Sander, Thomas: Molekulargenetische Kartierung von genetischen Determinanten bei idiopathisch generalisierten Epilepsien

41

Kapitel 3. Zusammenfassung

Die idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) repräsentieren 40% aller Epilepsien. Zwillings- und Familienstudien belegen die genetische Ätiologie der IGE. Mehrere genetische Faktoren sind in einem komplexen Zusammenspiel an der Pathogenese der IGE beteiligt. Ziel der vorliegenden Kopplungsstudien ist es, IGE-Gene im Genom des Menschen zu lokalisieren und die verantwortlichen Genstörungen durch die Mutationsanalyse von positionell und funktionell plausiblen Kandidatengenen zu identifizieren. Für die Kopplungsstudien wurden die drei häufigsten IGE-Syndrome ausgewählt: die Absence-Epilepsie des Kindesalters (CAE), die juvenile Absence-Epilepsie (JAE) und die juvenile myoklonische Epilepsie (JME). Diese drei IGE-Syndrome bilden ein neurogenetisches Spektrum, dem eine gemeinsame genetische Disposition zugrunde liegt.

Unsere Kopplungsanalysen befaßten sich am Anfang mit der chromosomalen Kartierung und Kandidatengenanalyse eines IGE-Locus (Locus-Symbol: EJM1) in der chromosomalen Region 6p21.3. Wir konnten diesen Kopplungsbefund unabhängig bestätigen, die Phänotyp-Genotyp Beziehung präzisieren und die Kandidatengenregion auf ein chromosomales Segment von 10 centiMorgan eingrenzen. Ein positionell und funktionell plausibles Kandidatengen ist das Gen einer Untereinheit des heterodimeren GABAB Rezeptors (Gen-Symbol: GABA-BR1). Die systematische Mutationsanalyse des GABA-BR1 Gens und eine Assoziationsstudie mit drei Sequenzpolymorphismen in den Exonen 1a1, 7 und 11 ergaben keinen Anhalt für eine Beteiligung des GABA-BR1 Gens bei der Epileptogenese der IGE.

Kopplungshinweise in den chromosomalen Regionen 20q13, 8q24 und 15q14 konnten wir in unserem Familienkollektiv nicht bestätigen. Die Mutationsanalyse der Kandidatengene CHRNA4 und KCNQ2 in der Kandidatengenregion 20q13 ergab keinen Hinweis auf eine genetische Disposition der untersuchten IGE-Patienten durch die identifizierten Sequenzvarianten. Bei der Kandidatengenanalyse von zwei Kalziumkanal-Genen (CACNA1A, CACNB4), deren Gendefekte bei Mausmutanten (tottering, lethargic) Absence-Epilepsien verursachen, fanden wir keine Anhaltspunkte für einen häufigen Hauptgeneffekt dieser Gene bei den menschlichen IGE-Syndromen. Zwei seltene


42

exonische Sequenzvarianten (C104F, R482X) des CACNB4 Gens könnten jedoch aufgrund der familiären Assoziation mit mehreren erkrankten Familienangehörigen (C104F) und der elektrophysiologischen Funktionsalteration (R482X) zur Disposition von paroxysmalen Störungen beitragen. Durch die Expression dieser CACNB4 Sequenzvarianten in transgenen Tieren wird diesen Anhaltspunkten weiter nachgegangen.

Unsere systematische Genomanalyse bei 130 Familien mit mehreren IGE-Angehörigen zielte auf die positionelle Eingrenzung von Genstörungen, die an der Disposition eines breiten IGE-Spektrums beteiligt sind. Bei 360 der 694 Familienangehörigen lag ein IGE-Phänotyp vor. Bei 617 Familienangehörigen wurden für die systematische Genomanalyse insgesamt 416 Mikrosatelliten-Polymorphismen mit einem durchschnittlichen Abstand von 10 cM genotypisiert. Die parameter-freien genomweiten Kopplungsanalysen ergaben einen signifikanten Kopplungsbefund in der chromosomalen Region 3q26 (P = 1,7 x 10-5 bei D3S3725) sowie zwei Kopplungshinweise in den chromosomalen Regionen 2q36.1 (P = 5,4 x 10-4 bei D2S1371) und 14q23 (P = 5,6 x 10-4 bei D14S63). Die parametrischen Kopplungsanalysen bestätigen die parameter-freien Koplungsbefunde und weisen auf das Vorliegen von autosomal-dominanten Hauptgeneffekten bei jeweils einem Drittel der Familien hin. Positionell und funktionell plausible Kandidatengene sind die Gene der beta-Untereinheit eines spannungsabhängigen Kalium-Kanals PrimeKCNA1BPrime und des spannungsabhängigen Chlorid-Kanals PrimeCLCN2Prime in der Region 3q26, das Gen des Chlorid-Bikarbonat Austauschers PrimeSLC4A3Prime in der Region 2q36, und das Gen des Natrium-Kalzium Austauschers PrimeSLC8A3Prime in der Region 14q23. Derzeit führen wir Mutationsanalysen bei den genannten Kandidatengenen durch, um disponierende Genmutationen bei IGE-Patienten von Familien mit positivem Kopplungshinweis zu identifizieren. Der molekulargenetische Nachweis von Genmutationen für die IGE wird konkrete Einblicke in die molekularen Mechanismen der Epileptogenese eröffnen und die Voraussetzungen dafür schaffen, rational begründete Therapieansätze zu entwickeln und diese differentiell bei Epilepsie-Patienten einzusetzen.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Mon Sep 16 14:56:46 2002