Schönborn, Ines: Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

Aus der
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Charité Campus Virchow-Klinikum der
edizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin
(Direktor: Prof. Dr. W. Lichtenegger)
und der
Klinik für Geburtsmedizin der Charité Campus Virchow-Klinikum der
Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin
(Direktor: Prof. Dr. J. W. Dudenhausen)


Habilitationsschrift
Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die
Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

Zur Erlangung der venia legendi für das Fach
Gynäkologie und Geburtshilfe

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. hc. R. Felix

von Dr. med. Ines Schönborn ,
aus Jena

Gutachter:
Prof. Dr. R. Bässler
Prof. Dr. M. Kaufmann

Eingereicht: 19. Dezember 1999

Habilitation: 9. Januar 2001

Zusammenfassung

Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

Die Frage eines potentiellen Einflusses von Ovulationshemmern (OH) auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms stellt noch immer ein ungeklärtes Problem dar. Zur Untersuchung dieser Frage wurde eine Fall-Kontroll-Studie aufgelegt, die den Effekt der OH-Einnahme vor der Diagnose des Mammakarzinoms auf dessen Prognosefaktoren und den Verlauf der Erkrankung untersucht. Das mediane Follow-up belief sich auf 10 Jahre. Bei 471 Patientinnen wurde der Einfluß von OH auf konventionelle (Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, ER, PR) und molekularbiologische (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) Prognosefaktoren dargestellt. In Abhängigkeit von der Zeit seit der letzten Einnahme von OH konnten 2 Tumorentitäten charakterisiert werden. Bei OH-Einnahme bis zum Zeitpunkt der Diagnose fanden sich signifikant häufiger LK-positive (OR 2.14), schlecht differenzierte (OR 2.01) und stark proliferierende Tumoren (OR 2.13). Patientinnen mit langer Latenzperiode seit letzter OH-Einnahme zeigten signifikant häufiger ER-positive (OR 21.6-3.69) allerdings auch EGF-R-positive Tumoren (OR 1.73-2.0) mit moderater Proliferationsaktivität (OR 1.64-1.93). In multivaraiaten Überlebensanalysen hatten Patientinnen mit Langzeiteinnahme (mehr als 5 Jahre) und solche mit OH-Einnahme lange vor der Diagnose der Erkrankung (mehr als 96 Monate) ein signifikant besseres Überleben (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90; HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92 respektive)als Patientinnen ohne OH-Einnahme. Dagegen hatte Patientinnen bei OH-Einnahme bis zur Diagnose oder Einnahme in den letzten beiden Jahren vor Diagnose ein signifikant schlechteres Überleben als solche ohne OH-Einnahme (HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17; HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97 respektive). Offenbar ist die OH-Einnahme während eines biologisch sensiblen Zeitraumes der Entwicklung des Mammakarzinomes von größerer Bedeutung als die Dauer der OH-Einnahme. Eine biologische Hypothese wird dargestellt.

Schlagwörter:
Ovulationshemmer, Mammakarzinom, Prognosefaktoren, Überleben

Abstract

Oral contraceptive use and breast cancer: Effect on tumorbiolgy and prognosis

The question of whether oral contraceptive(OC) use before diagnosis has an effect on tumorbiology and prognosis of breast cancer remains a subject of discussion.

Thus, a case-control study was conducted to investigate the effect of OC use on prognostic factors and the outcome of breast cancer patients. The median follow-up amounted to 10 years. In 471 breast cancer patients histomorphological (tumortype, grading, tumorsize, nodal status, ER, PR) and molecularbiological prognostic factors (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) and their association to OC use were studied. 297 (63%) patients were OC users, 113 were short-term users (less than 5 years) and 184 were long-term users. Dependend on the time since last OC use, two different biological tumor entities were characterised. In current users a significant increase in node-positive (OR 2.14) and poorly differentiated tumors (OR 2.01) and of tumors with a high proliferative fraction (OR 2.13) was observed. Past users with a long latency period had significantly more ER-positive (OR 2.16-3.69) but also EGF-R positive tumors (OR 1.73-2.0) with a moderate increase in proliferative activity (OR 1.64-1.93) compared to never users. In multivariate survival analyses long-term OC use (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90) and first OC use more than 96 months before diagnosis (HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92) were associated with a significant improvement in survival, whereas current OC use ( HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17) or last OC use during the last 2 years before diagnosis (HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97) were related to a significant decrease in survival rates. OC use during a biologically sensitive time period seems to be more important than duration of use. A biological hypothesis is beeing suggested.

