Schneider, Martin Benno Erik : Implantation ballonexpandierbarer Stents zur Therapie von Gefäßstenosen im Kindesalter: Indikationen, Nachsorge und Limitationen

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Kapitel 7. Zukunftsaussichten

Aufgrund der insgesamt geringen Anzahl von Neugeborenen mit komplexen Herzfehlern und des darüber hinaus immer noch zurückhaltenden Einsatzes von Stents zur Therapie von Neugeborenen und Kleinkindern wurde bislang wenig in neue Stent-Technologien in der Kinderkardiologie investiert. Im folgenden werden anhand zweier Pilotstudien im Tiermodel zwei unterschiedliche neue Stents vorgestellt. Diese neu entwickelten Stents sollen im Neugeborenenalter einsetzbar sein, ohne dass im Laufe des Körperwachstums der Patienten eine spätere operative Entfernung notwendig ist. Beide Stents unterscheiden sich grundsätzlich sowohl in ihrem Design als auch in der ihnen eigenen Mechanik, die ein lebenslanges Verweilen im Gefäß der Patienten erlaubt.

Die Stents wurden nach erfolgreichem Abschluß der Pilotstudien zum Teil bereits in einem chronischen Teil des Tierversuchsmodells eingesetzt und getestet. Der Aufbau des Tierversuchsvorhabens und die Ergebnisse der Pilotstudien sowie erste Ergebnisse der Langzeituntersuchungen werden dargestellt.

Versuchsaufbau:

-In einer Pilotstudie wurde geprüft:

  1. die technische Durchführbarkeit der Implantation dieser neu entwickelten Stents im Tiermodell an jungen Ferkeln;
  2. die minimale Größe der benötigten Einführungsschleuse (Zielgröße 4Fr);
  3. unterschiedlichen Ballons und ihre Eigenschaften, den Stents im deflatierten Zustand ausreichenden Halt zu geben und während der Inflation die Stents gleichmäßig und reproduzierbar in der gewünschten Position zu implantieren.
  4. Die Grenzen der Dehnbarkeit der nativen, nicht stenosierten Aorta thorakalis und abdominalis beim Versuchstier (Akut-Versuch)

Die Planung des chronischen Teils der Tierversuche sieht neben der Implantation mehrerer Baby-Stents in die Aorta der einzelnen Jungtiere (Ferkel mit einem Körpergewicht von 6 bis 7 kg) eine elektive Redilatation der Stents auf einen Durchmesser von 12 mm und 15 mm bei einem Körpergewicht der Tiere von 15 kg und 30 kg vor. Bei einem Teil der Tiere soll bei der


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ersten Redilatation jeweils ein weiterer, peripherer Stent in die ursprünglich implantierten Stents eingesetzt werden. Diese zusätzlichen Stents sollen, wie der Palmaz P128 oder P188 Stent, potentiell bis auf einen Durchmesser von 20 mm dilatierbar sein und somit die Baby-Stents in ihrer lebenslangen Funktion unterstützen.

-im chronischen Teil wird geprüft:

  1. die technische Durchführbarkeit der Redilatationen der implantierten Baby-Stents;
  2. das Verhalten der Stents im Langzeitverlauf: Stent-Dislokationen; Intima-Proliferationen;
  3. die technische Durchführbarkeit der Implantation weiterer Stents, die zur Unterstützung der „über-dilatierten“ Baby-Stents eingesetzt werden sollen.
  4. Gewebereaktionen zwischen implantierten Baby-Stents und der Aorta und zwischen in einander gesetzten peripheren- und Baby-Stents und der Aorta anhand von mikroskopischen und elektronenmikroskopischen Untersuchungen (Dr. Sigler).

