.

1.1.2 Die subendotheliale Intimahyperplasie

Der Stellenwert der MIH ist vielleicht am besten von Abbott charakterisiert worden: “... intimal hyperplasia is a devastating clinical problem and may be the most significant unresolved problem in the field of vascular surgery. It is very complicated and has defied simple solutions.“ [1].

Die MIH stellt eine chronische Strukturveränderung und Verdickung der Gefäßwand dar, die gleichermaßen in denudierten Arterien, arterialisierten Venen und bei Prothesenbypasses, unabhängig vom Prothesenmaterial, auftritt [46,59,60,128,271]. Sie wird definiert als eine abnormale subendotheliale Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen der Gefäßwand und der damit assoziierten Ablagerung von extrazellulärer Matrix und Bindegewebe [59,65].

Die Entwicklung der MIH läßt ein hyperakutes, in Minuten bis Stunden sich entwickelndes Stadium, unterscheiden vom akuten, Stunden bis Wochen dauernden, und chronischen Stadium,


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das sich in Wochen und Monaten ausbildet. Die proliferative Aktivität kann im chronischen Stadium länger als 12 Monate andauern [232]. Ausführliche Übersichten finden sich bei Chevru et al. [46], Davies et al. [59], Kohler [128], Lemson et al. [142] und bei Neville et al. [175]. In der Literatur werden häufig die Termini ’Intimahyperplasie‘ oder ’subendotheliale Intimahyperplasie‘ verwendet. Der Morphologie und Pathogenese der Läsion wird jedoch die Bezeichnung ’subendotheliale myointimale Hyperplasie‘ am besten gerecht<4>. Diese Begriffe sollen in der vorliegenden Arbeit synonym verwendet werden.

Abb. 1-1: Intraarterielle DSA 12 Jahre nach Implantation eines femorofibularen Prothesenbypass. Die distale Anastomose ist durch Intimahyperplasie nahezu verschlossen.

Die erste Beschreibung der MIH stammt aus dem Jahre 1906 von Carrell und Guthrie [36], die bemerkten, daß binnen weniger Tage nach der Operation die Nahtreihen von Gefäßen mit einer glänzenden, endothelähnlichen Schicht bedeckt waren.

Makroskopisch erscheint die Läsion homogen, blaß und von fester Konsistenz mit glatter Oberfläche. Die MIH ist bei Arterien zwischen Endothel und Lamina elastica interna, bei Venen zwischen Endothel und der glatten Muskulatur der Media lokalisiert. Die Gefäßwand kann diffus oder fokal betroffen sein [59].

Die MIH entwickelt sich nach jedweder Form einer Arterienverletzung mit Läsion der Intima. Dazu gehören die Endarteriektomie, Angioplastie, hydrostatische Belastung oder auch Toxineinwirkung.


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Jeder operative Eingriff mit Verletzung der Gefäßkontinuität durch Eröffnung des Gefäßlumens stimuliert die Entwicklung der MIH. Gegenüber der einfachen Verdickung der Intima als einem Vorgang der Heilung nach Verletzung der Gefäßwand und im Besonderen der Integrität des Endothels, verkörpert die MIH eine überschießende Reaktion.

Vor allem im Bereich von Anastomosen tritt die MIH regelmäßig auf und stellt hier eine der Hauptursachen für die Ausbildung von Stenosen dar [17,59,180,235-237]. Besondere Bedeutung hat die MIH in termino-lateralen Anastomosen (Abb. 1-1). Die klinische Bedeutung der MIH wächst mit abnehmendem Gefäßdurchmesser. So sind Spätverschlüsse von femoroinfragenualen Bypass-Rekonstruktionen, besonders bei cruraler distaler Anastomose, neben dem Fortschreiten der Grunderkrankung am wahrscheinlichsten durch die Ausbildung der MIH zu erklären (Abb. 1-1). Der Langzeiterfolg von gefäßchirurgischen Rekonstruktionen unter Verwendung der Bypass-Technik wird damit prinzipiell und in besonderem Maße durch die Entwicklung der MIH limitiert.

