| Schielke, Eva: Akute Enzephalitiden im Erwachsenenalter: Klinisches und ätiologisches Spektrum und Langzeitverlauf |
zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Neurologie
vorgelegt dem Fakultätsrat
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix
Eingereicht am: 16. März 2001
Tag der letzten Prüfung: 6. November 2001
Gutachter:
1:Prof. Dr. med. H.W. Pfister
2:Prof. Dr. med. H. Prange
3:PD Dr. med. B. Wilske
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Inhaltsverzeichnis | |
| Titelseite | Akute Enzephalitiden im Erwachsenenalter: Klinisches und ätiologisches Spektrum und Langzeitverlauf |
| 1 | Einleitung: Akute Enzephalitiden - Stand des Wissens |
| 1.1 | Akute Enzephalitis - Begriffsbestimmung |
| 1.2 | Epidemiologie akuter Enzephalitiden |
| 1.3 | Ätiologie akuter Enzephalitiden |
| 1.4 | Klinisches Bild und weitere Befunde bei akuten Enzephalitiden im Erwachsenenalter |
| 1.5 | Letalität und Morbidität akuter Enzephalitiden |
| 1.6 | Prognostisch relevante Faktoren bei akuten Enzephalitiden |
| 2 | Ziele der Studie |
| 3 | Methoden |
| 3.1 | Retrospektive Analyse |
| 3.2 | Katamnestische Untersuchung |
| 3.2.1 | Bewertung des klinischen Outcome |
| 3.2.2 | Neuropsychologische Testung |
| 3.2.3 | Akustisch ereignis-korrelierte Potentiale |
| 3.2.4 | Craniale Magnetresonanztomographie |
| 3.2.5 | Erfassung sozialer Krankheitsfolgen (Handicap) |
| 3.2.6 | Erfassung der subjektive Lebensqualität und psychosozialer Faktoren |
| 3.3 | Statistik |
| 3.4 | Übersicht |
| 4 | Ergebnisse |
| 4.1 | Ätiologie |
| 4.2 | Klinisches Bild |
| 4.3 | Entzündungszeichen in Blut und Liquor |
| 4.4 | Elektroenzephalographische Befunde |
| 4.5 | Akutverlauf und Letalität |
| 4.6 | Klinisches Outcome |
| 4.7 | Neuropsychologie |
| 4.8 | Akustisch ereignis-korrelierte Potentiale |
| 4.9 | Craniale Magnetresonanztomographie akut und im Langzeitverlauf |
| 4.10 | Veränderung der ventricle-brain-ratio (VBR) |
| 4.11 | Soziale Krankheitsfolgen (Handicap) |
| 4.12 | Subjektive Lebensqualität und psychosoziale Faktoren |
| 5 | Diskussion |
| 6 | Zusammenfassung |
| Bibliographie | Literaturverzeichnis |
| Abkürzungsverzeichnis | Verzeichnis der Abkürzungen |
| Danksagung | |
| Selbständigkeitserklärung | |
Tabellenverzeichnis | |
| Tab. 1-1: | Altersspektrum und Geschlechtsverteilung bei 2.342 Fällen akuter Enzephalitis (Literatur 1965-1998) |
| Tab.1-2: | Ätiologie akuter Enzephalitiden in 2.374 Fällen (Literaturübersicht 1960-1998) |
| Tab. 1-3: | Letalität und Morbidit und für Enzephalitispatienten modifizierte Rankin Scale |
| Tab. 3-2: | Neuropsychologische Testbatterie |
| Tab. 3-2 | (Fortsetzung): Neuropsychologische Testbatterie |
| Tab. 4-1: | Ursachen bei 31 Enzephalitiden mit gesicherter Ätiologie |
| Tab. 4-2: | Vermutete Ursachen bei 39 Fällen akuter Enzephalitis |
| Tab. 4-3: | Fokalneurologische Zeichen bei 64 von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Tab. 4-4: | Akute exogene Psychosen im Rahmen einer Enzephalitis bei 13 Patienten |
| Tab. 4-5: | Klinische Daten von sieben Enzephalitispatienten mit Status epilepticus |
| Tab. 4-6: | Indikation zur intensivmedizinischen Behandlung |
| Tab. 4-7: | Kausal orientierte medikamentöse Therapie bei 64 Patienten mit Enzephalitis (Mehrfachnennungen möglich, da manche Patienten mehr als ein Medikament bekamen) |
