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I. 
Der Zerebrale Stoffwechsel bei Patienten gemessen mit der Methode der Mikrodialyse, insbesondere bei der aneurysmatischen Subarachnoidalblutung

I.1. Zerebrale Mikrodialyse

Die Mikrodialyse ermöglicht die Messung von Substanzen im Extrazellulärraum verschiedener Gewebe (Ungerstedt 1991). In der Intensivmedizin ist neben der Überwachung der zerebralen Oxygenierung ein kontinuierliches neurochemisches Monitoring häufig die einzige Möglichkeit zur direkten Erfassung von Informationen über den zerebralen Gehirnstoffwechsel des Patienten. Ziel der Anwendung der Mikrodialyse ist, die aus experimentellen Untersuchungen bekannten metabolischen Veränderungen bei zerebraler Ischämie und Gewebehypoxie zu erkennen und frühzeitig zu therapieren. Es ist bekannt, daß während einer Ischämie/Hypoxämie Substanzen freigesetzt werden, die die Entstehung und Ausprägung des sekundären Hirnschadens entscheidend beeinflussen (Benveniste 1991). Dies sind unter anderem exzitatorische Neurotransmitter wie Glutamat und Aspartat, Substanzen des anaeroben Stoffwechsels wie Laktat sowie freie Radikale (Choi 1988; Robertson et al. 1998). Für Glutamat ist im Tierexperiment eine Abhängigkeit zwischen der Höhe der nach dem Trauma ausgeschütteten Glutamatkonzentration und der Ausprägung des Hirnschadens gezeigt worden (Obrenovitch 1999). Da sich die Konzentration der im Energiestoffwechsel involvierten Substanzen sehr schnell ändert, spiegeln sich die Veränderungen im Liquor nicht so deutlich wider. Die Mikrodialyse wird daher den Liquorbestimmungen als überlegen eingeschätzt (Hillered et al. 1991). In den Anfängen der Einführung der Methode der [Seite 7↓] Mikrodialyse war die Bestimmung der neurochemischen Substanzen nur mit aufwendigen biochemischen Methoden (z.B. durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, HPLC) möglich; eine Analyse konnte nur retrospektiv durchgeführt werden (Ungerstedt und Hallström 1987). Die Weiterentwicklung der Analysegeräte ermöglicht mittlerweile ein bettseitiges Monitoring auf der Intensivstation, das heißt, die Mikrodialyse-Analyseeinheit steht in der Nähe des Patienten und die folgenden Substanzen können im Abstand von 5 - 15 Minuten direkt vor Ort aus einer Mikrodialysatprobe analysiert werden: Laktat, Glukose, Pyruvat, Harnstoff, Glycerol und Glutamat (Hillered et al. 1990). Die bisherigen tierexperimentellen Studien haben gezeigt, daß diese Parameter geeignet sind, eine Ischämie bzw. einen sekundären Hirnschaden anzuzeigen. Zusammenfassen sind daher nach derzeitigem Erkenntnisstand folgende mit der Methode der Mikrodialyse erfaßbaren Parameter klinisch bedeutsam:

  1. Alle Substanzen, die den zerebralen Energiestoffwechsel widerspiegeln, das heißt Glukose, Laktat, Pyruvat, der Laktat-Pyruvat-Quotient und Hypoxanthin.
  2. Exzitotoxische Substanzen wie Glutamat und Aspartat sowie freie Radikale
  3. Substanzen, die die zelluläre Membrandegradation widerspiegeln, zum Beispiel Glycerol

In Abhängigkeit von der Fragestellung ist die Analyse weiterer Substanzen (wie z.B. Kalium, Nitrite, bzw. weitere Aminosäuren) aus der Mikrodialysatprobe möglich.

I.1.1. Bedeutung der bettseitig erfaßbaren Parameter der Mikrodialyse

Im folgenden werden die, in der vorliegenden Arbeit untersuchten Parameter, die mit dem bettseitigem Monitoring gemessen werden können, kurz beschrieben.


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Glukose: Die extrazelluläre Glukose zeigt an, wieviel Glukose den Zellen als Substrat zur Verfügung steht. Sinkt die Substratzufuhr, z.B. aufgrund einer Ischämie, fällt auch die extrazelluläre Konzentration der Glukose. Dies bestätigen u.a. experimentelle Untersuchungen, die nach einer Okklusion der Arteria cerebri media einen Abfall der Glukosekonzentration im Mikrodialysat ergeben haben (Langemann et al. 1995). Ein Abfall der Glukosekonzentration kann somit eine reduzierte Substratzufuhr widerspiegeln, aber auch im Rahmen einer erhöhten Verstoffwechslung auftreten. Findet diese unter aeroben Bedingungen statt, bleibt der Laktat-Pyruvat-Quotient im Normbereich. Untersuchungen, in denen die Methode der Mikrodialyse mit dem PET kombiniert ist, zeigen, daß während der ersten sieben Tage nach einem Schädel-Hirn-Trauma die Glykolyse gesteigert sein kann (Bergsneider et al. 1995). Als Ursache wird die erhöhte Aktivität (mit erhöhtem Energieverbrauch) der Na+ /K+ -Pumpe angesehen, die das nach dem Trauma entstandene Ionenungleichgewicht (erhöhtes extrazelluläre K+ und erhöhtes intrazelluläre Kalzium) wiederherstellen soll. Dieser Anstieg der Glykolyse ist vor allem bei erniedrigtem CBF zu beobachten und ist Ausdruck der Vulnerabilität der Hirnzellen, da ein weiterer Abfall des CBF nicht mehr ausgeglichen werden kann und zum Zelltod sowie sekundären Hirnschaden führt. Unter anaeroben Bedingungen, wie z.B. einer Ischämie, kommt es hingegen zu einer Akkumulation von Laktat und einem Anstieg des Laktat-Pyruvat-Quotienten (Goodman et al. 1999).

