Schönborn, Ines: Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

16

Kapitel 2. Ergebnisse

2.1 Deskription

2.1.1 Ovulationshemmer - Einnahmecharakteristika

Von den 471 Patientinnen, die für die Studie rekrutiert worden waren, hatten 297 Frauen (63.1%) zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms Ovulationshemmer (OH) eingenommen. Tabelle 2.1-1 faßt die Charakteristika der OH-Einnahme aller Patientinnen zusammen.

Tabelle 2.1-1 Ovulationshemmer (OH)-Einnahmecharakteristika

Ovulationshemmer

Anzahl (%)

297 (100)

 

Dauer der Einnahme (Monate)

 

1 - 24

63 (21.2)

25 - 60

50 (16.8)

61 - 120

92 (31.0)

> 120

92 (31.0)

Abstand der letzten Einnahme

zur Diagnose (Monate)

 

le 1

92 (31.0)

2 - 24

53 (17.8)

25 - 60

61 (20.5)

61 - 120

56 (18.9)

> 120

35 (11.8)

Abstand der ersten Einnahme

zur Diagnose (Monate)

 

1 - 96

50 (16.8)

97 - 132

57 (19.2)

133 - 168

84 (28.3)

> 168

104 (35.0)

unbekannt

2 ( 0.7)

Alter bei erster Einnahme (Jahre)

 

< 20

7 ( 2.4)

20 - 24

43 (14.5)

25 - 29

63 (21.2)

30 - 34

86 (29.0)

35 - 39

59 (19.9)

> 39

39 (13.1)

Einnahme vor 1. Lebendgeburt

 

ja

14 ( 4.7)

nein

260 (87.5)

keine Lebendgeburt

23 ( 7.7)

 

 

Wurden die Patientinnen mit OH-Einnahme als Gesamtgruppe betrachtet, so hatten

113 Frauen (38%) nur maximal 5 Jahre OH verwendet und jeweils 92 Patientinnen

(je 31.0%) verwendeten OH über 5 bis 10 Jahre und über mehr als 10 Jahre.


17

Die verwendeten OH waren überwiegend Kombinationspräparate. Nur 8 Frauen

(2.7%) hatten zur Kontrazeption ausschließlich Sequenzpräparate eingenommen.

Die im Zeitraum der Studie verfügbaren OH enthielten entweder Ethinylestradiol oder Mestranol als Östrogen und Chlormadinon (CMA), Norethisteronacetat (NETA) oder Levonorgestrel (LNG) als Gestagenkomponente. Am häufigsten wurden CMA-oder NETA-haltige Kombinationspräparate benutzt. Die Charakteristika der Gestagen-Einnahme sind in Tabelle 2.1-2 zusammengefaßt.

Tabelle 2.1-2 Gestagenkomponenten und Einnahmecharakteristika

Gestagenkomponente

Anzahl (%)

297 (100)

Ersteinnahme

 

NETA

83 (27.9)

NETA in SP1

15 ( 5.1)

CMA

171 (57.6)

LNG

24 ( 8.1)

unbekannt

4 ( 1.3)

ausschließlich

 

NETA

34 (11.4)

NETA in SP1

8 ( 2.7)

CMA

53 (17.8)

LNG

19 ( 6.5)

mehrere OH

183 (61.6)

überwiegend

 

NETA

116 (39.0)

NETA in SP1

22 ( 7.4)

CMA

100 (33.7)

LNG

57 (19.2)

unbekannt

2 ( 0.7)

jemals

 

NETA

182 (61.3)

NETA in SP1

60 (20.0)

CMA

189 (63.6)

LNG

126 (42.4)

 

1 Sequenzpräparate


18

2.1.2 Epidemiologische Risikofaktoren

Epidemiologische Faktoren, die einen direkten Einfluß auf biologische Veränderungen der Brustdrüse haben und solche, die mittelbar zu einer Beeinflussung des Erkrankungsverlaufes führen können, wurden in die Untersuchungen einbezogen. Somit wurden Angaben zu Eigen-und Familienanamnese (FA), Menarche, Geburts-und Stillverhalten, Menopause und zum Vorsorgeverhalten als auch zur schulischen und universitären Ausbildung erfaßt. Eine Übersicht zur Häufigkeitsverteilung der in diesen Analysen berücksichtigten Faktoren geben die Tabellen 2.1-3 und 2.1-4.

