Schielke, Eva: Akute Enzephalitiden im Erwachsenenalter: Klinisches und ätiologisches Spektrum und Langzeitverlauf
Akute Enzephalitiden im Erwachsenenalter:
Klinisches und ätiologisches Spektrum
und Langzeitverlauf
Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Neurologie

vorgelegt dem Fakultätsrat
der Medizinischen Fakultät Charité

der Humboldt-Universität zu Berlin


von
Dr. med. Eva Schielkegeboren am 17. Juni 1962 in Stuttgart

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 16. März 2001
Tag der letzten Prüfung: 6. November 2001

Gutachter:
1:Prof. Dr. med. H.W. Pfister
2:Prof. Dr. med. H. Prange
3:PD Dr. med. B. Wilske


2


Seiten: [2] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteAkute Enzephalitiden im Erwachsenenalter: Klinisches und ätiologisches Spektrum und Langzeitverlauf
1 Einleitung:
Akute Enzephalitiden - Stand des Wissens
1.1Akute Enzephalitis - Begriffsbestimmung
1.2Epidemiologie akuter Enzephalitiden
1.3Ätiologie akuter Enzephalitiden
1.4Klinisches Bild und weitere Befunde
bei akuten Enzephalitiden im Erwachsenenalter
1.5Letalität und Morbidität akuter Enzephalitiden
1.6Prognostisch relevante Faktoren bei akuten Enzephalitiden
2 Ziele der Studie
3 Methoden
3.1Retrospektive Analyse
3.2Katamnestische Untersuchung
3.2.1Bewertung des klinischen Outcome
3.2.2Neuropsychologische Testung
3.2.3Akustisch ereignis-korrelierte Potentiale
3.2.4Craniale Magnetresonanztomographie
3.2.5Erfassung sozialer Krankheitsfolgen (Handicap)
3.2.6Erfassung der subjektive Lebensqualität und psychosozialer Faktoren
3.3Statistik
3.4Übersicht
4 Ergebnisse
4.1Ätiologie
4.2Klinisches Bild
4.3Entzündungszeichen in Blut und Liquor
4.4Elektroenzephalographische Befunde
4.5Akutverlauf und Letalität
4.6Klinisches Outcome
4.7Neuropsychologie
4.8Akustisch ereignis-korrelierte Potentiale
4.9Craniale Magnetresonanztomographie akut
und im Langzeitverlauf
4.10Veränderung der ventricle-brain-ratio (VBR)
4.11Soziale Krankheitsfolgen (Handicap)
4.12Subjektive Lebensqualität und psychosoziale Faktoren
5 Diskussion
6 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der Abkürzungen
Danksagung
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tab. 1-1: Altersspektrum und Geschlechtsverteilung bei 2.342 Fällen akuter Enzephalitis (Literatur 1965-1998)
Tab.1-2: Ätiologie akuter Enzephalitiden in 2.374 Fällen (Literaturübersicht 1960-1998)
Tab. 1-3: Letalität und Morbidit und für Enzephalitispatienten modifizierte Rankin Scale
Tab. 3-2: Neuropsychologische Testbatterie
Tab. 3-2 (Fortsetzung): Neuropsychologische Testbatterie
Tab. 4-1: Ursachen bei 31 Enzephalitiden mit gesicherter Ätiologie
Tab. 4-2: Vermutete Ursachen bei 39 Fällen akuter Enzephalitis
Tab. 4-3: Fokalneurologische Zeichen bei 64 von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis
Tab. 4-4: Akute exogene Psychosen im Rahmen einer Enzephalitis bei 13 Patienten
Tab. 4-5: Klinische Daten von sieben Enzephalitispatienten mit Status epilepticus
Tab. 4-6: Indikation zur intensivmedizinischen Behandlung