Laktat und Pyruvat

Das bei der Verstoffwechselung der Glukose entstehende Laktat ist eines der am besten untersuchten Parameter des zerebralen Metabolismus (Abi-Saab et al. 2002). Es zeigt zusammen mit dem Laktat-Pyruvat-Quotienten an, wieviel Sauerstoff und Glukose von [Seite 9↓] den Zellen unter anaeroben Bedingungen verstoffwechselt worden ist. Untersuchungen im Liquor zeigen einen Anstieg des Laktats in den ersten 24 Stunden nach dem Trauma als Reaktion auf das primäre Trauma und sekundäre Anstiege, für die später auftretende posttraumatischen Ischämien verantwortlich gemacht werden. Der Laktatanstieg im Liquor ist allerdings nicht spezifisch für eine traumatische oder ischämische Läsion, er wird auch bei Meningitis und Subarachnoidalblutung beobachtet. Da die Erythrozyten wegen Fehlen der Mitochondrien zur Energieproduktion aussschließlich auf die Glykolyse angewiesen sind, ist bei blutigem Liquor auch die Laktatkonzentration erhöht. Die Bestimmung des Laktats in der Extrazellulärflüssigkeit des Gehirngewebes ist daher wesentlich aussagekräftiger.

Untersuchungen bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma zeigen einen sekundären Anstieg des extrazellulären Laktats während Phasen jugularvenöser Desaturation, bei Hyperventilation, erhöhtem intrakraniellem Druck und Hirntod (Diaz-Parejo et al., 2003). Insgesamt weisen bisherige Untersuchungen darauf hin, daß Patienten mit erhöhten Laktatwerten eine schlechtere klinisch-neurologische Prognose aufweisen (Goodman et al. 1997).

Der Laktat-Pyruvat-Quotient erfaßt die Redox-Situation im Mitochondrium besser als das Laktat und wird daher zunehmend zur Interpretation metabolischer Vorgänge herangezogen. Posttraumatisch wird ein Anstieg des Laktat-Pyruvat-Quotienten, bedingt durch Zunahme der Glykolyse, beobachtet.

Glutamat

Dem Glutamat, einem exzitatorischen Neurotransmitter, kommt bei der Entstehung des sekundären Hirnschadens eine Schlüsselrolle zu. Direkt nach dem Trauma steigt die [Seite 10↓] extrazelluläre Konzentration des Glutamats an (Benveniste et al. 1984; Faden et al. 1989) und löst eine Reihe biochemischer Reaktionen aus (z.B. einen Anstieg des intrazellulären Kalziums), die zu dem sekundären Hirnschaden führen. Bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma werden 10 - 50fach erhöhte Konzentrationen des extrazellulären Glutamats bis zu 4 Tage nach dem Trauma gemessen (Bullock et al. 1998). Bei diesen Patienten waren mit Abnahme des zerebralen Blutflusses steigende Glutamatkonzentrationen zu beobachten (Zauner et al. 1996). Die Gabe eines nichtkompetitiven NMDA-Antagonisten (Aptiganel-Cerestat) kann das Kontusionsvolumen am Rattenmodell des Schädel-Hirn-Traumas (Controlled Cortical Impact) und der Ischämie signifikant reduzieren (Kroppenstedt et al. 1998). Eine besondere Rolle wird dem Glutamat als früher Marker eines zerebralen Vasospasmus bei Patienten mit einer Subarachnoidalblutung zugeschrieben (Saveland et al. 1996).

Glycerol

Im Fettgewebe entsteht extrazellulär Glycerol aus dem Abbau der Triglyceride bei der Lipolyse. Im Gehirn wird das extrazelluläre Glycerol als Indikator der Zellmembranintegrität interpretiert. Der beschriebene Kalziumeinstrom in die Zellen nach dem Trauma aktiviert Phospholipasen, die die Membran-Phospholipide in Glycerol und freie Fettsäuren spalten. Ein Anstieg des Glycerols im Gehirn wird daher als Zelluntergang interpretiert (Hillered et al. 1998; Frykholm et al. 2001).

I.1.2. Methodik

Die Methode der Mikrodialyse verwendet das Dialysat-Prinzip. Hierbei wird eine für Wasser und kleine Solute permeable Membran kontinuierlich von zwei Flüssigkeiten [Seite 11↓] umgeben, auf der einen Seite von einer Lösung frei von den zu messenden Substanzen, auf der anderen Seite von extrazellulärer Flüssigkeit. Der Konzentrationsgradient führt zu einer Diffusion der Substanzen aus dem Interstitium in die Dialysatprobe. Über eine Pumpe, die den Konzentrationsgradienten aufrechterhält, wird die Dialysatprobe kontinuierlich mit einer physiologischen Lösung gespült. Die Porengröße der Dialysemembran bestimmt die Größe der diffundierenden Moleküle und ist je nach Mikrodialysekatheter unterschiedlich (beispielsweise für den CMA-ZNS-Katheter unter 20.000 Dalton).