Die Ätiologie und Pathogenese der MIH sind trotz zahlreicher experimenteller und klinischer Erkenntnisse bisher noch nicht vollständig geklärt [46,59,142,175]. Die Kombination von Hyperlipidämie als Risikofaktor der Arteriosklerose und schlechten Abstrombedingungen beschleunigen die Bildung der MIH in experimentellen autologen Venenbypass-Rekonstruktionen [111]. Sterpetti et al. [244] konnten zeigen, daß die MIH in experimentellen Venentransplantaten im arteriellen System nach Replantation der Venen reversibel ist. Die Aus- und Rückbildung der MIH korrelieren mit der Produktion von Thrombozyten-(PDGF)<5> und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)<6>. Während Interleukin-1 eine grundlegende Rolle bei der Entwicklung der MIH in homologen arteriellen Transplantaten spielt, fand sich hierbei kein direkter Einfluß von PDGF oder bFGF [203]. Sowohl in vitro als auch in vivo konnten Chen et al. [44] zeigen, daß menschlicher rekombinanter bFGF die Bildung der MIH durch Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen und Endothelzellen signifikant steigert. Auch die Freisetzung von Zytokinen ist mit der Bildung der MIH assoziiert [243,245].

Refson et al. [206] konnten in einer klinischen Studie nachweisen, daß die verringerte Ansprechbarkeit von glatten Muskelzellen gegenüber der normalerweise vorhandenen proliferationshemmenden Wirkung von Heparin prognostische Relevanz hinsichtlich der Funktion von infrainguinalen Venenbypass-Rekonstruktionen hat. Auch Nitritoxid (NO) spielt eine Rolle in der Entstehung der MIH [70]. Die durch den Blutfluß verursachten Scherkräfte stimulieren die NO-Produktion. NO hat eine antiproliferative Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand. Die Schubspannung kann die zelluläre NO-Synthetase, Vasokonstriktion und Proliferation der glatten Gefäßwandzellen regulieren. Obwohl aber ein Abfall der NO-


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Konzentration zwar notwendig für die Proliferation dieser Zellen sein kann, ist er nicht hinreichend für die Induktion der Proliferation glatter Muskelzellen als Antwort auf eine Verminderung des Blutstromes [158]. Durch Applikation des NO-Vorläufers L-Arginin konnte bei experimenteller Venenbypass-Anlage eine Reduktion der MIH erreicht und die NO-vermittelte Relaxation erhalten werden [58].

Bassiouny et al. [19] zeigten die Abhängigkeit der lokalen Thrombozyten-Aktivierung bei Gefäßverletzung von der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes. Dabei läßt sich die Steigerung der Aktivierung durch niedrige Strömungsgeschwindigkeit mit der verlängerten Kontaktzeit zwischen Thrombozyten und subendothelialem Kollagen begründen. Ausgehend von einem rein mechanischen Ansatz, berechneten Fung et al. [82] die Zugspannung in der Zellmembran von Endothelzellen in Abhängigkeit von den Scherkräften im Blut und den osmotischen Druckverhältnissen. Die Zugspannung beeinflußt die Permeabilität der Zellmembran. Mit zunehmender Spannung wird die Membran danach auch für größere Moleküle durchlässig.

Zu den Mediatoren der MIH gehört Endothelin, wobei dem Endothelin-B Rezeptor eine unmittelbare Rolle bei der Entwicklung der MIH zukommt [200]. Die Entstehung der MIH kann im Tierversuch auch durch intraluminale Applikation von Antisense-Oligonukleotiden gegen Regulatorgene des Zellzyklus weitgehend verhindert werden [169].

Eine entscheidende Ursache für die Entstehung der MIH bilden hämodynamische Faktoren, insbesondere die Strömungsverhältnisse des Blutes im Anastomosenbereich [17-19,110,188,189]. Eine genauere Darstellung dieser Zusammenhänge wird im Abschnitt 1.1.3 gegeben.

