Zur Erlangung der venia legendi für das Fach
Gynäkologie und Geburtshilfe

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. hc. R. Felix

von Dr. med. Ines Schönborn ,
aus Jena

Gutachter:
Prof. Dr. R. Bässler
Prof. Dr. M. Kaufmann

Eingereicht: 19. Dezember 1999

Habilitation: 9. Januar 2001

Zusammenfassung

Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

Die Frage eines potentiellen Einflusses von Ovulationshemmern (OH) auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms stellt noch immer ein ungeklärtes Problem dar. Zur Untersuchung dieser Frage wurde eine Fall-Kontroll-Studie aufgelegt, die den Effekt der OH-Einnahme vor der Diagnose des Mammakarzinoms auf dessen Prognosefaktoren und den Verlauf der Erkrankung untersucht. Das mediane Follow-up belief sich auf 10 Jahre. Bei 471 Patientinnen wurde der Einfluß von OH auf konventionelle (Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, ER, PR) und molekularbiologische (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) Prognosefaktoren dargestellt. In Abhängigkeit von der Zeit seit der letzten Einnahme von OH konnten 2 Tumorentitäten charakterisiert werden. Bei OH-Einnahme bis zum Zeitpunkt der Diagnose fanden sich signifikant häufiger LK-positive (OR 2.14), schlecht differenzierte (OR 2.01) und stark proliferierende Tumoren (OR 2.13). Patientinnen mit langer Latenzperiode seit letzter OH-Einnahme zeigten signifikant häufiger ER-positive (OR 21.6-3.69) allerdings auch EGF-R-positive Tumoren (OR 1.73-2.0) mit moderater Proliferationsaktivität (OR 1.64-1.93). In multivaraiaten Überlebensanalysen hatten Patientinnen mit Langzeiteinnahme (mehr als 5 Jahre) und solche mit OH-Einnahme lange vor der Diagnose der Erkrankung (mehr als 96 Monate) ein signifikant besseres Überleben (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90; HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92 respektive)als Patientinnen ohne OH-Einnahme. Dagegen hatte Patientinnen bei OH-Einnahme bis zur Diagnose oder Einnahme in den letzten beiden Jahren vor Diagnose ein signifikant schlechteres Überleben als solche ohne OH-Einnahme (HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17; HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97 respektive). Offenbar ist die OH-Einnahme während eines biologisch sensiblen Zeitraumes der Entwicklung des Mammakarzinomes von größerer Bedeutung als die Dauer der OH-Einnahme. Eine biologische Hypothese wird dargestellt.

Schlagwörter:
Ovulationshemmer, Mammakarzinom, Prognosefaktoren, Überleben

Abstract

Oral contraceptive use and breast cancer: Effect on tumorbiolgy and prognosis

The question of whether oral contraceptive(OC) use before diagnosis has an effect on tumorbiology and prognosis of breast cancer remains a subject of discussion.

Thus, a case-control study was conducted to investigate the effect of OC use on prognostic factors and the outcome of breast cancer patients. The median follow-up amounted to 10 years. In 471 breast cancer patients histomorphological (tumortype, grading, tumorsize, nodal status, ER, PR) and molecularbiological prognostic factors (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) and their association to OC use were studied. 297 (63%) patients were OC users, 113 were short-term users (less than 5 years) and 184 were long-term users. Dependend on the time since last OC use, two different biological tumor entities were characterised. In current users a significant increase in node-positive (OR 2.14) and poorly differentiated tumors (OR 2.01) and of tumors with a high proliferative fraction (OR 2.13) was observed. Past users with a long latency period had significantly more ER-positive (OR 2.16-3.69) but also EGF-R positive tumors (OR 1.73-2.0) with a moderate increase in proliferative activity (OR 1.64-1.93) compared to never users. In multivariate survival analyses long-term OC use (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90) and first OC use more than 96 months before diagnosis (HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92) were associated with a significant improvement in survival, whereas current OC use ( HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17) or last OC use during the last 2 years before diagnosis (HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97) were related to a significant decrease in survival rates. OC use during a biologically sensitive time period seems to be more important than duration of use. A biological hypothesis is beeing suggested.

Keywords:
Oral contraceptives, Breast cancer, Prognostic factors, Survival

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