Die auf der Intensivstation einsetzbare Mikrodialyseeinheit besteht aus dem Mikrodialysekatheter, einer Pumpe, einer Elektrolytlösung, den Behältern für das Mikrodialysat („microvials“) und dem Analysegerät beziehungsweise einer HPLC-Analyseeinrichtung im Labor. Der Vorteil einer Analyseeinheit am Patientenbett ist, daß die als Absolutwert und graphisch dargestellten Konzentrationen relative Veränderungen gut erkennen lassen, so daß eine therapeutische Intervention rasch möglich ist. Die Länge der Mikrodialysemembran beträgt 10 mm, die Gesamtlänge des Katheters 50 mm. Der Mikrodialysekatheter kann über ein Bohrloch und eine Schädelschraube zusammen mit der intrakraniellen Drucksonde oder auch einer pO2 -Sonde im Hirnparenchym plaziert werden, so daß die zusätzliche Belastung des Patienten gering gehalten werden kann. Eine weitere Möglichkeit ist die Insertion des Mikrodialysekatheters nach Beendigung eines klinisch notwendigen operativen Eingriffes. Die Perfusionsrate des Katheters ist systemabhängig und liegt für die zur Zeit erhältliche Standardpumpe (CMA 106, Solna, Schweden) bei 0,3 µl/min. Die geschätzte Recovery liegt für dieses System bei einer Flußrate von 0,3 µl/min bei 0.65-0.72 (Hutchinson et al. 2000).


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I.1.3.  Komplikationen

Die Proben werden invasiv über einen in das Hirngewebe eingeführten Mikrokatheter gewonnen. Dies bedeutet, daß dieselben Risiken wie bei Insertion einer intraparenchymalen Drucksonde bestehen, das heißt Blutung und Infektion. Die zur Zeit erhältlichen Mikrodialysekatheter sind allerdings wesentlich dünner (Außendurchmesser: 0,6 - 0,9 mm) als die ICP-Sonden. Eine Überprüfung der Sondenlage durch CCT nach Insertion zum Ausschluß einer Blutung ist routinemäßig durchzuführen. Infektionen im Zusammenhang mit der Mikrodialyse sind bisher nicht beschrieben. Auch eine auf theoretischen Überlegungen basierende potentielle Komplikation, die Veränderung der Konzentrationsverhältnisse im Extrazellulärraum durch die den Katheter spülende Perfusionslösung mit eventuell negativen Folgen, ist nicht beschrieben.

I.1.4. Zerebraler Metabolismus nach schwerem SHT

Ein neurochemisches Monitoring ist bei allen Patienten mit Gefahr einer zerebralen Ischämie und Hypoxie sinnvoll. Es ist allerdings ein regional messendes Verfahren, das nur invasiv, nach Eröffnung der Schädelkalotte und Dura, messen kann.

Der Einsatz dieser Methode ist daher v.a. bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma erfolgt, die den Mikrodialyse-Katheter zusammen mit der intrakraniellen Druckmessung in einem operativen Eingriff erhalten. Eine weitere Indikation ist die aneurysmatische Subarachnoidalblutung, die in den folgenden Abschnitten besprochen wird. Weitere wenige Untersuchungen liegen für Patienten mit Epilepsie, Parkinson, Hirninfarkt und Hirntumor vor (Meixensberger et al. 2001; Baunach et al. 1998). Z.B. die Untersuchung epileptischer Patienten während eines Anfalls ergab einen deutlichen Anstieg extrazellulären Glutamats, Aspartats, Glycins und Serins und nur einen geringen [Seite 13↓] Anstieg des Laktats und Pyruvats, was als Ausdruck des kompensierten Energiestoffwechsels interpretiert wird (Ronne Engstrom et al. 1992).

In klinischen Untersuchungen weisen SHT-Patienten mit hohen extrazellulären Laktat- und/oder Glutamatkonzentrationen eine deutlich schlechtere klinische Prognose („schwer behindert“ bzw. „tod“) auf, als SHT-Patienten mit „normalen“ metabolischen Parametern (Goodman und Simpson 1997). Es stellte sich die Frage, inwiefern ein Abfall der zerebralen Oxygenierung metabolisch „relevant“ ist, d.h. sich auch in einer anaeroben Stoffwechsellage widerspiegelt. In einer Vergleichsuntersuchung an 42 SHT-Patienten zeigte sich, daß eine drohende Ischämie/Hypoxie (Hirngewebe-PO2 10-15 mmHg) an einem Anstieg der extrazellulären Glutamat – und Laktatkonzentration zu erkennen ist; der Laktat-Pyruvat-Quotient bleibt jedoch noch im Normbereich. Eine anaerobe Stoffwechsellage mit Anstieg des Laktat-Pyruvat-Quotienten, sowie signifikant erhöhtem extrazellulärem Glutamat ist nur bei einer manifesten Hypoxie/Ischämie (Hirngewebe-PO2 <10mmHg) zu beobachten. Diese Ergebnise bestätigen den kritischen Grenzwert des PtiO2 (10 mmHg) bei SHT-Patienten zur Erkennung einer zerebralen Hypoxie/Ischämie (Sarrafzadeh et al. 2002). Eine Untersuchung an SHT-Patienten bei der die zerebrale Ischämie/Hypoxie, als jugularvenösen Sauerstoffsättigung im Bulbus v. jugularis („Bulbusoxymetrie“) und als Hirngewebe-PO2 gemessen wurde, zeigte vergleichbare Ergebnisse mit einem Anstieg des extrazellulären Laktats und Abfall der Glukose nach einer kritischen Desaturationsphase (SjvO2 <50%; Hirngewebe-PO2 <10 mmHg) (Goodman et al. 1996).

Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Ursachen eines erniedrigten Hirngewebe-PO2 und den beobachteten metabolischen Veränderungen sind noch unklar. Mögliche [Seite 14↓] Ursachen sind z.B. eine Vasospasmus - , bzw. hyperventilationsbedingte Vasokonstriktion mit Ischämie oder auch ein Glutamat-induzierter zytotoxischer Zelluntergang. Als mögliche z.Z. nur experimentelle Optionen zur Behandlung des sekundären Hirnschadens werden z.B. die Instillation von Glutamatantagonisten über einen Mikrodialysekatheter diskutiert.

I.1.5. Zerebraler Metabolismus nach einer SAB

In den letzten Jahren ist die Methode der Mikrodialyse zunehmend bei der aneurysmatischen Subarachnoidalblutung eingesetzt worden. Der Einsatz dieser invasiven Methode erfolgt üblicherweise nur bei SAB-Patienten, die eine chirurgische Aneurysmaaussschaltung erhalten (Clipping) oder aufgrund eines Hydrocephalus eine externe Ventrikeldrainage benötigen. Die Insertion des Mikrodialyse-Katheters erfolgt somit überwiegend intraoperativ nach Aneurysma-Clipping oder über ein gemeinsames Bohrloch bei Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Ziel ist die Früherkennung eines zerebralen Vasospasmus zur Vermeidung eines verspäteten neurologischen Defizits sowie die Überwachung des zerebralen Stoffwechsels bei bewußtseinssgestörten bzw. komatösen Patienten. Die bisherigen Untersuchungen zeigen signifikante pathologische Veränderungen im Energiestoffwechsel (z.B. Laktaterhöhung) und einen Anstieg des extrazellulären Glutamats bei klinisch-neurologischer Verschlechterung des Patienten im Rahmen eines sogenannten „delayed ischemic neurological deficit (DIND)“.

In klinischen - und tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, daß eine Ischämie einen Anstieg des extrazellulären Glutamats induziert und zu einem neuronalen Zelluntergang führt (Benveniste et al. 1984; Bullock et al. 1998). In individuellen Fallbeispielen von SAB-Patienten korrelierten die Veränderungen der extrazellulären [Seite 15↓] Konzentrationen der Energiestoffwechselmetabolite (Glukose, Pyruvat, Laktat) sowie die Glyzerolspiegel mit dem neurologischen Verlauf (Persson et al. 1996). Patienten, die aufgrund eines zerebralen Vasospasmus Infarkte entwickelten, wiesen deutlich höhere Laktat- und Glutamatkonzentrationen auf als Patienten mit einem asymptomatischen Verlauf (Saveland et al. 1996). Die Technik der Mikrodialyse wird daher als geeignetes Verfahren zur Früherkennung, Verifikation und Verlaufsbeurteilung des zerebralen Vasospasmus bei SAB-Patienten bewertet. Als weiteres diagnostisches Mittel zur Bestätigung eines klinisch auffälligen verzögert ischämisch-neurologischen Defizits steht die transkranielle Dopplersonographie (TCD) sowie die zerebrale Angiographie zu Verfügung. In einer Vergleichsstudie zur Früherkennung eines symptomatischen Vasospasmus zeigte sich die Mikrodialyse allerdings als überlegeneres Verfahren mit einer höheren Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur TCD und zerebralen Angiographie (Unterberg et al. 2001).

Mittlerweile ist diese Methode in unserer Klinik bei mehr als 150 Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung eingesetzt worden. Eine bisher nicht sicher geklärte Frage ist, welcher metabolischer Parameter sich bei Auftreten einer Ischämie mit symptomatischem Vasospasmus zuerst verändert. Persson und Kollegen beurteilten den Laktat-Pyruvat-Quotienten als besten Marker zur Früherkenung einer Ischämie (Persson et al. 1996). Eine spätere klinische Studie sowie unsere eigenen Ergebnisse hingegen sprechen dafür, daß bei allen Patienten, die in Folge einen symptomatischen Vasospasmus entwickeln, das extrazelluläre Laktat und Glutamat bereits signifikant erhöht ist, der Laktat-Pyruvat-Quotient hingegen nur bei Patienten, die zerebrale Infarkte entwickeln, pathologisch wird (Nilsson et al. 1999). Eine weitere wichtige Frage ist, in welchem zeitlichen Verhältnis die metabolischen Veränderungen zu den zu beobachtenden [Seite 16↓] klinischen Symptomen auftreten und inwiefern sich der klinische Verlauf eines SAB-Patienten „metabolisch“ widerspiegelt. Hierzu gab es in der Literatur aufgrund der niedrigen Fallzahlen bisher nur Einzelbeispiele. Die wichtigsten Ergebnisse unserer, an 97 SAB-Patienten durchgeführten Untersuchung waren a): SAB-Patienten hatten in Abhängigkeit des klinischen Verlaufs (asymptomatisch, akut oder verzögert auftretende neurologische Defizite) charakteristische Veränderungen im zerebralen Stoffwechsel und b): die, mit Mikrodialyse zu messenden metabolischen Veränderungen traten überwiegend vor den klinischen Symptomen eines Vasospasmus auf (Sarrafzadeh et al. 2002).