Tabelle 2.1-3 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren: Schwangerschaft und Stillen

Faktor

n (% )

471 (100)

Alter bei 1. Lebendgeburt (Jahre)

 

<20

82 (17.4)

20 - 24

205 (43.5)

25 - 29

88 (18.7)

>29

34 ( 7.2)

keine Lebendgeburt

14 ( 3.0)

nie schwanger

48 (10.2)

Anzahl der Lebendgeburten

 

keine

62 (13.2)

1 - 3

373 (79.2)

ge4

36 ( 7.6)

Alter bei erstmaligem Stillen

 

le19

73 (15.5)

20 - 24

188 (39.9)

25 - 29

76 (16.1)

>29

22 ( 4.7)

nicht gestillt

50 (10.6)

keine Lebendgeburt

62 (13.2)

Anzahl gestillter Lebendgeburten

 

1 - 3

333 (70.7)

ge4

26 ( 5.5)

nicht gestillt

50 (10.6)

keine Lebendgeburt

62 (13.2)

 

 


19

Tabelle 2.1-4 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren

Faktor

(n) (%)

471 (100)

Menarchealter (Jahre)

 

<13

104 (22.1)

13 - 14

232 (49.3)

>14

135 (28.7)

Menopausenstatus

 

prämenopausal

373 (79.2)

postmenopausal

98 (20.8)

Mammabiopsien

 

ja

59 (12.5)

nein

412 (87.5)

Mammakarzinom bei Verwandten I. Grades

 

ja

29 ( 6.2)

nein

419 (89.0)

unbekannt

23 ( 4.9)

Mammakarzinom bei Verwandten II. Grades

 

ja

17 ( 3.6)

nein

346 (73.5)

unbekannt

108 (22.9)

Ausbildungsjahre der Patientinnen

 

le8

263 (55.8)

9 - 10

75 (15.9)

11 - 15

86 (18.3)

>15

47 (10.0)

Ausbildungsjahre der Partner

 

le8

234 (49.7)

9 - 10

59 (12.5)

11 - 15

53 (11.3)

>15

94 (20.0)

unbekannt

31 ( 6.6)

 

 


20

2.1.3 Histomorphologische und immunhistochemische Faktoren

Die überwiegende Anzahl der untersuchten Mammakarzinome (327/69.4%) waren vom duktal invasiven Typ. 133 (28.2%) Tumoren waren gut-, 187 (39.7%) mäßig- und 151 (32.1%) schlecht differenziert. Die Tumoren wiesen in 216 (45.9%) Fällen keinen LK-Befall auf und waren in 135 (28.7%) Fällen nicht größer als 2 cm. Die Tabelle 2.1-5 gibt einen detailierten Überblick zur Häufigkeitsverteilung der erfaßten histomorphologischen Faktoren.

Tabelle 2.1-5 Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren

Faktor

n (%)

471 (100)

Histologischer Tumortyp

 

duktal invasiv

327 (69.4)

lobulär invasiv

67 (14.2)

andere

77 (16.3)

Histologisches Grading

 

I

133 (28.2)

II

187 (39.7)

III

151 (32.1)

Tumorgröße

 

le2 cm

135 (28.7)

> 2 cm

336 (71.3)

Anzahl positiver LK

 

keine

216 (45.9)

1 - 3

111 (23.6)

ge4

144 (30.6)

Die Bestimmung der ER/PR-Expression, der PCNA-Expression, der Expression des EGF-R sowie des c-erbB-2- und p53-Proteins erfolgte immunhistochemisch.

In 28% der Fälle zeigten die Tumoren eine geringe ER-Expression von weniger als 20% und in 31.2% der Fälle lag die PR-Expression der Tumoren unter 20%.

Die PCNA-Proliferationsfraktion zeigte in 26.3% der Fälle eine niedrige (<20%), in 60.3% eine mäßige (20%-50%) und in 13.4% eine hohe (>50%) Expression. 21% aller Mammakarzinome zeigten eine positive c-erbB-2-Proteinüberexpression, 44.6% der Tumoren waren EGF-R-positiv und 29.7% waren positiv für das p53-Protein. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zur Häufigkeitsverteilung der zellulär exprimierten Faktoren gibt Tabelle 2.1-6.