In grundlegenden Arbeiten haben Sottiurai et al. [235-237] bestimmte Prädilektionsstellen für die Entstehung der MIH im Bereich termino-lateraler Anastomosen beschrieben (Abb. 1-2). Dem Vergleich mit einem Fuß folgend, werden zwei dieser Lokalisationen als „Spann“-Region (SR), „Fersen“-Region (FR) bezeichnet. Die dritte für die Entstehung der MIH prädestinierte Region befindet sich am Boden der Empfängerarterie, genau gegenüber des Eintrittes des Bypass in den Anastomosenbereich. Diese Regionen verdienen besondere Beachtung bei der Untersuchung der Strömungsverhältnisse innerhalb der Anastomosenregion. Die MIH im Anastomosenbereich ist möglicherweise das Ergebnis mindestens zweier verschiedener pathogenetischer Mechanismen [17]. Die nahtbedingte MIH stellt eine Form der vaskulären Wundheilung dar, wobei dem Compliance mismatch vor allem bei Prothesenbypass-Rekonstruktionen ein bestimmtes Gewicht beizumessen ist. Die MIH am Boden der Empfängerarterie hingegen entwickelt sich unabhängig vom Bypassmaterial in Zonen oszillierender Strömung und relativ niedriger Scherkräfte. Wenn Kunststoff als Bypassmaterial verwendet und die distale Anastomose selbst vollständig aus diesem Material hergestellt wird, muß die in der FR und SR sich bildende MIH als Pseudointimahyperplasie bezeichnet werden, da eine Intima mit subintimalen Myofibrozyten hier nicht existiert.


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Abb. 1-2: Prädilektionsstellen für die Entwicklung der Intimahyperplasie in termino-lateralen Anastomosen. Die typischen Lokalisationen sind der Boden der Empfängerarterie gegenüber dem Bypassgefäß sowie die “Fersen“- und “Spann“-Region (vgl. [235]).

Entsprechend fortschreitender Erkenntnisse zur Pathogenese der MIH konnte die Wirksamkeit verschiedener prophylaktischer und therapeutischer Ansätze nachgewiesen werden. Auf pharmakologischem Gebiet wurde u.a. die Applikation von Heparin [43,279], alpha-Tocopherol [136], Tyrphostin AG1295 [14], Cyclosporin A [27] und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) [8] erfolgreich eingesetzt. Eine niedrig dosierte gamma- [219,270] oder ß-Bestrahlung [123] erwies sich ebenso als wirksam wie die photodynamische Therapie [179,191]. Die Wirksamkeit spezifischer Antagonisten des Endothelin-B-Rezeptors [200] oder der Klasse-II-Zytokin-Rezeptor Liganden Interleukin-10 und Interferon-gamma [225] erscheint vorstellbar.

Eine Möglichkeit der primären Prophylaxe der MIH stellt demgegenüber die Elimination oder zumindest Verringerung von Strömungsphänomenen dar, die die Entwicklung der MIH verursachen oder begünstigen. Die gezielte Veränderung der Anastomosenform eröffnet die Möglichkeit einer solchen Veränderung der Hämodynamik im Anastomosenbereich [33,51,140,141,165].

1.1.3 Hämodynamik im Anastomosenbereich

Hämodynamische Faktoren wie Strömungsgeschwindigkeit, Druck, Scherrate und Schubspannung haben große Bedeutung für die Entstehung der MIH und auch der Arteriosklerose. Krümmungen und Verzweigungen der arteriellen Strombahn, also insbesondere auch termino-laterale Anastomosen, führen aus strömungsmechanischer Sicht zur Ausbildung von Staupunkten, Strömungsablösungen, Rück- und Pendelströmungen. Derartige Strömungsphänomene und deren


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Auswirkungen sind Gegenstand einer Reihe von von experimentellen Arbeiten, die in vitro [17,22,75,118-120,145-147,155,159,166,181-187,209,210,265,266,272,274], und in vivo [17-19,32,43-45,72,78,79,124, 203,208,239,285,286] die Bedeutung der Hämodynamik im Bereich von Anastomosen eindeutig belegen. Komplexe Zusammenstellungen finden sich bei Lemson et al. [142] und bei Liepsch [148]. Detaillierte Untersuchungen der Hämodynamik sind in vivo nur in beschränktem Umfang möglich und prinzipiell limitiert. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit von in vitro Modelluntersuchungen der komplexen Strömungsmechanik im Bereich der distalen termino-lateralen Anastomose. Die Analyse einzelner Aspekte der Strömungsmechanik ist sogar nur der mathematischen Modellierung zugänglich, wie die in einer Reihe von Arbeiten verwendete numerische Simulation von Strömungen zeigt [15,39,42,68,76,95,97,103,109,123,133,140,141,150, 166,202,240,249,272].

Hämodynamische Faktoren wurden mit der Entwicklung der MIH assoziiert [66,110,129,235-237,285,286]. Wand-Scherrate, Schubspannung, Strömungsteilung, Veränderungen der Scherrate und Turbulenzen werden als wesentliche strömungsmechanische Ursachen für die Entstehung der MIH angesehen [31,130,135,183-187,208].