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I.2.  Epidemiologie und Bedeutung der aneurysmatischen SAB

Die „aneurysmatische Subarachnoidalblutung (SAB)“ ist eine schwere zerebrovaskuläre Erkrankung und bezeichnet eine Blutung aus einer Gefäßaussackung („Aneurysma“) der Hirnarterien. Relativ zuverlässige epidemiologische Zahlen für die Erkrankungshäufigkeit finden sich für den nordamerikanischen Raum. Die jährliche Rate von Neuerkrankungen bei der aneurysmatisch versursachten SAB wird in Nordamerika mit 28000 Patienten/Jahr angegeben, dies entspricht etwa 6-10% aller an einem Schlaganfall erkrankten Personen. Weltweit wird die jährliche Inzidenz für die aneurysmatische SAB zwischen 7 in Nordamerika, 10 in Europa und 15 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner und Jahr in Finnland und Japan angegeben (Yanagihara et al. 1998; Broderick et al. 1993). Mit zunehmendem Alter erhöht sich das Blutungsrisiko und die Wahrscheinlichkeit, an den Folgen einer SAB zu versterben (Kaminogo und Yonekura 2002, 2003) . Die Aneurysmablutung betrifft Patienten aller Altersgruppen mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr, und ist nur sehr selten bei Kindern zu beobachten. Frauen erkranken etwa zweimal so häufig wie Männer (Yanagihara et al. 1998). Die SAB ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, mehr als 10% aller Patienten versterben bevor sie das Krankenhaus erreichen und weitere 5% versterben am Aufnahmetag (Pobereskin 2001). Das Mortalitätsrisiko innerhalb der ersten 3 Monate nach der SAB beträgt 30-40 %. Etwa ein Drittel der Patienten überleben mit lebenslanger, schwerer Behinderung (Pflegebedürftigkeit) und nur 30 % der Patienten weisen eine gute Erhohlung bzw. leichte Behinderung in den 6-Monatsnachuntersuchungen auf (Yanagihara et al. 1998).

Trotz wesentlicher Verbesserungen im Management von Patienten mit akuter SAB, z.B. durch Einführung der Frühoperation, endovaskulärer Techniken und neurointensivmendizinischer Behandlung, hat sich die Prognose der Patienten nicht [Seite 18↓] wesentlich verbessert. Hauptgründe hierfür sind der zerebrale Hirnschaden aufgrund der initialen Blutung und sekundäre Komplikationen.

I.3. Klinische Symptome der SAB

Der plötzlich, akut einsetzende und vernichtende Kopfschmerz, gefolgt von einer möglicherweise nur kurzen, aber auch längeren Bewußtseinsstörung und dem Auftreten von Nackensteifigkeit ist pathognomisch für das Krankheitsbild eines rupturierten Hirngefäßaneurysmas. Häufig wird die SAB von vegetativen Symptomen, wie Übelkeit und Erbrechen begleitet. Neurologische Defizite, wie z.B. eine Armlähmung, werden häufig von einer, die SAB begleitenden intrazerebralen Blutung verursacht. Die Dauer der Bewußtlosigkeit, die bei 50% der Fälle auftritt, ist mitentscheidend für die Einschätzung des Schweregrades der Blutung. Der überwiegende Anteil der Patienten erwachen wieder aus der Bewußtlosigkeit, nur ca. 20% verbleiben im Koma oder versterben initial an der Schwere der Blutung (Drake 1981). Da der Schweregrad der Blutung und der klinische Zustand bei Aufnahme als Grundlage aller weiteren Maßnahmen von großer Bedeutung sind und die Prognose entscheidend bestimmen, sind zahlreiche Versuche für eine Einteilung der SAB unternommen worden. Es wurden eine Vielzahl von Skalen entwickelt, von denen sich die Hunt & Hess-Skala und neuerdings die WFNS-Skala im klinischen Alltag durchgesetzt haben (Drake 1988) (Tabelle 1). Die von Hunt und Hess 1968 vorgeschlagene fünfstufige Gradierung (Hunt und Hess 1968) war international weit verbreitet gewesen. In vielen Studien wurde ein klarer Zusammenhang zwischen dem Hunt- und Hess-Grad und der Mortalität bzw. Morbidität nach SAB demonstriert. Die Skala war jedoch in verschiedenen Punkten nicht eindeutig und deswegen hat die World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS) die fünfstufige Gradierung anhand der [Seite 19↓] Glasgow Coma Scala (Teasdale und Jennet 1974) eingeführt. Die WFNS-Skala ist in den vergangenen Jahren bei allen größeren kontrollierten Studien zur Subarachnoidalblutung herangezogen worden.

Tabelle 1 . Klinische Stadien der akuten Subarachnoidalblutung

A: nach Hunt u. Hess

B. nach der WFNS*

 

 

______________________________

Klinische Befunde

Glasgow-Coma-Skala

Grad

 

Skore

Motorisches Defizit

    

I

Leichter Kopfschmerz/Meningismus,

15

Keines

 

Kein neurol. Defizit

  
    

II

Mäßiger –schwerer Kopfschmerz/Meningismus

14-13

Keines

 

Kein neurol. Defizit außer Hirnnervenstörung

  
 

Keine Bewußtseinsveränderung

  
    

III

Somnolenz oder Verwirrtheit und/oder

14-13

Vorhanden

 

neurol. Ausfälle

  
    

IV

Sopor, schwere neurol. Ausfälle,

12-7

Keines oder vorhanden

 

vegetative Störungen

  
    

V

Koma, Strecksynergismen

6-3

Keines oder vorhanden

* WFNS = World Federation of Neurological Surgeons.