Der „PFM-Baby Stent“ wird aus 316 L Stainless Steel (316 LVM) hergestellt, wobei die Wandstärke je nach Anforderung von 110- 140 µm oder 250- 300µm variiert. Bei der Herstellung der Stents werden diese in einzelnen Fertigungsschritten „lasergeschnitten“, getempert und ihre Oberfläche elektro-mechanisch behandelt. Der makroskopische Aufbau besteht aus zwei, drei oder vier miteinander verbundenen, gleichen Segmenten, die durch Ballondilatationen zickzack-förmig von einem Durchmesser von 4 bis 5 Millimetern (Bild Nr. 26) auf über 20 Millimeter aufdehnbar sind (Bild Nr. 27). Die Anzahl dieser Segmente bestimmt die unterschiedlichen Stentlängen von 12, 16 und 24 Millimetern.

Bei zunehmendem Durchmesser der Stents nimmt die radiale Kraft der Stents ab (Abb. 26+27). Gleichzeitig werden die einzelnen „struts“ oder Streben der Stents soweit voneinander entfernt, dass die gefäßstützende Eigenschaft verloren geht. Die Implantation eines weiteren, peripheren Stents bei ausreichender Körpergröße der Patienten gehört zu der Philosophie dieses Stent Designs und zu der therapeutischen Strategie in der klinischen Anwendung. Die Vorstellung, dass den Stent umgebende Neointima dem wachsenden Gefäß ausreichenden Halt gewährt, scheint unrealistisch, ist jedoch nach aller Wahrscheinlichkeit nur klinisch zu widerlegen.


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Abb. 26: PFM Baby-Stent, aus zwei Segmenten bestehend, auf einem Dilatationsballon montiert (links) und bei einem Durchmesser von 14 mm (rechts).


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Abb. 27: PFM Stent nach maximaler Aufdehnung auf einen Durchmesser von 23 mm.

In der Pilotstudie wurden 5 PFM Baby-Stents bei zwei Ferkeln mit drei unterschiedlichen Dilatationsballons eingesetzt. Vier dieser Stents wurden manuell auf die Ballons montiert, ein Stent war maschinell vormontiert.

Die Einzelheiten der PFM Pilotstudie sind in Tabelle 24 aufgeführt. Hierzu gehören die Anzahl und Gewicht der Tiere, der Implantationsort und die Größe der Einführungsschleusen. Die unterschiedlichen Stents sind mit der Prototypen-Bezeichnung aufgeführt, die unterschiedlichen Dilatationsballons mit ihrer Produktbezeichnung.


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Tabelle 24:

Stents PFM (Prototypen)

Tiere (n)

 

Gewicht

Einführung

Ballon-Typen

Stent- Dm

Aorten-Dm

atm

Impl.-Ort

Redil

1. RX6020-00-12

1

 

6 kg

6 Fr

vivant

6 mm

7 mm

6

Tr brach

8 mm

2. H-1985

 

 

 

6 Fr

Tyshak

6 mm

7 mm

6

A subcl

 

3. Q11225-07-3

1

 

7 kg

5 Fr

Tyshakmini

9 mm

7,5 mm

4

Ao thor

12 mm

4. Q11225-07-3

 

 

 

5 Fr

Tyshakmini

9 mm

7,5 mm

4

Ao thor

12 mm

5. Q11225-07-3

 

 

 

5 Fr (4Fr)

TyshakmiV

9 mm

7,5 mm

4

Ao abd

12 mm

Legende: Ao abd: Aorta abdominalis; Ao thor: Aorta thorakalis; A subcl: Arteria subclavia; atm: Atmosphären; Dm: Durchmesser; Einführung: Einführungsschleuse; Fr: French; Impl.-Ort: Ort der Implantation; pilot: Pilotstudie; Redil: Redilatation; Tr brach: Truncus brachiocephalikus

Die fünf Stent-Prototypen waren jeweils 12 mm lang. Der Durchmesser der Stents nach ihrer Implantation maß abhängig vom Implantationsort 6 oder 9 mm, der Ballon-Inflationsdruck während der Implantation betrug abhängig vom Dilatationsballon 4 oder 6 Atmosphären. Alle fünf Stents wurden erfolgreich implantiert. Vier der fünf Stents wurden nach der Implantation jeweils um ein Drittel ihres Ausgangsdurchmessers redilatiert. Zu einer langstreckigen Aortendissektion kam es während einer Redilatation von drei Stents (Akut-Versuch), die in der Aorta mit einem Gefäß-Kaliber von 7,5 mm implantiert worden waren. Bei dieser Redilatation wurde ein Ballon mit einem Durchmesser von 12 mm (60% Überdilatation) eingesetzt.