Besonderen Einfluß auf die Entwicklung der MIH haben niedrige Strömungsgeschwindigkeiten im gefäßwandnahen Bereich [19,188,189,272]. In einem klassischen Experiment wurden an Rhesusaffen aorto-bifemorale PTFE-Bypassimplantationen vorgenommen [84]. Bilateral wurden AVF angelegt, um eine Flußbeschleunigung im Bypass zu erzielen. Durch unilateralen Verschluß der AVF wurde wieder eine Normalisierung der Flußgeschwindigkeit erreicht. Nach 2, 4, 7, 14 und 28 Tagen wurden die Transplantate entfernt. Die Intimafläche und Anzahl der glatten Muskelzellen stieg in den mit normaler Geschwindigkeit durchströmten Transplantaten von 2 bis 28 Tagen konstant an und war signifikant erhöht gegenüber den kontralateralen Transplantaten mit hohem Fluß. Das gleiche Verhalten zeigte sich für die Proliferation der glatten Muskelzellen am 4. und 7. postoperativen Tag, wobei die extrazelluläre Matrix in proportionalem Verhältnis zur Anzahl der glatten Muskelzellen vermehrt war.

Die mechanische Alteration der Endothelzellen durch Strömungsvorgänge stellt wahrscheinlich das initiale Ereignis dar, durch das die zur Ausbildung der MIH führenden Pathomechanismen ausgelöst werden können [57,81,82,84,96,137,138]. DePaola et al. [62,63] betonen den besonderen Einfluß hoher Gradienten der wandnahen Schubspannung auf die Induktion morphologischer und funktioneller Veränderungen des Endothels.

Die Mechanismen der Entwicklung der MIH durch den Einfluß der Schubspannung sind in mehreren Arbeiten detailliert untersucht worden. Beispielsweise fanden Nagel et al. [174] eine selektive Steigerung der Expression von endothelialen Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, nicht aber E-Selektin oder VCAM-1) durch laminare Schubspannung in vitro. Zunehmende Schubspannung


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induziert proportional die Freisetzung von TGF-ß1<7> durch die Endothelzellen, so daß die Proliferation der glatten Muskelzellen gehemmt wird [50].

Eine Veränderung der Anastomosenform kann die Hämodynamik derart beeinflussen, daß der Anteil der für die Pathogenese der MIH ursächlichen Strömungsanteile minimiert wird. Die klinische Anwendung dieser Erkenntnis zeigt eine Verbesserung der POR und SOR von PTFE-Bypass-Rekonstruktionen bei Modifikation der distalen Anastomose (vgl. Abschnitt 1.1).

In der vorliegenden Arbeit wurden in vitro Modelluntersuchungen zu dem spezifischen Aspekt der Beeinflussung der Hämodynamik im Bereich der Anastomosenregion vorgenommen. Aufgrund der Ergebnisse dieser Untersuchungen wurde eine optimale Konfiguration einer termino-lateralen Anastomose entwickelt. Diese Anastomosenform wurde schließlich in einer prospektiven klinischen Studie für den distalen Anschluß von femoropoplitealen infragenualen und -cruralen ePTFE-Bypass-Rekonstruktionen verwendet.

1.2 Grundlagen der Blutströmung

Für die Beschreibung und Erklärung der Blutströmung ist die Kenntnis einiger wesentlicher Zusammenhänge der Strömungsmechanik eine Voraussetzung. Die Gesetze der Strömungsmechanik gelten im allgemeinen für Flüssigkeiten und Gase. Liegt die Strömungsgeschwindigkeit weit unterhalb der Schallgeschwindigkeit, kann die druckbedingte Volumenänderung in Gasen vernachlässigt werden, so daß der übergeordnete Begriff Fluid für strömende Flüssigkeiten und Gase verwendet werden kann. Im experimentellen Teil der vorliegenden Arbeit wird ausschließlich ein inkompressibles Fluid betrachtet.

1.2.1 Grundlagen der Strömungsmechanik

Um das Verständnis einiger grundlegender Gesetze der Strömungsmechanik zu erleichtern, sollen zunächst die folgenden Begriffe erklärt werden:

stationäre und instationäre Strömung, Stromlinie und Bahnlinie, Staupunkt, Reynoldszahl, laminare und turbulente Strömung.