I.4. Komplikationen der SAB

I.4.1. Nachblutung

Ein wesentliches Risiko nach stattgehabter aneurysmatischen SAB ist die Nachblutung, die v.a. in den ersten Tagen nach der initialen Blutung auftritt und mit hohen Mortalität assoziiert ist. Eine Nachblutung ist in 15-22% der Patienten zu beobachen (Yanagihara et [Seite 20↓] al. 1998). Während der ersten zwei Wochen liegt das Nachblutungsrisiko bei 2,1%/Tag und das kumulative Risiko für 2 Wochen bei 19%. Sechs Monate nach der initialen SAB beträgt die Nachblutungsgefahr noch 30-40%. Von Patienten, die die initiale SAB unbehandelt überlebt haben, versterben 25-25% an der Nachblutung. Patienten, die bei Aufnahme nur leichtere neurologische Defizite haben (WFNS Grad 1-3) haben ein geringeres Nachblutungsrisiko im Vergleich zu Patienten mit einer höhergradigen SAB (WFNS Grad 4-5) (Rosenorn et al. 1987; Heros 1990). Die Bedeutung der Nachblutung hat in den letzten Jahren aufgrund der zunehmend favorisierten Frühoperation (innerhalb von 72 Stunden nach der initialen Blutung) wesentlich abgenommen.

I.4.2. Hydrocephalus

Bei 15% der SAB-Patienten wird im Aufnahme-CT ein akuter Hydrocephalus diagnostiziert, 40% dieser Patienten sind symptomatisch. Typische Symptome eines posthämorrhagischen Hydrocephalus entsprechen den Zeichen einer intrakraniellen Druckerhöhung mit Auftreten einer Bewußtseinsstörung bis zur Bewußtlosigkeit, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die Inzidenz eines Hydrocephalus korreliert mit dem klinischen Schweregrad der SAB und ist am häufigsten bei höhergradigen Blutungen (Graff-Radford et al. 1989). Der Hydrocephalus kann akut auftreten (innerhalb von 3 Tagen nach SAB), subakut (Tag 4 bis 9 nach SAB) oder als chronischer Hydrocephalus (ab Tag 10 nach SAB). Die Therapie der Wahl ist die Anlage einer externen Ventrikeldrainage zur vorsichtigen Druckentlastung und Überwachung des intrakraniellen Drucks, die allerdings nur bei einem klinisch manifesten Hydrocephalus mit Bewußtseinsstörung indiziert ist.


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I.4.3.  Akut Fokal Neurologisches Defizit (AFND)

Neurologische Defizite, die in direkter Folge der SAB oder der Aneurysmaversorgung auftreten und sich akut, innerhalb weniger Stunden entwickeln, werden als AFND bezeichnet. Diese Patienten haben meist schwere neurologische Beeinträchtigungen (z.B. Hemiparese, Bewußtseinsstörung), einen höheren Schweregrad der SAB nach der WFNS-Klassifikation und eine schlechte Prognose. Die häufigste Ursache ist eine, die SAB begleitende intrazerebrale Blutung als Folge der Aneurysmaruptur mit lokaler Gefäßkompression, Ischämie und intrakranieller Drucksteigerung, die bei 20-40% der SAB-Patienten zu beobachten ist (Broderick et al. 1993). Weitere Ursachen sind u.a. ein Gefäßverschluß aufgrund eines Thrombus oder eine operativ verursachte Clipstenose mit Minderduchblutung des Anschlußterritoriums. Aufgrund eines frühinvasiven Management (mit frühzeitiger Blutungsausräumung, Liquordrainage) sowie kontinuierliches Neuromonitoring (mit Überwaschung des intrakraniellen Drucks, Hirngewebe-PO2 -Drucks) konnte die Prognose dieser Patienten in den letzten Jahren verbessert werden (Cesarini et al. 1999).

I.4.4. Symptomatischer Vasospasmus (delayed ischemic neurological deficit, DIND)

Da das Nachblutungsrisiko aufgrund des verbesserten Managements von SAB-Patienten mit Frühoperation abgenommen hat, ist der zerebrale Vasospasmus die Hauptkomplikation nach einer Subarachnoidalblutung und kann zu schweren neurologischen Defiziten führen (Allen 1983). SAB-Patienten zeigen in bis zu 75% der angiographischen Untersuchungen eine Gefäßverengung, die allerdings nur bei ca. 30% der Patienten klinisch als „symptomatischer Vasospasmus“ („verzögertes ischämisch-neurologisches Defizit, DIND“) manifest wird (Sanchez und Pile-Spellman 1990). Die [Seite 22↓] Gefäßspasmen treten nach einem Intervall von ca. 48-72 h nach dem Blutungsereignis auf, mit einem Maximum der Gefäßverengung am 7. Tag nach SAB und Normalisierung der Gefäßkalibergröße nach ca. 14 Tagen. Als Risikofaktoren für das Auftreten eines Vasospasmus werden u.a. die Menge von subarachnoidalem Blut, graduiert nach der Fisher-Skala, (Fisher et al. 1980) im CCT, eine Hypovolämie in der postoperativen Phase und eine Hyperglykämie diskutiert. Zur Früherkennung, Verifikation und Verlaufsbeurteilung werden die transkranielle Dopplersonographie sowie als neueres Verfahren die intrazerebrale Mikrodialyse angewandt. In einer Vergleichsstudie zur Früherkennung eines symptomatischen Vasospasmus zeigte sich die Mikrodialyse allerdings als überlegeneres Verfahren mit einer höheren Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur transkraniellen Dopplersonographie und Angiographie (Unterberg et al. 2001).