Bei diesem Pilotversuch zeigte sich:

  1. die technische Durchführbarkeit der Implantation dieser neu entwickelten Stents im Tiermodell an jungen Ferkeln mit einem Körpergewicht von 6-7 kg war problemlos. Nach initialen Implantationen der Stents in kleineren Gefäßen war auch der Einsatz der Stents mit größeren Ballondurchmessern in der Aorta erfolgreich (Abb. 28).
  2. Die kleinste Größe der Einführungsschleuse für eine Stent-Implantation in die Aorta war 4 French und entspricht damit der Schleusengröße, die auch für diagnostische Katheter im Neugeborenenalter verwendet wird.
  3. Der „Vivant“ Ballon gab aufgrund seines schmalen Schaftes und geringen Profiles dem manuell montierten Stent zu wenig Halt, so dass es zu einer Dislokation des

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    Stents bei der Passage durch ein 5 French Sheath kam (in vitro). Die Einführungsschleuse mußte daher gegen eine 6 French Schleuse eingetauscht werden. Die beiden anderen Ballons, der „Tyshak II“ und „Tyshakmini“, passierten mit den auf ihnen befestigten Stents die 5 French Einführungsschleusen ohne dass es zu einer Stent Dislokation kam. Ein Stent war im Gegensatz zu den übrigen maschinell auf einem „Tyshakmini“ (TyshakmiV) vormontiert. Dieser konnte aufgrund seines geringen Profils und seines festen Haltes mühelos durch eine 4 French Schleuse eingeführt werden. Das heißt, dass eine gewisse Schaftgröße der Ballons derzeit Voraussetzung für einen sicheren Halt von manuell montierten Stents ist. Die „Tyshak II“ und „Thyshakmini“ Ballonkatheter verfügen über eine ausreichende Schaft-Dicke, so dass ein manuell montierter Stent sicher durch eine 5 French Schleuse eingeführt werden kann. Bei maschinell montierten Stents kann darüber hinaus das Profil dieses Ballon-Stent Ensembles auf ein 4 French Einführungsbesteck reduziert werden.
  4. Bei Dilatationen nativer, nicht stenotischer, arterieller Gefäße bei jungen Ferkeln mit Ballondurchmessern, die oberhalb 140% des Gefäßdurchmessers liegen, besteht das Risiko einer Gefäßdissektion.


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Abb. 28: Nach erfolgreicher Implantation eines PFM-Baby Stent in die Aorta descendens positionieren eines zweiten Stents (jeweils drei Segmente), der auf einem 3,5 French Ballonkatheter montiert ist


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Aufgrund der erfolgreichen Pilotstudie mit den PFM-Baby-Stents wurde der Versuchsreihe auf den chronischen Teil ausgeweitet und die vorläufigen Ergebnisse vorgestellt.

Im Rahmen des chronischen Versuchsabschnittes wurden bei vier Ferkeln mit einem Körpergewicht von 6,2, 6,3, 7,3 und 7,3 kg insgesamt 11 Stents in die Aorta thorakalis und- abdominalis implantiert. Fünf dieser Stents hatten 2 Segmente und waren 12 mm lang, sechs Stents mit drei Segmenten maßen in ihrer Länge 16 mm. Für die Implantation wurden „Tyshak II“ Ballons (n=4) und „Thyshakmini“ Ballons (n=7) verwendet. Ein Stent war maschinell auf einen Ballon montiert worden, die übrigen 10 Stents wurden manuell montiert. Dem entsprechend wurde für die Implantation eine 4 French Schleuse und 10 mal eine 5 French Schleuse benötigt.