Tab. 4-7: Kausal orientierte medikamentöse Therapie bei 64 Patienten mit Enzephalitis (Mehrfachnennungen möglich, da manche Patienten mehr als ein Medikament bekamen)
Tabelle 4-8: Ursache der Enzephalitis bei 73 nachuntersuchten Patienten
Tab. 4-9:Faktoren der Akutphase und ihre prognostische Bedeutung
Tab. 4-10: Kognitives Outcome von sieben Patienten mit Status epilepticus im Rahmen einer akuten Enzephalitis
Tab. 4-11: Demographische Daten von Patienten und Kontrollpersonen
Tab. 4-12: Ergebnisse des Farbe-Wort-Interferenz-Tests bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen
Tab. 4-13: Teilstichproben der unteren und oberen Altersquartilen von Enzephalitis- und Kontrollgruppe
Tab. 4-14: Unterschiede im Testergebnis zwischen der oberen und unteren Altersquartile innerhalb der Enzephalitis- und der Kontrollgruppe
Tab. 4-15: Testergebnisse von Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie
Tabelle 4-16: Demographische Daten und Latenz der P300 von Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen
Tab. 4-17: Korrelation der P300-Latenz mit ausgewählten Ergebnissen der neuropsychologischen Testung bei 50 Patienten mit Z.n. Enzephalitis
Tab. 4-18: Art des pathologischen Befundes im cMRT
Tab. 4-19: cMRT-Befunde und klinische Daten der Patienten mit isoliert leptomeningealer KM-Aufnahme ohne eindeutige Parenchymläsion
Tab. 4-20: cMRT-Befunde und klinische Daten der Patienten mit multiplen Marklagerläsionen
Tab. 4-21: Daten der Patienten mit temporalen Läsionen im cMRT und nachgewiesener HSV-1-Enzephalitis oder starkem Verdacht darauf
Tab 4-22: Klinische Daten der Patienten mit temporomesialen Hyperintensitäten in der T2-Wichtung
Tab. 4-23: Klinische Daten der Patienten mit Läsionen in den Basalganglien oder Thalami
Tabelle 4-24: Ursache der Enzephalitis bei 41 im cMRT nachuntersuchten Patienten
Tab. 4-25: Anzahl pathologischer cMRT-Befunde in der Akutphase und bei der Nachuntersuchung von 41 Enzephalitispatienten
Tab. 4-26: Ergebnisse der VBR-Messungen von 40 Patienten (ohne Pat. St-8)
Tabelle 4-27: Korrelationen von VBR bzw. VBR-Delta mit Alter und Latenz
Tab. 4-28: VBR-Delta bestimmter Teilstichproben im Vergleich
Tab. 4-29: Demographische Daten von Patienten und Kontrollpersonen
Tab.4-30: Rangordnung der mittleren Zufriedenheit mit verschiedenen Lebensbereichen [jeweils 1 = völlig unzufrieden, 7 = völlig zufrieden)]
Tab.4-31: Kohärenzsinn in Abhängigkeit vom Alter bei Kontrollgruppe und Enzephalitisgruppe
Tab.4-32: Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen in verschiedenen Subgruppen bei Enzephalitispatienten
Tab. 4-33: Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen in Abhängigkeit von Bildungsgrad und Wohnsituation bei Enzephalitispatienten
Tab. 4-34: Selbstkonzept eigener Fähigkeiten in Zusammenhang mit Partnerschaftsproblemen und sexuellen Funktionsstörungen
Tab. 4-35: Korrelationskoeffizienten (nach Spearman) der erzielten Scores der verschiedenen Fragebögen untereinander