21

Tabelle 2.1-6 Häufigkeitsverteilung zellulär exprimierter Faktoren

Faktor

n (%)

471 (100)

ER-Expression

 

<20%

132 (28.0)

20% - 50%

251 (53.3)

>50%

88 (18.7)

PR-Expression

 

<20%

147 (31.2)

20% - 50%

271 (57.5)

>50%

53 (11.3)

PCNA-Expression

 

<20%

124 (26.3)

20% - 50%

284 (60.3)

>50%

63 (13.4)

c-erbB-2-Proteinüberexpression

 

negativ

364 (77.3)

positiv

99 (21.0)

unbekannt

8 ( 1.7)

EGF-R-Expression

negativ

248 (52.7)

positiv

210 (44.6)

unbekannt

13 ( 2.8)

p53-Proteinexpression

 

negativ

325 (69.0)

positiv

140 (29.7)

unbekannt

6 ( 1.3)

 

 

2.2 Ovulationshemmer (OH) und Tumorcharakteristika

Die OH-Einnahme wurde hinsichtlich individueller Einnahmecharakteristika aufgeschlüsselt. Dabei wurden Unterschiede in der Einnahmedauer, im Einnahmezeitpunkt und im Einnahmeverhalten betreffend verschiedener Präparate herausgearbeitet. Diese Faktoren wurden in ihrer Wirkung auf die Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren und zellulär exprimierter Marker untersucht.

Alle Untersuchungen wurden sowohl uni-als auch multivariat durchgeführt. Die multivariaten Analysen wurden nach Alter bei Diagnose, Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei der ersten Lebendgeburt, Anzahl gestillter Kinder und stattgehabten Mammabiopsien adjustiert, womit der Einfluß wesentlicher Confounding-Faktoren im Ansatz berücksichtigt wurde.

2.2.1 Einfluß von OH-Einnahmedauer und Einnahmezeitpunkt

Die Gesamtdauer der OH-Einnahme, der zeitliche Abstand der letzten OH-Einnahme und der zeitliche Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose waren wesentliche Faktoren zur Charakterisierung des Einnahmeverhaltens der Patientinnen in der Studiengruppe.


22

2.2.1.1 Histomorphologische Faktoren

Eine tabellarische Übersicht zur Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von den erfaßten OH-Einnahmecharakteristika gibt Tabelle 2.2-1

(ergänzend Anhang Tab. A2.2-1 bis A2.2-9).

2.2.2 Einnahme jemals

Die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms zeigte keinen Einfluß auf die Häufigkeitsverteilung etablierter histomorpologischer Faktoren wie Tumortyp, Grading, Tumorgröße und LK-Befall.

2.2.3 Einnahmedauer

Nach OH-Langzeiteinnahme (>60 Monate) war das Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Tumoren signifikant erhöht (OR 1.69).

Dagegen zeigte die Häufigkeitsverteilung der anderen histomorphologischen Faktoren Tumortyp, Tumorgröße und LK-Status keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Dauer der OH-Einnahme.

2.2.4 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die OH bis zur Diagnose eingenommen hatten, wiesen gegenüber denen ohne OH-Einnahme eine signifikante Risikoerhöhung für das Auftreten vonLK-positiven (OR 2.14) und schlecht differenzierten Tumoren auf (OR 2.01).

2.2.5 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Weder der histologische Tumortyp, noch das histologische Grading, die Tumorgröße oder der LK-Befall zeigten statistisch signifikante Veränderungen in der Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose.


23

2.2.6 Einnahmezeitraum

Die Häufigkeitsverteilung der histomorphologischen Faktoren zeigte keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms im Vergleich zur Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose oder ohne OH-Einnahme.

Tabelle 2.2-1 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

 

Prognosefaktoren

OR (95% KI) 1

OH-Variable

Tumortyp

Grading

Tumorgröße

LK-Status

OH-Einnahme jemals

 

 

 

 

nein

1.00

1.00

1.00

1.00

ja

ns

ns

ns

ns

Einnahmedauer (Monate)

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

1 - 60

ns

ns

ns

ns

>60

ns

1.69 (1.00-2.84)2

ns

ns

Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

OH bis zur Diagnose

ns

2.01 (1.08-3.75)2

ns

2.14 (1.16-3.94)3

2 - 60

ns

ns

ns

ns

>60

ns

ns

ns

ns

Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

le96

ns

ns

ns

ns

ge97

ns

ns

ns

ns

Einnahmezeitraum

(5.-8. Jahr vor der Diagnose)

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

5.-8. Jahr

ns

ns

ns

ns

andere Zeiten

ns

ns

ns

ns

 

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 GI+GII / GIII

3 LK-negativ / LK-positiv


24

2.2.6.1 Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten

Die Expression der ER/PR-Rezeptoren sowie die der PCNA-Proliferationsfraktion wurde in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-2 zusammengefaßt.