I.5. Therapie des symptomatischen Vasospasmus

Das Therapieregime bei symptomatischem Vasospasmus wird unterschiedlich gehandhabt. V.a. in amerikanischen Studien wird häufig eine prophylaktische moderate Hypervolämie und Hämodilution generell für alle SAB-Patienten empfohlen. Die „klassische Behandlung“ des zerebralen Vasospasmus, die „Triple-H-Therapie“ (arterielle Hypertension, Hypervolämie und Hämodilution) wird in der Regel mit dem Auftreten der Vasospasmus-typischen neurologischen Symptome (DIND) begonnen. Heutzutage wird die Triple-H-Therapie weltweit in der Behandlung dieser Komplikation eingesetzt. Sie ist jedoch hinsichtlich ihrer Effektivität bisher nicht in prospektiven, kontrollierten, randomisierten Studien bewiesen und auch ihre Durchführung variiert sehr. Die Behandlung sollte auf einer Intensivstation mit Anlage venöser und arterieller Zugänge [Seite 23↓] zur Volumen- und Blutdrucküberwachung erfolgen. Zielgröße ist ein arterieller Mitteldruck von ca. 90-100 mmHg bei versorgten Aneurysmen und ca. 80-90 mmHg bei unversorgten Aneurysmen. Viele SAB-Patienten haben eine spontane arterielle Hypertension, so daß die angestrebten Blutdruckwerte allein durch Rückzug antihypertensiver Medikamente erreicht werden können (Awad et al. 1987). Bei zu niedrigen Blutdruckwerten wird ein graduelles Vorgehen mit Volumengabe (bis maximal 2000 ml kolloidale sowie nicht kolloidale Volumenersatzmittel, ev. Blutprodukte), und die Gabe von inotrop wirksamen Medikamenten (Dopamin, Dobutamin, Adrenalin, Noradrenalin) empfohlen. Der zentrale Venendruck sollte zwischen 8 bis 12 mmHg betragen und der Hämatokrit auf 30-35% gesenkt werden sowie eine engmaschige Elektrolytkontrolle (v.a. Natrium) erfolgen. Fakultativ wird in einigen Studien die Anlage eines Pulmonaliskatheters empfohlen. Da die Symptome eines zerebralen Vasospasmus häufig im Tagesverlauf schwankend sind, sollten die therapeutischen Maßnahmen erst nach konstanter neurologischer Besserung (z.B. >48 Stunden) stufenweise zurückgenommen werden. Es bestehen eine Vielzahl nicht-neurologischer Komplikationen, die z.T auf die Grunderkrankung, z.T. aber auch auf die Therapie zurückzuführen sind. Eine große randomisierte Multicenterstudie mit 457 SAB-Patienten fand an SAB-typischen nicht-neurologischen Komplikationen v.a. in der direkten postoperativen Phase (Tag 1-2 pOP) kardiale Arrhythmien (30%, davon lebensbedrohlicher Art 5%), ein Lungenödem (23%, in 6% der Fälle sehr ausgeprägt), Veränderungen der Leberwerte (24%) sowie Nierenfunktionsstörungen (7%) (Solenski et al 1995). Trotz der möglichen Risiken ist die Triple-H-Therapie die derzeit effektivste Maßnahme zur Behandlung des zerebralen Vasospasmus. Verschiedene experimentelle und klinische Studien konnten unter dieser Therapie eine Verbesserung der zerebralen [Seite 24↓] Perfusion zeigen (Kassell et al. 1990). Die Triple-H-Therapie führt zu einer Erhöhung des intravaskulären Volumens mit Anstieg des kardialen Output und Erhöhung der regionalen zerebralen Blutflusses in ischämischen Hirnarealen und verbessert die Rheologie in der Mikrozirkulation (Hino et al. 1989).

Darüberhinaus gibt es weitere Therapieansätze zur Behandlung des Vasospasmus, wie z.B. die intraarterielle Papavaringabe, die allerdings nur kurzfristig zu einer Verringerung der Gefäßverengung führt, die intrathekale Applikation von Nitroprussid sowie die Gabe von Endothelinantagonisten (Thomas et al. 1999). Da SAB-Patienten in Abhängigkeit des klinischen Verlaufs (asymptomatisch, akut oder verzögert auftretende neurologische Defizite) charakteristische Veränderungen im zerebralen Stoffwechsel zeigen, kann die Wirkung dieser Substanzen auf den zerebralen Stoffwechsel untersucht werden (Saveland et al. 1996; Sarrafzadeh et al. 1999). Die Applikation von rtPAse in die Zisternen erwies sich klinisch als nicht effektiv. Hingegen eine neuroprotektive Therapie mit Nimodipin gilt als weitgehend akzeptierter Standard. Andere Therapiemodalitäten zur Prävention oder Behandlung des Vasospasmus, wie z.B. intraarterielle Papaverin-Injektionen, gelten als experimentell.