| Tabelle 4-8: | Ursache der Enzephalitis bei 73 nachuntersuchten Patienten |
| Tab. 4-9: | Faktoren der Akutphase und ihre prognostische Bedeutung |
| Tab. 4-10: | Kognitives Outcome von sieben Patienten mit Status epilepticus im Rahmen einer akuten Enzephalitis |
| Tab. 4-11: | Demographische Daten von Patienten und Kontrollpersonen |
| Tab. 4-12: | Ergebnisse des Farbe-Wort-Interferenz-Tests bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen |
| Tab. 4-13: | Teilstichproben der unteren und oberen Altersquartilen von Enzephalitis- und Kontrollgruppe |
| Tab. 4-14: | Unterschiede im Testergebnis zwischen der oberen und unteren Altersquartile innerhalb der Enzephalitis- und der Kontrollgruppe |
| Tab. 4-15: | Testergebnisse von Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie |
| Tabelle 4-16: | Demographische Daten und Latenz der P300 von Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen |
| Tab. 4-17: | Korrelation der P300-Latenz mit ausgewählten Ergebnissen der neuropsychologischen Testung bei 50 Patienten mit Z.n. Enzephalitis |
| Tab. 4-18: | Art des pathologischen Befundes im cMRT |
| Tab. 4-19: | cMRT-Befunde und klinische Daten der Patienten mit isoliert leptomeningealer KM-Aufnahme ohne eindeutige Parenchymläsion |
| Tab. 4-20: | cMRT-Befunde und klinische Daten der Patienten mit multiplen Marklagerläsionen |
| Tab. 4-21: | Daten der Patienten mit temporalen Läsionen im cMRT und nachgewiesener HSV-1-Enzephalitis oder starkem Verdacht darauf |
| Tab 4-22: | Klinische Daten der Patienten mit temporomesialen Hyperintensitäten in der T2-Wichtung |
| Tab. 4-23: | Klinische Daten der Patienten mit Läsionen in den Basalganglien oder Thalami |
| Tabelle 4-24: | Ursache der Enzephalitis bei 41 im cMRT nachuntersuchten Patienten |
| Tab. 4-25: | Anzahl pathologischer cMRT-Befunde in der Akutphase und bei der Nachuntersuchung von 41 Enzephalitispatienten |
| Tab. 4-26: | Ergebnisse der VBR-Messungen von 40 Patienten (ohne Pat. St-8) |
| Tabelle 4-27: | Korrelationen von VBR bzw. VBR-Delta mit Alter und Latenz |
| Tab. 4-28: | VBR-Delta bestimmter Teilstichproben im Vergleich |
| Tab. 4-29: | Demographische Daten von Patienten und Kontrollpersonen |
| Tab.4-30: | Rangordnung der mittleren Zufriedenheit mit verschiedenen Lebensbereichen [jeweils 1 = völlig unzufrieden, 7 = völlig zufrieden)] |
| Tab.4-31: | Kohärenzsinn in Abhängigkeit vom Alter bei Kontrollgruppe und Enzephalitisgruppe |
| Tab.4-32: | Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen in verschiedenen Subgruppen bei Enzephalitispatienten |
| Tab. 4-33: | Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen in Abhängigkeit von Bildungsgrad und Wohnsituation bei Enzephalitispatienten |
| Tab. 4-34: | Selbstkonzept eigener Fähigkeiten in Zusammenhang mit Partnerschaftsproblemen und sexuellen Funktionsstörungen |
| Tab. 4-35: | Korrelationskoeffizienten (nach Spearman) der erzielten Scores der verschiedenen Fragebögen untereinander |
Abbildungsverzeichnis | |
| Abb. 1-1: | Prozentualer Anteil von Enzephalitiden mit gesicherter Ursache in 22 zwischen 1960 und 1998 publizierten Fallserien (bei mehreren Publikationen in einem Jahr wurde der Mittelwert dargestellt) |