2.2.7 Einnahme jemals

Patientinnen, die jemals OH eingenommen hatten, zeigten signifikant häufiger Tumoren mit stark-positiver ER-Expression (OR 2.40) und mäßig erhöhter Proliferationsaktivität (OR 1.75). Die PR-Expression zeigte keine Unterschiede zu den Tumoren von Patientinnen, die niemals OH eingenommen hatten.

2.2.8 Einnahmedauer

Die OH-Einnahme war mit einer signifikanten Zunahme der Häufigkeit für das Auftreten von Tumoren mit stark positiver ER-Expression (>50%) verbunden .(OR 2.40). Diese Korrelation war sowohl nach der OH-Einnahme bis zu 60 Monaten (OR 2.67) als auch darüberhinaus (OR 2.22) nachweisbar. Nach OH-Einnahme zeigte sich eine Erhöhung des Risikos für die Diagnose von Tumoren mit mittlerer Proliferationsfraktion (PCNA 20%-50%) gegenüber der Häufigkeit für die Gruppe ohne OH-Einnahme. Dieser Effekt war für Patientinnen mit einer OH-Einnahmedauer von le60 Monaten statistisch signifikant (OR 1.93), während das Ergebnis für die Langzeiteinnahme die Grenze zur statistischen Signifikanz knapp verfehlte. Die

PR-Expression zeigte keine Abhängigkeit von der Dauer der OH-Einnahme.

2.2.9 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die ihre OH-Einnahme bereits vor der Diagnosestellung beendet hatten, wiesen signifikant häufiger Tumoren mit hoher ER-Expression auf (OR 2.94 bzw. 2.35) als Patientinnen, die OH bis zur Diagnose verwendet hatten oder jene, die niemals OH eingenommen hatten. Für Patientinnen, die bis zur Diagnose des Mammakarzinoms OH eingenommen hatten, war neben der signifikanten Zunahme der Anzahl von Tumoren mit mäßiger Proliferationsaktivität (OR 2.69) auch die Häufigkeit von Tumoren mit sehr hoher PCNA-Expression (PCNA>50% OR 2.13) deutlich erhöht (ergänzend Anhang Tab. A2.2-5). Es fanden sich keine Differenzen in der PR-Expression der Tumoren zwischen den untersuchten Gruppen.

2.2.10 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Die Assoziation von OH-Einnahme und stark positivem ER-Status war sowohl nach der ersten OH-Einnahme bis zu acht Jahre vor der Diagnose (OR 3.69) als auch nach der ersten OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose (OR 2.16) statistisch signifikant. Beide Untergruppen zeigten ebenso eine Risikozunahme für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer PCNA-Expression (20%-50%). Dieses Ergebnis erreichte jedoch nur bei erster OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose statistische Signifikanz (OR 1.75). Die PR-Expression zeigte keine Korrelationen zur OH-Einnahme.

2.2.11 Einnahmezeitraum

Die Zunahme der Anzahl stark ER-positiver Tumoren war sowohl nach der Einnahme von OH im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose (OR 2.53) als auch nach der OH-Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose (OR 2.29) statistisch signifikant. Die PR-Expression zeigte keine Veränderungen in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit vom OH-Einnahmezeitraum.

Die Risikoerhöhung für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer Proliferationsaktivität erreichte nach der OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose statistische Signifikanz (OR 1.78), während diese Korrelation nach der OH-Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose (OR 1.73) die statistische Signifikanzgrenze nur knapp verfehlte.