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1-1: Prozentualer Anteil von Enzephalitiden mit gesicherter Ursache in 22 zwischen 1960 und 1998 publizierten Fallserien (bei mehreren Publikationen in einem Jahr wurde der Mittelwert dargestellt)
Abb. 1-2: Ätiologie akuter Enzephalitiden in 2.374 kumulierten Fällen (Publikationen 1960-1998)
Abb. 1-3: Mittlere Letalität im adulten, gemischten und pädiatrischen Krankengut in 22 Fallserien aus dem Beobachtungszeitraum 1945-1996
Abb. 1-4: Kumulierte Letalität und Morbidität akuter Enzephalitiden im adulten Krankengut (830 publizierte Fälle, Beobachtungszeitraum 1965-1996)
Abb. 1-5: Prognose akuter Enzephalitiden in Abhängigkeit vom Erregertyp(Angaben modifiziert nach 145, 159, 163)
Abb. 3-1: links: Topogramm aus der Akutphase der Enzephalitis rechts: näherungsweise identische Schichtorientierung bei der Nachuntersuchung (man beachte die unterschiedlich starke Reklination des Kopfes)
Abb. 3-2: Planimetrische Ausmessung der Ventrikelfläche und der Gehirnfläche
Abb. 3-3: Zeitlicher Ablauf und Aufbau der Enzephalitisstudie Abkürzungen: neur.US: neurologische Untersuchung; NP: neuropsychologi sche Testung; EKP: akustisch ereigniskorrelierte Potentiale; cMRT: craniale Magnetresonanztomographie; Pat.: Patienten; KP: Kontrollpersonen
Abb. 4-1: Alters- und Geschlechtsverteilung von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis (Charité 1992-2000)
Abb. 4-2: Ätiologie von 111 akuten Enzephalitiden (Charité 1992-2000)
Abb.4-3:Initiale Leitsymptome bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis
Abb. 4-4: Schwerste Ausprägung von Vigilanzsstörung und psychopathologischen Symptomen im Krankheitsverlauf bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis
Abb. 4-5: Häufigkeit epileptischer Anfälle im Krankheitsverlauf bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis
Abb. 4-6: Prozentuale Häufigkeit fokalneurologischer Defizite bei Enzephalitispatienten mit und ohne epileptische Anfälle
Abb. 4-7: Prozentuale Häufigkeit von Fieber > 38° C bei Enzephalitispatienten mit und ohne epileptische Anfälle
Abb. 4-8: Mittlere Zellzahl (links) und mittleres Gesamteiweiß (rechts) im Liquor bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Bewußtseinsstörung
Abb. 4-9: Allgemeinveränderung und bilateral synchronisierte langsame Wellen im EEG bei 85 Patienten mit akuter Enzephalitis
Abb. 4-10: Liegedauer von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis
Abb.4-11: Zustand von 111 Enzephalitispatienten bei Entlassung/Verlegung (modifizierte Rankin Scale)
Abb. 4-12: persistierende motorische Defizite bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis (KG: Kraftgrad)
Abb. 4-13: persistierende Koordinationsstörungen bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis
Abb. 4-14: persistierende Funktionsstörung des Hirnstamms bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis
Abb. 4-15: persistierende Sensibilitätsstörungen bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis
Abb. 4-16: Vermehrte Ermüdbarkeit (Fatigue) bei 72 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis
Abb. 4-17: Schwere einer postenzephalitischen Epilepsie in Abhängigkeit von Art und Häufigkeit epileptischer Anfälle in der akuten Krankheitsphase bei 73 Patienten mit Z.n. Enzephalitis
Abb. 4-18: Outcome nach der modifizierten Rankin Scale von 73 Patienten (Zum Vergleich ist auch die Morbidität dieses Kollektivs zum Entlassungs-zeitpunkt darge stellt. Außer der Patientin mit der vaskulären Demenz gab es keinen Fall einer Verschlech terung.)
Abb. 4-19: Prozentuale Häufigkeit der erzielten MMST-Scores in der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG)
Abb. 4-20: Ergebnisse der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) im d2-Test: Signifikant (p < 0,001) schlechteres Abschneiden der Enzephalitispatienten in Tempo (GZ) und Gesamtleistungswert (GZ-F) GZ: Gesamtzahl der in 14x20 Sekunden bearbeiteten Zeichen (Geschwindigkeit); theore tisch maximal erreichbarer Score: 940 GZ-F: Gesamtzahl der in 14x20 Sekunden bearbeiteten Zeichen minus Zahl fehlerhaft be arbeiteter Zeichen (Gesamtleistungswert, Maß für die Konzentration); theoretisch maximal erreichbarer Score: 940