| Abb. 1-2: | Ätiologie akuter Enzephalitiden in 2.374 kumulierten Fällen (Publikationen 1960-1998) |
| Abb. 1-3: | Mittlere Letalität im adulten, gemischten und pädiatrischen Krankengut in 22 Fallserien aus dem Beobachtungszeitraum 1945-1996 |
| Abb. 1-4: | Kumulierte Letalität und Morbidität akuter Enzephalitiden im adulten Krankengut (830 publizierte Fälle, Beobachtungszeitraum 1965-1996) |
| Abb. 1-5: | Prognose akuter Enzephalitiden in Abhängigkeit vom Erregertyp(Angaben modifiziert nach 145, 159, 163) |
| Abb. 3-1: | links: Topogramm aus der Akutphase der Enzephalitis rechts: näherungsweise identische Schichtorientierung bei der Nachuntersuchung (man beachte die unterschiedlich starke Reklination des Kopfes) |
| Abb. 3-2: | Planimetrische Ausmessung der Ventrikelfläche und der Gehirnfläche |
| Abb. 3-3: | Zeitlicher Ablauf und Aufbau der Enzephalitisstudie Abkürzungen: neur.US: neurologische Untersuchung; NP: neuropsychologi sche Testung; EKP: akustisch ereigniskorrelierte Potentiale; cMRT: craniale Magnetresonanztomographie; Pat.: Patienten; KP: Kontrollpersonen |
| Abb. 4-1: | Alters- und Geschlechtsverteilung von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis (Charité 1992-2000) |
| Abb. 4-2: | Ätiologie von 111 akuten Enzephalitiden (Charité 1992-2000) |
| Abb.4-3: | Initiale Leitsymptome bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-4: | Schwerste Ausprägung von Vigilanzsstörung und psychopathologischen Symptomen im Krankheitsverlauf bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-5: | Häufigkeit epileptischer Anfälle im Krankheitsverlauf bei 111 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-6: | Prozentuale Häufigkeit fokalneurologischer Defizite bei Enzephalitispatienten mit und ohne epileptische Anfälle |
| Abb. 4-7: | Prozentuale Häufigkeit von Fieber > 38° C bei Enzephalitispatienten mit und ohne epileptische Anfälle |
| Abb. 4-8: | Mittlere Zellzahl (links) und mittleres Gesamteiweiß (rechts) im Liquor bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Bewußtseinsstörung |
| Abb. 4-9: | Allgemeinveränderung und bilateral synchronisierte langsame Wellen im EEG bei 85 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-10: | Liegedauer von 111 Patienten mit akuter Enzephalitis |
| Abb.4-11: | Zustand von 111 Enzephalitispatienten bei Entlassung/Verlegung (modifizierte Rankin Scale) |
| Abb. 4-12: | persistierende motorische Defizite bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis (KG: Kraftgrad) |
| Abb. 4-13: | persistierende Koordinationsstörungen bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-14: | persistierende Funktionsstörung des Hirnstamms bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-15: | persistierende Sensibilitätsstörungen bei 62 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-16: | Vermehrte Ermüdbarkeit (Fatigue) bei 72 Patienten mit Z.n. akuter Enzephalitis |
| Abb. 4-17: | Schwere einer postenzephalitischen Epilepsie in Abhängigkeit von Art und Häufigkeit epileptischer Anfälle in der akuten Krankheitsphase bei 73 Patienten mit Z.n. Enzephalitis |
| Abb. 4-18: | Outcome nach der modifizierten Rankin Scale von 73 Patienten (Zum Vergleich ist auch die Morbidität dieses Kollektivs zum Entlassungs-zeitpunkt darge stellt. Außer der Patientin mit der vaskulären Demenz gab es keinen Fall einer Verschlech terung.) |