25

Tabelle 2.2-2 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

 

Prognosefaktoren

OR (95%KI)1

OH-Variable

ER-Status

PR-Status

PCNA

OH-Einnahme jemals

 

 

 

nein

1.00

1.00

1.00

ja

2.40 (1.33-4.33)2

ns

1.75 (1.07-2.86)3

Einnahmedauer (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1 - 60

2.67 (1.35-5.26) 2

ns

1.93 (1.06-3.51) 3

>60

2.22 (1.17-4.23) 2

ns

1.64 (0.95-2.81) 3

Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

bis zur Diagnose

ns

ns

2.13 (0.95-4.81)4

2 - 60

2.94 (1.50-5.79) 2

ns

ns

>60

2.35 (1.17-4.74) 2

ns

ns

Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

le96

3.69 (1.62-8.42) 2

ns

ns

ge97

2.16 (1.18-3.98) 2

ns

1.75 (1.05-2.91) 3

Einnahmezeitraum

(5.-8. Jahr vor der Diagnose)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

5.-8. Jahr

2.53 (1.30-4.90) 2

ns

1.78 (1.01-3.13) 3

andere Zeiten

2.29 (1.19-4.40) 2

ns

1.73 (0.99-3.01) 3

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 ER le50%/>50%

3 PCNA <20%/ge20%

4 PCNA le50%/>50%


26

2.2.11.1 Wachstumsfaktoren und Protoonkogene

Die EGF-R-Expression, die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression wurden in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer, vom Abstand der ersten/letzten OH-Einnahme zur Diagnose sowie vom Einnahmezeitraum untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-3 zusammengefaßt (ergänzend Anhang

Tab. A2.2-1 bis A2.2-9).

2.2.12 Einnahme jemals

Patientinnen, die irgendwann vor der Diagnose OH eingenommen hatten, wiesen signifikant häufiger Tumoren mit positiver EGF-R-Expression auf (OR 1.60).

2.2.13 Einnahmedauer

Patientinnen, die bis zu 5 Jahren OH eingenommen hatten, zeigten eine Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Mammakarzinome (OR 1.73) gegenüber Patientinnen, die keine OH eingenommen hatten.

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten dagegen keine Korrelation zur Einnahmedauer.

2.2.14 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die mehr als fünf Jahre vor der Diagnose letztmalig OH eingenommen hatten, zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren (OR 2.00) gegenüber Patientinnen, die niemals OH eingenommen hatten.

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten keine Veränderungen in der Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit vom Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose.

2.2.15 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die mit der OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose begonnen hatten, wiesen ebenfalls eine signifikante Risikoerhöhung für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren auf (OR 1.77), während sich in Bezug auf die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression keine signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen, die OH eingenommen hatten und denen, die keine OH verwendet hatten, zeigten.

2.2.16 Einnahmezeitraum

Bei OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose ergaben sich keine Differenzen in der EGF-R-Expression gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme. Die OH-Einnahme zu anderen Zeiten war dagegen mit einer signifikanten Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Tumoren verbunden (OR 1.86).

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten keine Veränderungen in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit vom OH-Einnahmezeitraum.


27

Tabelle 2.2-3 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

 

Prognosefaktoren

OR (95%KI)1

OH-Variable

c-erbB-2

EGF-R

p53

OH-Einnahme jemals

 

 

 

nein

1.00

1.00

1.00

ja

ns

1.60 (1.03-2.48)2

ns

Einnahmedauer (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1 - 60

ns

1.73 (1.02-2.94) 2

ns

>60

ns

ns

ns

Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

bis Diagnose

ns

ns

ns

2 - 60

ns

ns

ns

> 60

ns

2.00 (1.15-3.48) 2

ns

Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

le96

ns

ns

ns

ge97

ns

1.77 (1.12-2.80) 2

ns

Einnahmezeitraum

(5.-8. Jahr vor der Diagnose)

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

5.-8. Jahr

ns

ns

ns

andere Zeiten

ns

1.86 (1.13-3.05)2

ns

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 EGF-R-negativ/EGF-R-positiv


28

2.2.17 Einfluß verschiedener Gestagenkomponenten

Die Gestagenkomponenten der verwendeten OH wurden duch Chlormadinon (CMA), Levonorgestrel (LNG) oder Norethisteronacetat (NETA) gestellt. Alle LNG- und NETA-haltigen OH enthielten das Östrogen Ethinylestradiol, während Mestranol als östrogener Bestandteil des CMA-haltigen OH verwendet wurde. Die biologische Wirkform des Mestranols entsteht ebenfalls in Form von Ethinylestradiol nach C3-Demethylierung in der Leber.

Tabelle 2.2-4 gibt eine Zusammenfassung der Ausprägung histomorphologischer Befunde in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten.

2.2.17.1 Histomorphologische Faktoren

Der histologische Tumortyp, die Tumorgröße und der LK-Befall wiesen keine Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit von den verschiedenen eingesetzten Gestagenkomponenten auf.