I.6. Outcome der SAB

Die „Overall Mortality“ bei der Subarachnoidalblutung liegt bei etwa 45% und zirka 30% aller überlebenden Patienten haben eine (leichte oder schwere) Behinderung. Aus größeren Studien geht hervor, dass 2/3 aller Patienten, bei denen das Aneurysma erfolgreich geclippt werden konnte, nicht wieder die gleiche Lebensqualität erreichen wie vor der Subarachnoidalblutung.


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Die Tabelle 2 faßt wichtige Outcome-Prädiktoren nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung in ungefährer Reihenfolge ihrer Bedeutung zusammen.

Tabelle 2 .

 

Prädiktor

1)

Klinisch-neurologischer Zustand bei Aufnahme bzw. präoperativ (Hunt und Hess, WFNS, GCS*)

2)

Ausmaß der SAB (im CT, „clot thickness“)

3)

Auftreten eines „Vasospasmus“ (einer verzögert einsetzende klinisch-neurologische Verschlechterung, DIND)

4)

Alter

5)

Lokalisation des Aneurysmas

6)

Vorbestehende arterielle Hypertonie

7)

Hyperglykämie

8)

Pupillenreaktion

9)

Krampfanfälle

10)

Biochemische Indikatoren

Zu 1) Seit mehr als 30 Jahren ist bekannt, dass der klinisch-neurologische Zustand nach initialer SAB der mit Abstand wichtigste Prädiktor des Outcomes ist. Das „Final Outcome“ nach Subarachnoidalblutungen wird drei (oder sechs) Monate nach dem akuten Kopfschmerzereignis bestimmt, meist anhand der Glasgow Outcome-Skala (fünfstufig)(Teasdale and Jennet, 1974). Die von Gotoh et al (1996) publizierten Daten einer Serie von 765 Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einer SAB operiert worden waren, bestätigen, dass der präoperative Glasgow Coma Score gut mit dem Outcome korreliert.

Die Bestimmung des klinisch-neurologischen Zustandes nach einer SAB ist jedoch nicht unproblematisch:

  1. Der Bewusstseinszustand der betroffenen Patienten kann im Tagesverlauf wechseln und so ist die Festlegung auf den Zeitpunkt, wann dieser zu ermitteln ist, von großer Bedeutung.
  2. Der Bewußtseinszustand kann beeinträchtigt werden durch Krampfanfälle, einen begleitenden Hydrocephalus oder eine assoziierte raumfordernde intracerebrale Blutung (Beseitigung von Hydrocephalus und Evakuation raumfordernder Blutungen können unter Umständen rasch zur klinisch-neurologischen Besserung führen).

Zu 2) Zwischen dem Grad und dem Ausmaß der Subarachnoidalblutung, gemessen anhand der Dicke der subarachnoidalen Blutauflagerungen bzw. des Vorhandenseins von intraventrikulärem Blut anhand der sogenannten Fisher-Skala (Fisher et al. 1980), ist in verschiedenen Studien ein Zusammenhang gezeigt worden (Kassell et al. 1990).

Zu 3) Auch besteht ein lockerer Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Subarachnoidalblutung (gemessen anhand der Fisher-Skala) sowie dem späteren Auftreten eines „Vasospasmus“. Zweifelsfrei steht fest, dass sich das Auftreten von DINDs (synonym zu gebrauchen für „Vasospasmus“) im finalen Outcome nach SAB signifikant niederschlägt. Diese seit Jahrzehnten bekannte Tatsache ist allerdings statistisch schwer zu belegen. Außerdem bestehen erhebliche Schwierigkeiten in der Definition dieser gefürchteten Komplikation: Zwischen der pragmatischen Feststellung neuer ischämisch bedingter Defizite, der nach einigen Tagen angiographisch erkenntlichen Gefäßengstellung, dopplersonographischen Flussgeschwindigkeits-erhöhungen oder gar metabolischen Veränderungen gemessen mit Hilfe der Online-Mikrodialyse bestehen mehr oder weniger gute Korrelationen (Unterberg et al. 2001).


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Zu 4) Auch das Lebensalter ist ein unabhängiger Prädiktor des Outcomes nach SAB (Kaminogo und Yonekura 2002). Allerdings ist der Einfluss des Lebensalters v.a. jenseits des 70. Lebensjahrs signifikant erkenntlich. In dieser Hinsicht unterscheidet sich also die spontane Subarachnoidalblutung z. B. vom schweren Schädel-Hirn-Trauma, bei dem bereits in früheren Dekaden ein schlechteres klinisch-neurologisches Endergebnis zu verzeichnen ist.

Zu 6-8) Darüber hinaus ist bekannt, dass eine fehlende Pupillenreaktion bei einer Okulomotoriuslähmung, eine vorbestehende langjährige arterielle Hypertension sowie auch die Hyperglykämie als sehr ungünstiges prognostisches Zeichen zu bewerten ist.

Zu 10) Insbesondere in jüngster Zeit ist nach weiteren unabhängigen Outcome-Prädiktoren nach SAB gesucht worden. So wurden verschiedene biochemische Parameter im Blut oder Liquor herangezogen. Zum jetzigen Zeitpunkt allerdings ergibt sich noch kein klinisch überzeugender Parameter in dieser Hinsicht. Neueste Ergebnisse mittels multivariater stufenweiser Regressionsanalyse an 131 SAB-Patienten unseres eigenen Patientenkollektives zeigten als unabhängige Prädiktoren für das 12-Monats-Outcome in der Reihenfolge der Bedeutung den WFNS-Grad, das Alter sowie die Mikrodialyseparameter Laktat/Pyruvat-Quotient und das Glutamat.


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24.05.2004