| Abb. 4-19: | Prozentuale Häufigkeit der erzielten MMST-Scores in der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) |
| Abb. 4-20: | Ergebnisse der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) im d2-Test: Signifikant (p < 0,001) schlechteres Abschneiden der Enzephalitispatienten in Tempo (GZ) und Gesamtleistungswert (GZ-F) GZ: Gesamtzahl der in 14x20 Sekunden bearbeiteten Zeichen (Geschwindigkeit); theore tisch maximal erreichbarer Score: 940 GZ-F: Gesamtzahl der in 14x20 Sekunden bearbeiteten Zeichen minus Zahl fehlerhaft be arbeiteter Zeichen (Gesamtleistungswert, Maß für die Konzentration); theoretisch maximal erreichbarer Score: 940 |
| Abb. 4-21: | Mittlere Punktzahl in Kopie (oben) und Spätabruf (unten) der Rey-Osterrieth Complex Figure: Enzephalitispatienten erzielen im Vergleich zu Kon trollpersonen eine signifikant geringere Punktzahl in Kopie (p < 0,05) und Spätabruf (p = 0,001) maximal erreichbarer Score jeweils 36 Punkte |
| Abb. 4-22: | d2-Aufmerksamkeitsbelastungstest: Ältere Enzephalitispatienten schneiden in Tempo (p < 0,01) und Gesamtleistungswert GZ-F (p <0,05) signifikant schlechter ab als ältere Kontrollpersonen |
| Abb. 4-23: | Prozentuale Häufigkeit einer Antriebsstörung in den äußeren Altersquartilen (jeweils n = 14) der Enzephalitis- und Kontrollgruppe |
| Abb. 4-24: | Prozentuale Häufigkeit einer Störung der Exekutivfunktionen in den äußeren Altersquartilen (jeweils n = 14) der Enzephalitis- und Kontrollgruppe |
| Abb. 4-25: | Prozentuale Häufigkeit einer Antriebsstörung bei Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie * Bei einem Patienten (Z.n. FSME) war der Antrieb wegen schwerster motorischer Defizite nicht beurteilbar |
| Abb. 4-26: | Latenz der P300 im Vergleich zum Lebensalter bei 50 Enzephalitispatienten und 39 Kontrollpersonen |
| Abb. 4-27: | Zusammenhang zwischen P300-Latenz und GZ-F-Punktwert (Maß für die Konzentration) aus dem d2-Aufmerksamkeitsbelastungstest bei Enzephalitispatienten |
| Abb. 4-28: | Initiale cMRT-Befunde von 104 Patienten mit Enzephalitis |
| Abb. 4-29: | cMRT transversal (T2) 17jähriger Patient Diagnose: ADEM 4. Kliniktag: bihemisphärielle supratentorielle und zerebelläre hyperintense Läsionen des subkortikalen Marklagers mit Aussparung des Rindenbandes, diffuses Hirnödem |
| Abb. 4-30: | cMRT transversal (links T2, rechts T1 mit KM) 22jähriger Patient Diagnose: dringender V.a. HSE (PCR negativ bei erst 7 Tage nach Beginn der Aciclovir-Therapie untersuchtem Liquor) 9. Kliniktag: hyperintense Läsion rechts temporal (T2), die deutlich KM anreichert (T1), auch deutliche leptomeningeale KM-Anreicherung (2 Tage zuvor LP) |
| Abb. 4-31: | cMRT transversal (TIRM) 37jähriger Patient Diagnose: HSE 4. Kliniktag: ausgedehnte bitemporale Signalanhebungen, die sich bis zur Inselzisterne und dem Gyrus parahippocampalis erstrecken |
| Abb. 4-32: | cMRT transversal (TIRM) 35jährige Patientin Diagnose: Enzephalitis unklarer Ätiologie Klinik: therapeutisch äußerst schwer beherrschbarer Status epilepticus. 18. Kliniktag: bilaterale temporomesiale Signalanhebungen |
| Abb. 4-33: | cMRT transversal (TIRM), 60jähriger Patient Diagnose:limbische Enzephalitis unklarer Ätiologie Klinik: schweres amnestisches Syndrom 5. Kliniktag: bilaterale temporomesiale Signalanhebungen |