Abb. 4-21: Mittlere Punktzahl in Kopie (oben) und Spätabruf (unten) der Rey-Osterrieth Complex Figure: Enzephalitispatienten erzielen im Vergleich zu Kon trollpersonen eine signifikant geringere Punktzahl in Kopie (p < 0,05) und Spätabruf (p = 0,001) maximal erreichbarer Score jeweils 36 Punkte
Abb. 4-22: d2-Aufmerksamkeitsbelastungstest: Ältere Enzephalitispatienten schneiden in Tempo (p < 0,01) und Gesamtleistungswert GZ-F (p <0,05) signifikant schlechter ab als ältere Kontrollpersonen
Abb. 4-23: Prozentuale Häufigkeit einer Antriebsstörung in den äußeren Altersquartilen (jeweils n = 14) der Enzephalitis- und Kontrollgruppe
Abb. 4-24: Prozentuale Häufigkeit einer Störung der Exekutivfunktionen in den äußeren Altersquartilen (jeweils n = 14) der Enzephalitis- und Kontrollgruppe
Abb. 4-25: Prozentuale Häufigkeit einer Antriebsstörung bei Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie * Bei einem Patienten (Z.n. FSME) war der Antrieb wegen schwerster motorischer Defizite nicht beurteilbar
Abb. 4-26: Latenz der P300 im Vergleich zum Lebensalter bei 50 Enzephalitispatienten und 39 Kontrollpersonen
Abb. 4-27: Zusammenhang zwischen P300-Latenz und GZ-F-Punktwert (Maß für die Konzentration) aus dem d2-Aufmerksamkeitsbelastungstest bei Enzephalitispatienten
Abb. 4-28: Initiale cMRT-Befunde von 104 Patienten mit Enzephalitis
Abb. 4-29: cMRT transversal (T2) 17jähriger Patient Diagnose: ADEM 4. Kliniktag: bihemisphärielle supratentorielle und zerebelläre hyperintense Läsionen des subkortikalen Marklagers mit Aussparung des Rindenbandes, diffuses Hirnödem
Abb. 4-30: cMRT transversal (links T2, rechts T1 mit KM) 22jähriger Patient Diagnose: dringender V.a. HSE (PCR negativ bei erst 7 Tage nach Beginn der Aciclovir-Therapie untersuchtem Liquor) 9. Kliniktag: hyperintense Läsion rechts temporal (T2), die deutlich KM anreichert (T1), auch deutliche leptomeningeale KM-Anreicherung (2 Tage zuvor LP)
Abb. 4-31: cMRT transversal (TIRM) 37jähriger Patient Diagnose: HSE 4. Kliniktag: ausgedehnte bitemporale Signalanhebungen, die sich bis zur Inselzisterne und dem Gyrus parahippocampalis erstrecken
Abb. 4-32: cMRT transversal (TIRM) 35jährige Patientin Diagnose: Enzephalitis unklarer Ätiologie Klinik: therapeutisch äußerst schwer beherrschbarer Status epilepticus. 18. Kliniktag: bilaterale temporomesiale Signalanhebungen
Abb. 4-33: cMRT transversal (TIRM), 60jähriger Patient Diagnose:limbische Enzephalitis unklarer Ätiologie Klinik: schweres amnestisches Syndrom 5. Kliniktag: bilaterale temporomesiale Signalanhebungen
Abb. 4-34:cMRT transversal (T2), 31jähriger Patient Diagnose: FSME 9. Kliniktag (links): hyperintense Läsionen in beiden Thalami 85. Kliniktag (rechts): Regredienz der Thalamusläsionen, deutliche Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume
Abb. 4-35: cMRT transversal (oben: T2) (unten: T1, mit KM) 25jährige Patientin Diagnose: V.a. Mycoplasmen-Enzephalitis Klinik: Psychose 5. Kliniktag: deutliche Signalanhebungen der ödematösen Basalganglien bds., vorwiegend Caput nuclei caudati, punktförmig KM-anreichernd
Abb. 4-36: 38jähriger Patient Diagnose: dringender V.a. Listerien-Enzephalitis (klinisch gute Remission unter Therapie mit Ampicillin) links: cMRT coronar (T1, mit KM) 10. Kliniktag: mehrere KM-anreichernde Läsionen mesenzephal und pontin rechts: cMRT transversal (T1, mit KM) 38. Kliniktag: weiterhin nachweisbare KM-anreichernde Läsion rechts pontin
Abb 4-37: cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 22jähriger Patient mit V.a, HSE links (9. Kliniktag): relativ diskrete hyperintense Läsion rechts temporal rechts (8 Monate später): großer zystisch umgewandelter Parenchymdefekt mit Atrophie rechts temporal
Abb. 4-38: cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 52jährige Patientin mit V.a. HSE obere Reihe (3. Kliniktag): deutliches Ödem recht temporal und in der Inselregion untere Reihe (64 Monate später): riesiger Parenchymdefekt rechts temporal bis parietal mit Erweiterung beider Seitenventrikel, ausgeprägte Leukenzephalopathie
Abb. 4-39: cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 17jähriger Patient mit ADEM links (4. Kliniktag). bilateral ausgedehnte hyperintense Läsionen des subkortikalen Marklagers mit Aussparung des Rindenbandes rechts (10 Monate später): Normalbefund
Abb. 4-40: cMRT (transversal, T2), zum Erkrankungszeitpunkt 36jähriger Patient mit V.a. Mycoplasmen-Enzephalitis obere Reihe (5. Kliniktag): großflächige Läsion rechts temporoparietal mit geringer Mittellinienverlagerung nach links untere Reihe (27 Monate später): als einziges Residuum deutliche Erweiterung beider Seitenventrikel, etwas rechts betont