Bei Aortendurchmessern von 7 bis 7,5 mm wurden die Stents jeweils mit einem 9 mm Durchmesser Ballonkatheter implantiert. Die Implantationen verliefen komplikationslos. Die Durchleuchtungszeiten pro Tier betrugen 10 bis 15 Minuten.

Drei der vier Tiere mußten nach 23 Tagen aufgrund einer Infektionskrankheit, von der auch andere Tiere in den Tier-Stallungen betroffen waren, frühzeitig getötet werden. Eine weitere Intervention war bei den Tieren zu diesem Zeitpunkt noch nicht durchgeführt worden. Bei der Untersuchung der drei Tiere zeigte sich post mortem die Aorta frei von Gefäßwandveränderungen oder thrombotischen Auflagerungen. Auch die „gestenteten“ Abschnitte hatten eine glatte Innenwand, die Stents erschienen von einer feinen Schicht von Neo-Intima überzogen. Die Ergebnisse der histologischen und elektronenmikroskopischen Untersuchungen stehen noch aus.

Das vierte Tier erkrankte nicht, da es von den anderen getrennt gehalten wurde. Bei diesem Tier wurden gemäß dem Versuchsprotokoll zwei Redilatationen nach 44 Tagen und weiteren 29 Tagen und einem Körpergewicht von 15 kg, respektive 27 kg durchgeführt. Drei in der Aorta implantierte Stents wurden hierbei vorerst auf 12 mm und bei der zweiten Redilatation auf einen Durchmesser von 15 mm redilatiert. Angiographisch waren die Stents bei jeder dieser Reinterventionen frei durchgängig. Ein Druckgradient, zum Beispiel aufgrund von Intimaproliferationen im Bereich der Stents, wurde nicht gemessen. Der Durchmesser der Stents entsprach dem Durchmesser der Aorta zu dem Zeitpunkt der jeweiligen Intervention. Dies erklärt sich dadurch, dass sowohl bei der Implantation als auch bei den Redilatationen die Stents mit einem, im Vergleich zum Aortendurchmesser, größeren Ballon dilatiert


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wurden. Hierdurch wurde einerseits bei der Implantation ein sicher Halt der Stents in dem nicht stenosierten Gefäß ermöglicht, und andererseits wurden die bereits implantierten Stents bei der ersten Redilatation dem erwarteten Größenwachstum entsprechend überdehnt.

Die histologischen und elektronenmikroskopischen Untersuchungs-Ergebnisse stehen auch in diesem Fall noch aus.

Aufgrund der makroskopischen Befunde sind diese Ergebnisse jedoch positiv zu werten. Eine Fortsetzung dieser chronischen Versuche ist geplant. Hierbei werden bei der ersten Redilatation weitere, periphere Stents in die zuvor implantierten Baby-Stents eingesetzt. Zudem ist eine dritte Redilatation und damit eine Verlängerung des Untersuchungszeitraumes geplant.


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Der durch eine Sollbruchstelle zerstörbare „Osypka-Baby Stent“ baut ebenfalls von vornherein auf dieses Konzept der Implantation eines zweiten größeren Stents, um die Funktion der Stents bis in das Erwachsenenalter aufrecht zu halten. Der Osypka-Stent besteht ebenfalls aus L 316 medizinischem Edelstahl, ist jedoch durch seine engmaschigeren Laserschnitte in seinem strukturellen Aufbau vergleichsweise stabiler als der PFM-Stent. Er ist in seiner Längsrichtung offen und an dieser Stelle durch chirurgisches Nahtmaterial, „Prolene- 6-0“, verbunden (Bild Nr. 29).