Die Erklärung dieser Begriffe ist zudem für das Verständnis der vorliegenden Arbeit erforderlich.

Eine Strömung wird als stationär bezeichnet, wenn ein zeitunabhängiger Strömungsvorgang vorliegt. Das Strömungsmuster ist zeitlich konstant. Demgegenüber wird eine zeitabhängige Strömung mit ständig wechselnden Strömungsbildern als instationär bezeichnet. Die pulsatile Strömung im Blutkreislauf ist demnach eine instationäre Strömung.


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Die Strömungsgeschwindigkeit ist die Wegänderung pro Zeiteinheit. Sie ist ein Vektor. Zur eindeutigen Bestimmung der Geschwindigkeit ist neben der Angabe von Betrag und Richtung auch die Angabe des Angriffspunktes notwendig. Ein einzelner Vektor kennzeichnet die Geschwindigkeit eines einzelnen Massenpunktes (eines differentiell kleinen Flüssigkeitsteilchens). Werden die Angriffspunkte der Vektoren in einem Strömungsbild derart miteinander verbunden, daß die Vektoren zu Kurventangenten werden, so werden die entstehenden Linien als Stromlinien bezeichnet (Abb. 1-3). Stromlinien dienen zur Veranschaulichung von Strömungsbildern. Sie verlaufen knickfrei und schneiden einander nicht. Alle Stromlinien, die eine ortsfeste, geschlossene Raumkurve berühren, bilden eine Stromröhre, ihr flüssiger Inhalt wird Stromfaden genannt [201].

Abb. 1-3: Geschwindigkeitsvektoren und Stromlinien. Die Stromlinien verlaufen in Richtung der Strömung, d. h. deren Tangenten zeigen die Richtung der Geschwindigkeitsvektoren.

Bei einer stationären Strömung stimmen die Stromlinien mit den Bahnlinien der Teilchen überein. Bei instationären Strömungen ist dies jedoch nicht der Fall: Stromlinien geben ein Bild der momentan nebeneinander vorhandenen Geschwindigkeitsrichtungen, die Bahnlinien zeigen jedoch die im zeitlichen Verlauf von einem Teilchen nacheinander eingenommenen Geschwindigkeitsrichtungen.

Bringt man einen festen Körper in eine Strömung, so teilt sich die der Körperkontur folgende Stromlinie am Körperanfang, um den Körper zu umströmen. Den vorderen Verzweigungspunkt bezeichnet man als Staupunkt. In diesem Punkt, dem Stagnationspunkt ist die gesamte kinetische Energie des Fluids vollständig in Druck umgesetzt worden und die Strömung kommt zum Stillstand [201]. Der Druck im Staupunkt wird als Staudruck bezeichnet (siehe auch Bernoullische Gleichung 1-3, Abschnitt 1.2.1.2).


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Um Strömungen in geometrisch ähnlichen Strukturen vergleichen zu können, benutzt man dimensionslose Kennzahlen. Die wichtigste ist benannt worden nach dem Entdecker des Ähnlichkeitssatzes, Osborne Reynolds, und lautet für die Rohrströmung

Reynolds-Zahl

(1-1)

mit - mittlere Geschwindigkeit, d - Durchmesser, rho - Dichte und eta- dynamische Viskosität.

Der Umschlag von einer laminaren Strömung mit parabolischem Geschwindigkeitsprofil in eine turbulente Strömung tritt bei der kritischen Re-Zahl ein. Diese beträgt Rek = 2300 [201]. Die laminare Strömung ist eine Schichtenströmung, bei der Schichten unterschiedlicher Geschwindigkeit nebeneinander strömen ohne wesentlichen Austausch von Fluidteilchen quer zur Strömungsrichtung. Die turbulente Strömung (Rek > 2300) ist durch eine zufallsbedingte Schwankungsbewegung charakterisiert, die der Grundströmung überlagert ist. Es kommt zu einem intensiven Austausch von Teilchen zwischen den einzelnen Schichten, die sich mit steigender Re-Zahl immer stärker durchmischen. Das Geschwindigkeitsprofil wird in der Rohrmitte zunehmend flacher und ist bei hohen Re-Zahlen weitgehend ausgeglichen, d. h. es ist exklusive der Randzonen konstant über den gesamten Rohrquerschnitt. Mit Ausnahme der systolischen Spitzengeschwindigkeit in der Aorta ascendens liegen die Re-Zahlen im menschlichen Kreislauf im unterkritischen Bereich [201].