Keywords:
Oral contraceptives, Breast cancer, Prognostic factors, Survival


Seiten: [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteDer Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms
Einleitung Einleitung
1 Material und Methode
1.1Epidemiologische Methodik
1.1.1Studiendesign
1.1.2Patientencharakteristika
1.2Histopathologie
1.2.1Histomorphologie
1.2.2Immunhistochemie
1.2.3Labortechnische Methodik
1.2.4Scoring
1.3Methodische Verfahren
1.3.1Statistische Methodik
1.3.2Methodenkritik
1.3.2.1Epidemiologische Methodik
1.3.2.2Histomorphologie und Immunhistochemie
2 Ergebnisse
2.1Deskription
2.1.1Ovulationshemmer - Einnahmecharakteristika
2.1.2Epidemiologische Risikofaktoren
2.1.3Histomorphologische und immunhistochemische Faktoren
2.2Ovulationshemmer (OH) und Tumorcharakteristika
2.2.1Einfluß von OH-Einnahmedauer und Einnahmezeitpunkt
2.2.1.1Histomorphologische Faktoren
2.2.2Einnahme jemals
2.2.3Einnahmedauer
2.2.4Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose
2.2.5Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose
2.2.6Einnahmezeitraum
2.2.6.1Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten
2.2.7Einnahme jemals
2.2.8Einnahmedauer
2.2.9Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose
2.2.10Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose
2.2.11Einnahmezeitraum
2.2.11.1Wachstumsfaktoren und Protoonkogene
2.2.12Einnahme jemals
2.2.13Einnahmedauer
2.2.14Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose
2.2.15Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose
2.2.16Einnahmezeitraum
2.2.17Einfluß verschiedener Gestagenkomponenten
2.2.17.1Histomorphologische Faktoren
2.2.18Einnahme jemals
2.2.19Einnahmedauer
2.2.20Ersteinnahme
2.2.20.1Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten
2.2.21Einnahme jemals
2.2.22Einnahmedauer
2.2.23Ersteinnahme
2.2.23.1Wachstumsfaktoren und Protoonkogene
2.2.24Einnahme jemals
2.2.25Einnahmedauer
2.2.26Ersteinnahme
2.3Ovulationshemmer (OH) und Prognose des Mammakarzinoms
2.3.1Histomorphologische und tumorbiologische Prognosefaktoren
2.3.1.1Univariate Überlebensanalysen
2.3.1.2Multivariate Überlebensanalysen
2.3.2Die OH-Einnahme als Prognosefaktor
2.3.2.1Univariate Überlebensanalysen
2.3.2.2Multivariate Überlebensanalysen
2.3.3Charakteristika der OH-Einnahme als Prognosefaktoren
2.3.3.1OH-Einnahmedauer
2.3.3.2Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose
2.3.3.3Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose
2.3.3.4Alter bei der ersten OH-Einnahme
2.3.3.5OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt
2.3.4Zeitraum der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) und Prognose
2.3.4.1OH-Einnahme in definierten Zeitintervallen
2.3.4.2OH-Einnahme in definierten Jahren vor der Diagnose
2.3.5Gestagenkomponenten und Prognose
2.3.5.1Univariate Überlebensanalysen
2.3.5.2Multivariate Überlebensanalysen
2.3.6Epidemiologische Risikofaktoren und Prognose
2.3.6.1Hormonell-reproduktive Faktoren
2.3.7Schwangerschaft und Stillen
2.3.8Alter bei erster Lebendgeburt
2.3.9Anzahl der Lebendgeburten
2.3.10Alter beim Stillen des 1. Kindes
2.3.11Anzahl gestillter Kinder
2.3.12Menarche und Menopause
2.3.12.1Familiäre Belastung und benigne Mammaveränderungen
2.3.12.2Sozioökonomische Faktoren
2.3.13Ausbildungsjahre
2.3.14Ärztliche Betreuung und Vorsorge
2.3.15Prognostische Wertigkeit hormoneller Faktoren
2.3.15.1Hormonell-reproduktive Faktoren und Zeitraum der OH-Einnahme
2.3.15.2Gestagenkomponenten und Zeitraum der OH-Einnahme
2.4Prognosefaktoren im Follow-up
2.4.1Histomorphologische Faktoren
2.4.2OH-Einnahmzeitraum und Gestagenkomponenten
3 Diskussion
4 Hypothese
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1.1-1 Patientencharakteristika
Tabelle 1.1-2 Ovulationshemmer (OH): verwendete Präparate und deren Zusammensetzung
Tabelle 1.2-1 Immunhistochemische Methodik
Tabelle 2.1-1 Ovulationshemmer (OH)-Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.1-2 Gestagenkomponenten und Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.1-3 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren: Schwangerschaft und Stillen
Tabelle 2.1-4 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren
Tabelle 2.1-5 Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren
Tabelle 2.1-6 Häufigkeitsverteilung zellulär exprimierter Faktoren
Tabelle 2.2-1 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.2-2 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.2-3 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.2-4 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten
Tabelle 2.2-5 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten
Tabelle 2.2-6 Adjustierte Odds Ratios (OR) für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten
Tabelle 2.3-1 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von histomorphologischen Tumorcharakteristika
Tabelle 2.3-2 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von zellulär exprimierten Tumorcharakteristika
Tabelle 2.3-3 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)
Tabelle 2.3-4 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer, histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)
Tabelle 2.3-5: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika
Tabelle 2.3-6: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen, charakterisiert durch Einnahmedauer und Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose
Tabelle 2.3-7: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen für die OH-Einnahme vor der Diagnose
Tabelle 2.3-8: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer1 oder der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose2, hormonell-reproduktiven- und histomorphologischen Faktoren
Tabelle 2.3-10: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren
Tabelle 2.3-11: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von epidemiologischen Risikofaktoren
Tabelle 2.3-12: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von sozioökonomischen Faktoren
Tabelle 2.3-13: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren, der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose und histomorphologischen Prognosefaktoren
Tabelle 2.3-14: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose, der überwiegenden Einnahme NETA-haltiger OH und histomorphologischen Prognosefaktoren
Tabelle 2.4-1: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up
Tabelle 2.4-2: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor Diagnose, histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up
Tabelle 2.4-3: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Einnahme NETA-haltiger OH und von histomorphologischen Faktoren im Follow-up

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 4.-1: Logistische Wachstumskurve und zugehörige Funktionsgleichung ( S: Tumorwachstum, t: Zeit, b: individueller Wachstumsparameter nach von Fournier et al. 1994)
Abbildung 4.-2: Prozentuale Häufigkeit der axillären LK-Metastasierung (Y) in Abhängigkeit von der Tumorgröße (X) beim Mammakarzinom (nach Nettleton et al. 1996)

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Wed Jun 13 17:25:48 2001