| Abb. 4-34: | cMRT transversal (T2), 31jähriger Patient Diagnose: FSME 9. Kliniktag (links): hyperintense Läsionen in beiden Thalami 85. Kliniktag (rechts): Regredienz der Thalamusläsionen, deutliche Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume |
| Abb. 4-35: | cMRT transversal (oben: T2) (unten: T1, mit KM) 25jährige Patientin Diagnose: V.a. Mycoplasmen-Enzephalitis Klinik: Psychose 5. Kliniktag: deutliche Signalanhebungen der ödematösen Basalganglien bds., vorwiegend Caput nuclei caudati, punktförmig KM-anreichernd |
| Abb. 4-36: | 38jähriger Patient Diagnose: dringender V.a. Listerien-Enzephalitis (klinisch gute Remission unter Therapie mit Ampicillin) links: cMRT coronar (T1, mit KM) 10. Kliniktag: mehrere KM-anreichernde Läsionen mesenzephal und pontin rechts: cMRT transversal (T1, mit KM) 38. Kliniktag: weiterhin nachweisbare KM-anreichernde Läsion rechts pontin |
| Abb 4-37: | cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 22jähriger Patient mit V.a, HSE links (9. Kliniktag): relativ diskrete hyperintense Läsion rechts temporal rechts (8 Monate später): großer zystisch umgewandelter Parenchymdefekt mit Atrophie rechts temporal |
| Abb. 4-38: | cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 52jährige Patientin mit V.a. HSE obere Reihe (3. Kliniktag): deutliches Ödem recht temporal und in der Inselregion untere Reihe (64 Monate später): riesiger Parenchymdefekt rechts temporal bis parietal mit Erweiterung beider Seitenventrikel, ausgeprägte Leukenzephalopathie |
| Abb. 4-39: | cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 17jähriger Patient mit ADEM links (4. Kliniktag). bilateral ausgedehnte hyperintense Läsionen des subkortikalen Marklagers mit Aussparung des Rindenbandes rechts (10 Monate später): Normalbefund |
| Abb. 4-40: | cMRT (transversal, T2), zum Erkrankungszeitpunkt 36jähriger Patient mit V.a. Mycoplasmen-Enzephalitis obere Reihe (5. Kliniktag): großflächige Läsion rechts temporoparietal mit geringer Mittellinienverlagerung nach links untere Reihe (27 Monate später): als einziges Residuum deutliche Erweiterung beider Seitenventrikel, etwas rechts betont |
| Abb. 4-41: | cMRT (transversal, T2) zum Erkrankungszeitpunkt 18jähriger Patient mit Enzephalitis unklarer Ätiologie, schwer beherrschbarer Status epilepticus links (1. Kliniktag) Normalbefund rechts (11 Monate später): deutliche Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume |
| Abb. 4-42: | Histogramm der“VBR-Delta“-Werte von 41 Enzephalitispatienten Zur Veranschaulichung der extremen Abweichung wurde der Wert (338 %) der aus der weiteren Analyse ausgeschlossenen Patientin in diese Darstellung mitaufgenommen |
| Abb. 4-43: | Streudiagramm VBRAkutphase im Vergleich mit LebensalterAkutphase * Der Patient mit der auffallend hohen VBR (und auch optisch deutlich erkennbaren Hirn- atrophie) war seit Jahren alkoholabhängig. |
| Abb. 4-44: | Prozentuale Veränderung der ventricle-brain-ratio (VBR) bei Enzephalitispatienten mit unterschiedlichem Outcome links: Daten der 40 in die statistische Analyse eingeschlossenen Patienten rechts: Daten aller 41 im MRT nachuntersuchten Patienten einschließlich der Patientin mit dem riesigen Parenchymdefekt Man beachte die unterschiedliche Skalierung! |