Die physikalischen Grundlagen jeder Strömung werden durch drei fundamentale Prinzipien beschrieben:

das Gesetz von der Erhaltung der Masse,

das zweite Newtonsche Grundgesetz <8> ,

das Gesetz von der Erhaltung der Energie.

Diese Prinzipien bilden die Grundlage der im folgenden aufgezeigten mathematischen Zusammenhänge.

1.2.1.1 Kontinuitätsgleichung

Bei realen Strömungen führt das Prinzip der Massenkonstanz unmittelbar zur Konti-nuitätsgleichung. Für ein in der Abb. 1-4 dargestelltes Kontrollvolumen dV = dxdydz muß die Menge der einströmenden Flüssigkeit in allen Raumrichtungen gleich der Menge der ausströmenden Flüssigkeit sein.


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Der Betrag des Flüssigkeitsdurchsatzes<9> in x-Richtung soll sich von =u×rho×dA mit dA = dydz zu

ändern. Analoge Formulierungen lassen sich für die y- und z-Richtung aufstellen. Die Summe dieser Änderungen muß dem Kontinuitätsprinzip gehorchend gleich Null sein.

Für Strömungen inkompressibler Fluide (rho = konstant) lautet dann die Kontinuitätsgleichung nach Division durch rho und dV = dxdydz in allgemeiner Form:

(1-2)

Abb. 1-4: Zur Erklärung des Kontinuitätsprinzips am Kontrollvolumen dV=dxdydz. Dargestellt ist die Änderung der Geschwindigkeit u und damit des Flüssigkeitsdurchsatzes in x-Richtung. Die Zunahme in x-Richtung entsteht durch Stromanteile der y- bzw. z-Richtung, verbunden mit einer Stromabnahme in y- bzw. z-Richtung.

Diese Gleichung ist gültig für stationäre und instationäre Strömungen.

1.2.1.2 Bernoullische Druckgleichung

Eine grundlegende Gleichung der Strömungsmechanik ist die Druckgleichung nach Bernoulli. Sie ist für Druckunterschiede längs einer Stromlinie entwickelt worden, ist aber darüber hinaus für die ganze Strömungsmechanik inkompressibler, stationärer Strömungen von fundamentaler Bedeutung. Sie lautet in integrierter Form:

(1-3)


19

Hierin bedeuten p - Wanddruck, pg - Gesamtdruck, rho - Dichte, g - Erdbeschleunigung, z - Höhe und v - Geschwindigkeit.

Die Gleichung ist eine Energiegleichung und bringt die Konstanz der Energie zum Ausdruck. Die Glieder stellen Energie pro Masseeinheit in der Reihenfolge Druckarbeit, potentielle Energie der Schwere und kinetische Energie dar. Die Bernoullische Gleichung liefert für eine große Zahl von Anwendungen bereits gute Lösungen. Für das Entstehen von Strömungsablösungen und Wirbelbildungen kann mit Hilfe der Bernoullischen Gleichung eine anschauliche Erklärung geliefert werden (siehe Abschnitt 1.2.1.3).

1.2.1.3 Strömungsablösung

Für die Untersuchung von Anastomosenformen spielt die Strömungsablösung eine entscheidende Rolle. Zur Erklärung der Strömungsablösung von der Wand dient folgendes Beispiel (Abb. 1-5):

Abb. 1-5: Bei einer sprunghaften Aufweitung des Rohrdurchmessers kommt es zur Strömungs- ablösung.