Dagegen zeigte die Verteilung des histologischen Gradings Differenzen in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten.

2.2.18 Einnahme jemals

Bei OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms war die Einnahme CMA-haltiger OH mit einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Tumoren verbunden (OR 1.89). Die Einnahme LNG-oder NETA-haltiger OH hatte dagegen keinen Einfluß auf das histologische Grading.

2.2.19 Einnahmedauer

Bei überwiegender Einnahme eines NETA-haltigen kombinierten OH zeigte sich eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für die Diagnose schlecht differenzierter Mammakarzinome (OR 2.14) gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme. Weder CMA-haltige noch LNG-haltige OH zeigten bei überwiegender Einnahme einen Einfluß auf das histologische Grading. Auch die Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate hatte keinen Einfluß auf den histologischen Differenzierungsgrad der Tumoren.

2.2.20 Ersteinnahme

Wurden NETA-haltige kombinierte OH als erste aller jemals verwendeten OH eingenommen, war das Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Mammakarzinome signifikant erhöht (OR 2.43). Die Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate zeigte dagegen keinen Einfluß auf den histologischen Differenzierungsgrad. Weder CMA-haltige- noch LNG-haltige OH zeigten bei Ersteinnahme einen Einfluß auf das histologische Grading.


29

Tabelle 2.2-4 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

 

Prognosefaktoren

OR (95%KI) 1

Gestagentyp

Tumortyp

Grading

Tumorgröße

LK-Status

jemals

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

1.89 (1.06-3.40) 2

ns

ns

LNG

ns

ns

ns

ns

NETA

ns

ns

ns

ns

NETA in SP3

ns

ns

ns

ns

überwiegend

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

ns

ns

ns

LNG

ns

ns

ns

ns

NETA

ns

2.14 (1.20-9.80) 2

ns

ns

NETA in SP3

ns

ns

ns

ns

Ersteinnahme

 

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

ns

ns

ns

LNG

ns

ns

ns

ns

NETA

ns

2.43 (1.30-4.54) 2

ns

ns

NETA in SP3

ns

ns

ns

ns

 

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4) , Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI) mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 GI+GII / GIII

Sequenzpräparate mit Norethisteronacetat (NETA)

2.2.20.1 Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten

ER-Expression und PCNA-Proliferationsaktivität zeigten signifikante Veränderungen in Abhängigkeit von der OH-Einnahme, ohne Zuordnung zu einem spezifischen Gestagenbestandteil. Die PR-Expression wies dagegen keine statistisch signifikanten Veränderungen in den Häufigkeitsverteilungen auf. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-5 zusammengefaßt.

2.2.21 Einnahme jemals

ER: Die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose war unabhängig von der Einnahmedauer für alle Gestagenkomponenten mit dem Auftreten einer signifikant erhöhten Anzahl hoch ER-positiver Mammakarzinome verbunden (ORs 2.28 - 3.02).

PR: Die PR-Expression war nur nach der Einnahme von NETA-haltigen kombinierten OH zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms deutlich erhöht (OR 1.77), wobei diese Korrelation jedoch die Signifikanzgrenze knapp vefehlte.

PCNA: Bei Einnahme von OH zu irgendeinem Zeitpunkt war das Risiko für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer Proliferationsaktivität nach der Einnahme CMA-haltiger OH (OR 1.97),


30

LNG-haltiger kombinierter OH (OR 1.82) und NETA-haltiger Sequenzpräparate (OR 1.67), nicht jedoch nach der Einnahme NETA-haltiger Kombinationspräparate, signifikant erhöht.

2.2.22 Einnahmedauer

ER: Nach der Einnahme CMA-haltiger- und LNG-haltiger Kombinationspräparate zeigte sich bei überwiegender Einnahme eine signifikante Zunahme von Tumoren mit starker ER-Expression (OR 2.18; OR 3.44). Der gleiche Effekt war nach einer überwiegenden Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate nachweisbar (OR 4.55). NETA-haltige kombinierte OH waren dagegen bei überwiegender Einnahme ohne Einfluß auf die ER-Expression der Tumoren.

PR: Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen der PR-Expression und der Einnahme eines bestimmten Gestagens.