Abb. 29: Schematische Zeichnung des Osypka-Baby Stents. Die Stents haben in Längsrichtung eine Sollbruchstelle. Beide Seiten an der Sollbruchstelle haben Ösen und können darüber mit einer chirurgischen Naht verbunden werden. Auch bei diesem Stent können mehrere Segmente zusammengesetzt werden, um den Stent flexibel durch Nahtverbindungen zu verlängern

Die diesem Stent zugrundeliegende Philosophie besteht in seinem Einsatz im Neugeborenenalter und der Möglichkeit, ihn bis zu einem Durchmesser von 12 Millimetern redilatieren zu können. Dies entspricht dem Durchmesser der Aorta descendens bei einem anderthalb bis zweijährigen Kind. In diesem Alter ist eine Implantation eines herkömmlichen peripheren Stents ohne ein zu großes Risiko einer Gefäßverletzung auch bei einem arteriellen Zugang vertretbar. Bei der Implantation dieses zweiten Stents mit einem Durchmesser über 12 Millimetern wird gleichzeitig die chirurgische Naht des Baby-Stents an seiner


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Sollbruchstelle gesprengt, so dass dieser Stent seine gefäßstützende Eigenschaft dem zweiten Stent überträgt.

In der bisher durchgeführten Pilotstudie, die einen Beobachtungszeitraum von 3 Wochen beinhaltete, konnte gezeigt werden, dass der Osypka-Stent derzeit problemlos über einen 5 French Zugang eingeführt werden kann, und dass eine Sprengung der chirurgischen Naht bei einem Prototyp durch Überdilatation von 5 auf 8 Millimeter möglich war (Bild Nr. 30 und 31).

Abb. 30: Nach Implantation in die Arteria Carotis und die Arteria Subclavia wurde die Naht an der Sollbruchstelle (linkes Bild: Pfeile) eines der beiden Stents durch Redilatation gesprengt (rechtes Bild: Pfeile)


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Abb. 31:
Bild Nr. 31: Nach Entnahme des Präparates zeigt sich bei dem redilatierten Stent, dass die Sollbruchstelle weit auseinander klafft

Diese Pilotstudie wurde an einem Tier durchgeführt, bei dem 2 Stents in die Arteria subclavia und den Truncus brachiocephalikus implantiert wurden. Die Stent-Prototypen waren für die Implantation in ein 5- 6 mm großes Gefäß entwickelt. Die Implantationen mit einem „Tyshak II“ Ballon über eine 5 French Einführungsschleuse war komplikationslos. Nach einem Beobachtungszeitraum von drei Wochen und einer Gewichtszunahme des Versuchstieres von 2,2 kg waren beide Stents angiographisch frei durchgängig. Die Nahtstelle des Stents, der in den Truncus brachiocephalikus implanatiert worden war, wurde mit einem Ballondurchmesser von 8 mm erfolgreich gesprengt. Der zweite Stent wurde nicht redilatiert. Beide Stents werden derzeit histologisch und elektronenmikroskopisch untersucht.

Derzeit wird ein verfeinertes Design entwickelt, um zum einen den benötigten Zugang auf 4 French zu verkleinern und darüber hinaus den angestrebten Durchmesser, bei dem die Verbindung an der Sollbruchstelle erhalten bleibt, auf 12 Millimeter zu vergrößern.


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Chronische Tierversuche sollen auch hier insbesondere die Gefäßwandreaktion auf die Interaktion der ineinander implantierten Gefäße untersuchen.

Der Einsatz biodegradierbarer Materialien bei der Herstellung von Stents mag für die zukünftige Entwicklung auf diesem Gebiet eine entscheidende Rolle spielen. Hier ist jedoch noch eine längere Entwicklungsphase zu erwarten, da es sich dabei nicht nur um den Einsatz von Implantaten sondern vielmehr einer Applikation von medikamentenähnlichen Stoffen handelt.


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Wed Oct 23 14:51:24 2002