In einer laminaren Rohrströmung soll sich der Durchmesser sprunghaft ändern. Der Gesamtfluß Q ist konstant (Q = Q1= Q2). Da aber die Fläche A1 < A2 ist, muß wegen v = Q/A die mittlere Geschwindigkeit v1 > v2 sein. Die Bernoulli-Gleichung lautet unter Vernachlässigung der Schwerkraft

(1-4)

Aus Gleichung 1-4 folgt, daß der mittlere Druck p2 größer ist als p1. Das bedeutet jedoch nicht, daß der Druck p2 an jeder Stelle des weiten Rohrsegmentes größer als p1 ist. Vielmehr findet sich hier eine Druckverteilung, die durch die Impulsgleichungen beschrieben wird. Von besonderem Interesse ist die Druckverteilung in Wandnähe. Bei zweidimensionaler Betrachtungsweise (u und x


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sowie v und y korrespondieren) erhält man unter Anwendung der Prandtlschen Grenzschichtgleichung [201] für die Änderung der Geschwindigkeitskomponente u in y-Richtung in Wandnähe

(1-5)

Bei Druckabfall in Strömungsrichtung ( ist negativ) ist daher das Geschwindigkeitsprofil konvex gekrümmt, bei Druckanstieg ( ist positiv) ist die Krümmung in Wandnähe konkav. Das Profil weist einen Wendepunkt auf, der an der Stelle des Nulldurchgangs der Funktion liegt.

Die Ablösestelle ist durch

(1-6)

definiert. Das ist genau der Punkt, an dem die Druckumkehr stattfindet. An dieser Stelle beginnen die wandnahen Fluidteilchen stehenzubleiben und bei fortschreitender Druckumkehr rückwärts zu strömen. Da aber immer mehr Flüssigkeit zuströmt, verbreitert sich die entgegengesetzt fließende Schicht und drängt die ankommende Flüssigkeit immer stärker von der Wand ab. Die auf diese Weise entstandene Trennschicht löst sich dann unter Bildung von Wirbeln auf.

1.2.1.4 Scherrate und Schubspannung

Alle realen Fluide besitzen eine Zähigkeit, die sich als innere Reibung beim Strömen äußert. Zur Erklärung dient die Abb. 1-6.

Abb. 1-6: Scherströmung zwischen zwei parallelen Platten: Eine bewegliche Platte der Fläche A bewegt sich mit der Geschwindigkeit u über eine feste Grundplatte. Dazu muß die Tangentialkraft F aufgebracht werden. Auf Grund der Haftbedingung an den Wänden entsteht im Fluid eine Scherung.


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Eine bewegliche Platte mit der Fläche A bewegt sich unter dem Einfluß der Tangentialkraft F über eine feste Grundplatte. Das Verhältnis der Tangentialkraft zur Fläche wird Schubspannung tau=F/A genannt (engl.: shear stress). Die unmittelbar an die Platten grenzenden Fluidschichten haben dieselbe Geschwindigkeit wie die Platten (Haftbedingung). Zwischen den Platten bildet sich ein lineares Geschwindigkeitsprofil aus. Der Geschwindigkeitsgradient du/dy heißt Scherrate .Der Zusammenhang zwischen Schubspannung und Scherrate ist durch das Newtonsche Reibungsgesetz gegeben:

(1-7)

Der Proportionalitätsfaktor eta ist die dynamische Viskosität mit der Einheit Pa×s.

1.2.2 Viskosität des Blutes

Blut stellt im physikalischen Sinne eine Zellsuspension in einer kolloidalen Eiweißlösung dar, deren Viskosität von der Plasmaviskosität, dem Hämatokrit, dem Durchmesser der durchströmten Gefäße und von der Strömungsgeschwindigkeit abhängt. Fluide, deren Viskosität von der Geschwindigkeit abhängt, werden als nicht-Newtonsche Fluide bezeichnet. Das Blut gehört zu den Fluiden, die als pseudoplastische Flüssigkeiten bezeichnet werden (engl.: shear-thinning fluids) [145]. Bei diesen Fluiden führt ein Anstieg der Scherraten zu einem Abfall der Viskosität. Der Quotient aus Schubspannung und Scherrate (= Viskosität) ist keine Konstante und damit kein Stoffparameter, der das Fluid charakterisiert, weshalb für diesen Quotienten der Begriff "scheinbare Viskosität" eingeführt wurde. Für das Blut sind verschiedene Modelle entwickelt worden, um die Abhängigkeit der Viskosität von den Scherraten mathematisch zu beschreiben [47,143].

Die Fließeigenschaften des Blutes sind dadurch charakterisiert, daß die Viskosität bei kleinen Scherraten durch die schubspannungsreversible Aggregation der Erythrozyten bestimmt wird (sog. Rouleau- oder Geldrollenbildung) und Werte von mehr als 100 mPa×s erreicht. Mit wachsenden Scherraten setzt die hydrodynamische Desaggregation (Strukturviskosität) ein. Die Erythrozyten werden zunehmend solitär. Oberhalb von Scherraten von 50 s-1 ist auf Grund der Deformation der Erythrozytenstrukturen die Viskosität weitgehend konstant.

