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4  Zusammenfassung und Perspektiven

Präklinische und klinische Arbeiten der letzten Jahre machen zunehmend deutlicher, dass Apoptose nicht nur einen zentralen Failsafe-Mechanismus zur Verhinderung maligner Transformation darstellt, sondern tatsächlich einen wichtigen Beitrag zu Therapieerfolg und Prognose in der Folge DNA-schädigender Chemotherapie leistet. Eigene Arbeiten in einem transgenen Lymphommodell mit genetischen, biochemischen und klinischen Parallelen zu humanen Non-Hodgkin-Lymphomen konnten zeigen, dass definierte Defekte in Loki wie p53 und INK4a/ARF oder Bcl2-Überexpression nicht nur zelluläre Failsafe-Mechansimen inaktivieren und so myc-initiierte Lymphomgenese beschleunigen, sondern auch therapie-induzierte Apoptose und damit Therapieerfolg in vivo kompromittieren. Zellkultur-basierende Testsysteme wie beispielsweise klonogene Assays können diese wichtige Implikation apoptotischer Defekte methoden-bedingt übersehen. Mit der Identifikation von programmiertem Zelltod als prognostisch relevantem Effektormechanismus zytostatischer Tumortherapie wird Apoptosemodulation bzw. „Reparatur“ von Apoptosedefekten zu einer logischen therapeutischen Option. Es ist jedoch außerordentlich schwierig, geeignete Zielstrukturen zu definieren, da sich Apoptosedefekte auf verschiedensten Ebenen des komplexen Apoptose-Netzwerks manifestieren können. Umgekehrt ist unklar, ob die Einschleusung pro-apoptotischer Aktivitäten, die mögliche „Upstream“-Defekte durch direkte Aktivierung der terminalen Apoptose-Maschinerie kurzschließen, hinreichend tumorselektiv wirken können. Es wird daher wichtig sein, diejenigen Mutationen zu identifizieren, die vital zum Tumorphänotyp beitragen. Konkret kommt hier einer intensiven Charakterisierung aberranter p53-Funktionen im Kontext mutierter p53-Allele und der Analyse intrinsisch tumor-exklusiver Onkogen-Aktivitäten besondere Bedeutung zu.

Neben Apoptose konnten die Arbeiten im myc-transgenen Lymphommodell erstmalig prämature Seneszenz, d.h. einen mutmaßlich terminalen Zellzyklus-Arrest, als ein weiteres akut zytostatika-induzierbares Programm identifizieren, welches zum Überleben nach Chemotherapie beiträgt und das von p53 und p16INK4a in noch ungeklärter Weise dauerhaft kontrolliert wird. Die tumorbiologischen Implikationen therapie-induzierbarer Seneszenz bedürfen umfangreicher Folgeuntersuchungen. Neben der bereits diskutierten Frage, inwieweit diese Form von Seneszenz tatsächlich einen irreversiblen Proliferationsstopp darstellt, wird zu klären sein, ob Seneszenz per se einen positiven Beitrag zum Gesamtüberleben nach Chemotherapie leistet, oder ob dieser Aspekt erst dann zum Tragen kommt, wenn therapie-induzierte Apoptose versagt hat. Ebenfalls ist das Schicksal seneszenter Zellen in vivo völlig unklar: bevor die arretierten, aber metabolisch aktiven Zellen mutmaßlich desintegrieren oder phagozytiert werden, könnten sie als „Feederzellen“ das Wachstum nicht-seneszenter Nachbar-Tumorzellen beeinflussen oder gar als antigen-präsentierende Zellen immunmodulierend wirken. Die Dissektion der komplexen genetischen Kontrolle therapie-induzierbarer Seneszenz wird daher Gegenstand zukünftiger Untersuchungen mittels „Forward-“ und „Reverse Genetics“-Techniken sein. Es ist vorstellbar, dass gegenüber Tumorentitäten, die mit einem hohen anti-apoptotischen Selektionsdruck, aber nur selten mit p53-Mutationen einhergehen und die daher typischerweise seneszenz-kompetent bleiben, mittels präferentiell „zytostatisch” wirkenden Pharmaka eine effektivere Tumorkontrolle erzielt werden könnte. Insbesondere aber sollen neben p53- und INK4a-Verlusten weitere Gendefekte identifiziert werden, die zur Deregulation therapie-induzierbarer Seneszenz führen. Zukünftige Studien mit läsionsspezifischen „targeted Therapeutics“ – durchzuführen sowohl im myc-transgenen Mausmodell als auch in humanem Primärmaterial – werden zu klären haben, inwieweit die gezielte Restaurierung des Seneszenz-Programms durch derartige „small Compounds“ alleine oder als Begleitregime zu klassischer Chemotherapie Zytostatika-Toxizität reduzieren und den Langzeit-Therapieerfolg günstig beeinflussen kann.


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21.04.2005