Abb. 4-41: cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 18jähriger Patient mit Enzephalitis unklarer Ätiologie, schwer beherrschbarer Status epilepticus links (1. Kliniktag) Normalbefund rechts (11 Monate später): deutliche Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume
Abb. 4-42: Histogramm der“VBR-Delta“-Werte von 41 Enzephalitispatienten Zur Veranschaulichung der extremen Abweichung wurde der Wert (338 %) der aus der weiteren Analyse ausgeschlossenen Patientin in diese Darstellung mitaufgenommen
Abb. 4-43: Streudiagramm VBRAkutphase im Vergleich mit LebensalterAkutphase * Der Patient mit der auffallend hohen VBR (und auch optisch deutlich erkennbaren Hirn- atrophie) war seit Jahren alkoholabhängig.
Abb. 4-44: Prozentuale Veränderung der ventricle-brain-ratio (VBR) bei Enzephalitispatienten mit unterschiedlichem Outcome links: Daten der 40 in die statistische Analyse eingeschlossenen Patienten rechts: Daten aller 41 im MRT nachuntersuchten Patienten einschließlich der Patientin mit dem riesigen Parenchymdefekt Man beachte die unterschiedliche Skalierung!
Abb. 4-45: Mittelwerte der Zufriedenheit mit dem Leben insgesamt bei weiblichen und männlichen Enzephalitispatienten (Maximalwert jeweils 7 Punkte)
Abb.4-46: Faktoren, die signifikant mit der Lebenszufriedenheit korrelieren (Korrelationskoeffizienten nach Spearman)
Abb. 4-47: Kohärenzsinn bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen (Mittelwerte der Scores; maximal erreichbarer Summenscore für Kohärenzsinn: 84 Punkte)
Abb. 4-48: Kohärenzsinn bei Männern und Frauen in Enzephalitis- und Kontrollgruppe (mittlerer Summenscore SOC, max. erreichbarer Wert 84 Punkte)
Abb. 4-49: Kohärenzsinn (mittlerer Summenscore SOC) bei Enzephalitispatienten mit (n=9) und ohne Epilepsie (n=42)
Abb.4-50: Kohärenzsinn bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen mit und ohne feste Partnerschaft (Mittelwerte für Summenscore SOC, max. erreichbarer Wert 84 Punkte)
Abb. 4-51: Mittelwerte der Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) links: Die Subskalen „Internalität (I)“ und „Selbstkonzept eigener Fähigkeiten (SK“ ergeben zusammen den Wert der Sekundärskala SKI (generalisierte Selbstwirksamkeitsüberzeugung, also der Glaube einer Person, ihr Leben selbst in der Hand zu haben). rechts: Die Subskalen „Sozial bedingte Externalität (P, powerful others orientation)“ und „fatalistische Externalität (C. chance control orientation)“ ergeben zusammen den Wert der Sekundärskala PC (externale Kontrollüberzeugung, also der Glaube einer Person, ihr Leben sei im Wesentlichen dem Einfluß anderer Menschen und des Schicksals unterworfen).
Abb. 4-52: Selbstkonzept eigener Fähigkeiten in Abhängigkeit vom Alter (Mittlerer Summenscore des SK in der ersten,zweiten bis dritten und vierten Altersquartile bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen)
Gradierung nach Janz: 0 = keine Epilepsie, 1 = anfallsfrei unter Medikamenten, ..., 7: pharmakoresistente Epilepsie mit zahlreichen beeinträchtigenden Anfällen. Es besteht ein signifikanter Zusammenhang (Korrelationskoeffizient r = - 0,378** zwischen SK und Schwere der Epilepsie)
Abb. 4-54: Subjektiv wahrgenommenes Ausmaß sozialer Unterstützung bei männlichen und weiblichen Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen (Summenscore des F-SozU)
Abb. 4-55: Wahrnehmung sozialer Unterstützung in drei Kategorien bei Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie (Summenscores des F-SozU)
Abb.4-56: Prozentuale Häufigkeit von Depressivität in der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) keine Depression: = 10 Punkte, leichte Depression: 11-17 Punkte, mittelschwere Depression: 18-23 Punkte, schwere Depression = 24 Punkte im BDI
Abb. 4-57: Depressivität (Mittelwerte des BDI-Summenscores) bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen in Abhängigkeit vom Geschlecht
Abb. 4-58: Zeitlicher Abstand zur Enzephalitis und subjektiv erlebte krankheitsbedingte persönliche Reifung
Abb. 5-1: Ursache akuter Enzephalitiden im Erwachsenenalter bei 111 Charité-Patienten und bei 907 Fällen aus der Literatur

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Fri Sep 20 15:25:54 2002