In den Arterien liegen - mit Ausnahme des Axialstromes - die Scherraten immer über 50 s-1. Strukturviskosität tritt bei extrem langsamer Strömung (im Schockzustand) oder in strömungsarmen Bereichen bei Verzweigungen bzw. bei plötzlichen Durchmesseränderungen auf [145].


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1.3 Zielstellung der Arbeit

Für die Entstehung der MIH sind tierexperimentell und klinisch neben anderen Ursachen hämodynamische Faktoren hinreichend bewiesen worden (s. Abschnitt 1.1). Den Ausgangspunkt der vorliegenden Arbeit bildete die Annahme, daß eine Veränderung der geometrischen Form von Gefäßanastomosen die Hämodynamik im Anastomosenbereich beeinflussen kann. Daher bestand das Ziel der Arbeit zunächst in der experimentellen Untersuchung der Strömungsverhältnisse im Bereich termino-lateraler Anastomosen mit unterschiedlicher Formgebung.

Wenn sich ein solcher Einfluß der Geometrie der Anastomose auf das Strömungsverhalten innerhalb der Anastomosenregion nachweisen ließe, bestünde das nächste Ziel der Arbeit in der Optimierung der geometrischen Form einer termino-lateralen Anastomose dergestalt, daß der Anteil der für die Entstehung der MIH ursächlichen Strömungsanteile minimiert würde. Diese nach dem Kriterium eines optimalen Strömungsverhaltens konfigurierte neue Anastomosenform sollte schließlich hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz geprüft werden.

Daraus leiteten sich im einzelnen die folgenden Problemstellungen ab, deren Bearbeitung Gegenstand der vorliegenden experimentellen und klinischen Untersuchungen war:

  1. Entwicklung und Etablierung eines Modellkreislaufs zur Simulation der Blutströmung im femorodistalen Bereich der unteren Extremität,
  2. Entwicklung von experimentellen Methoden zur in vitro Untersuchung der Hämodynamik im Anastomosenbereich,
  3. Bestimmung relevanter Kriterien für die Verbesserung der Hämodynamik im Anastomosenbereich,
  4. Entwicklung einer dementsprechend optimalen Anastomosenform,
  5. experimentelle Untersuchung des Einflusses der Anastomosenform auf die Strömung innerhalb der Anastomose,
  6. klinische Untersuchung im Rahmen einer prospektiven Studie zur Anwendung der neuen Anastomosenform.

Fußnoten:

<1>

Die primäre und sekundäre Offenheitsrate (POR, SOR) ist ein wesentliches Kriterium für die Qualität einer Bypassrekonstruktion. Primär bezeichnet hier die Tatsache, daß keine Revisionen, sekundär hingegen, daß Interventionen mit dem Ziel der Erhaltung der Bypassfunktion zugelassen werden. Die POR oder SOR muß zusätzlich hinsichtlich des Beobachtungszeitraumes definiert sein. Das Attribut ‚assistiert’ bezeichnet die Zulassung von Interventionen vor dem Verschluß eines Bypass zum Erhalt von dessen Funktion [215].

<2>

e steht für ‚expanded’ und bezeichnet ein verbessertes Herstellungsverfahren mit Streckung der Prothese.

<3>

Diese englischsprachige Bezeichnung für unterschiedliche mechanische Eigenschaften von Gefäßwänden hat sich durchgesetzt und wird im Folgenden verwendet.

<4>

Die Abkürzung MIH wird aus diesem Grunde für subendotheliale myointimale Hyperplasie verwendet.

<5>

PDGF bedeutet platelet-derived growth factor.

<6>

bFGF bedeutet basic fibroblastic growth factor.

<7>

TGF ist die Abkürzung für transforming growth factor

<8>

Die zeitliche Änderung des Impulses ist gleich der resultierenden Kraft, die auf den Körper wirkt. Für einen Körper konstanter Masse bedeutet dies: Kraft = Masse × Beschleunigung.

<9>

Der Flüssigkeitsdurchsatz ist ein Massenstrom, also Masse pro Zeit, Formelzeichen .


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