| Abb. 4-45: | Mittelwerte der Zufriedenheit mit dem Leben insgesamt bei weiblichen und männlichen Enzephalitispatienten (Maximalwert jeweils 7 Punkte) |
| Abb.4-46: | Faktoren, die signifikant mit der Lebenszufriedenheit korrelieren (Korrelationskoeffizienten nach Spearman) |
| Abb. 4-47: | Kohärenzsinn bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen (Mittelwerte der Scores; maximal erreichbarer Summenscore für Kohärenzsinn: 84 Punkte) |
| Abb. 4-48: | Kohärenzsinn bei Männern und Frauen in Enzephalitis- und Kontrollgruppe (mittlerer Summenscore SOC, max. erreichbarer Wert 84 Punkte) |
| Abb. 4-49: | Kohärenzsinn (mittlerer Summenscore SOC) bei Enzephalitispatienten mit (n=9) und ohne Epilepsie (n=42) |
| Abb.4-50: | Kohärenzsinn bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen mit und ohne feste Partnerschaft (Mittelwerte für Summenscore SOC, max. erreichbarer Wert 84 Punkte) |
| Abb. 4-51: | Mittelwerte der Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) links: Die Subskalen „Internalität (I)“ und „Selbstkonzept eigener Fähigkeiten (SK“ ergeben zusammen den Wert der Sekundärskala SKI (generalisierte Selbstwirksamkeitsüberzeugung, also der Glaube einer Person, ihr Leben selbst in der Hand zu haben). rechts: Die Subskalen „Sozial bedingte Externalität (P, powerful others orientation)“ und „fatalistische Externalität (C. chance control orientation)“ ergeben zusammen den Wert der Sekundärskala PC (externale Kontrollüberzeugung, also der Glaube einer Person, ihr Leben sei im Wesentlichen dem Einfluß anderer Menschen und des Schicksals unterworfen). |
| Abb. 4-52: | Selbstkonzept eigener Fähigkeiten in Abhängigkeit vom Alter (Mittlerer Summenscore des SK in der ersten,zweiten bis dritten und vierten Altersquartile bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen) |
| Gradierung nach | Janz: 0 = keine Epilepsie, 1 = anfallsfrei unter Medikamenten, ..., 7: pharmakoresistente Epilepsie mit zahlreichen beeinträchtigenden Anfällen. Es besteht ein signifikanter Zusammenhang (Korrelationskoeffizient r = - 0,378** zwischen SK und Schwere der Epilepsie) |
| Abb. 4-54: | Subjektiv wahrgenommenes Ausmaß sozialer Unterstützung bei männlichen und weiblichen Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen (Summenscore des F-SozU) |
| Abb. 4-55: | Wahrnehmung sozialer Unterstützung in drei Kategorien bei Enzephalitispatienten mit und ohne Epilepsie (Summenscores des F-SozU) |
| Abb.4-56: | Prozentuale Häufigkeit von Depressivität in der Enzephalitisgruppe (EG) und der Kontrollgruppe (KG) keine Depression: = 10 Punkte, leichte Depression: 11-17 Punkte, mittelschwere Depression: 18-23 Punkte, schwere Depression = 24 Punkte im BDI |
| Abb. 4-57: | Depressivität (Mittelwerte des BDI-Summenscores) bei Enzephalitispatienten und Kontrollpersonen in Abhängigkeit vom Geschlecht |
| Abb. 4-58: | Zeitlicher Abstand zur Enzephalitis und subjektiv erlebte krankheitsbedingte persönliche Reifung |
| Abb. 5-1: | Ursache akuter Enzephalitiden im Erwachsenenalter bei 111 Charité-Patienten und bei 907 Fällen aus der Literatur |
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DiML DTD Version 2.0 |
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HTML - Version erstellt am: Fri Sep 20 15:25:54 2002 |