PCNA: Bei überwiegender Einnahme von NETA-haltigen kombinierten OH fand sich eine signifikante Risikoerhöhung für die Diagnose eines Mammakarzinoms mit mittlerer Proliferationsaktivität (OR 2.12). Für NETA-haltige Sequenzpräparate und CMA-haltige Kombinationsparäparate war diese Risikoerhöhung ebenso nachweisbar (OR 3.30; OR 1.64). Das Ergebnis verfehlte jedoch die statistische Signifikanzgrenze.

2.2.23 Ersteinnahme

ER: Bei Ersteinnahme hatten wiederum alle Gestagene einen deutlich positiven Effekt auf die ER-Expression. Dabei war die Ersteinnahme LNG-haltiger kombinierter OH (OR 7.60) und NETA-haltiger Sequenzpräparate (OR 5.52) mit einer signifikanten Erhöhung der Anzahl stark ER-positiver Tumoren verbunden, während der Einfluß sowohl CMA-haltiger-OH (OR 1.89) als auch NETA-haltiger kombinierter OH (OR 2.12) die Signifikanzgrenze knapp verfehlte.

PR: Die Häufigkeit von Tumoren mit starker PR-Expression war nur bei Ersteinnahme von LNG-haltigen OH erhöht (OR 3.19), ohne daß diese Korrelation jedoch statistische Signifikanz erreichte.

PCNA: Die Ersteinnahme CMA-oder NETA-haltiger OH war mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer PCNA-Expression verbunden (OR 1.71; OR 2.25). Die Ersteinnahme von LNG-haltigen OH und NETA-haltigen SP zeigte dagegen keinen Einfluß auf die PCNA-Expression.


31

Tabelle 2.2-5 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

 

Prognosefaktoren

OR (95% KI) 1

Gestagentyp

ER-Status

PR-Status

PCNA

jemals

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

2.78 (1.38-5.63) 2

ns

1.97 (1.05-3.70) 4

LNG

2.47 (1.33-4.60) 2

ns

1.82 (1.07-3.10) 4

NETA

3.02 (1.57-5.83) 2

1.77 (0.97-3.22) 3

ns

NETA in SP5

2.28 (1.24-4.18) 2

ns

1.67 (1.01-2.77) 4

überwiegend

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

2.18 (1.07-4.43) 2

ns

ns

LNG

3.44 (1.49-7.91) 2

ns

ns

NETA

ns

ns

2.12 (1.13-3.99) 4

NETA in SP5

4.55 (1.62-12.8) 2

ns

ns

Ersteinnahme

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

1.89 (0.98-3.65) 2

ns

1.71 (1.00-2.94) 4

LNG

7.60 (2.63-22.0) 2

3.19 (0.95-10.7) 3

ns

NETA

2.12 (0.96-4.66) 2

ns

2.25 (1.12-4.53) 4

NETA in SP5

5.52 (1.64-18.6) 2

ns

ns

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 ER le50%/>50%

3 PR le50%/>50%

4 PCNA <20%/ge20%

5 NETA-haltige Sequenzpräparate

2.2.23.1 Wachstumsfaktoren und Protoonkogene

Weder die Häufigkeitsverteilung der c-erbB-2-Proteinüberexpression noch die der

p53-Proteinexpression veränderte sich in Abhängigkeit von der Einnahme bestimmter Gestagenkomponenten, während die EGF-R-Expression von Tumoren nach der Einnahme verschiedener OH statistisch signifikante Veränderungen gegenüber der

EGF-R-Expression der Tumoren von Patientinnen ohne OH-Einnahme zeigte. Eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse gibt Tabelle 2.2-6.

2.2.24 Einnahme jemals

EGF-R: Bei Einnahme LNG-haltiger OH und NETA-haltiger Sequenzpräparate zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose hatten die Patientinnen ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten von EGF-R-positiven Mammakarzinomen (OR 1.68; OR 1.61). Die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH oder CMA-haltiger OH zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose zeigte keine Korrelation zur EGF-R-Expression.


32

2.2.25 Einnahmedauer

EGF-R: Auch bei überwiegender Einnahme von CMA-haltigen OH zeigte sich eine signifikante Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Mammakarzinome (OR 1.92). Andere Gestagenbestandteile hatten bei überwiegender Einnahme keinen Einfluß auf die EGF-R-Expression.

2.2.26 Ersteinnahme

EGF-R: Bei Ersteinnahme von CMA-haltigen OH war das Risiko für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren signifikant erhöht (OR 1.73). Andere Gestagenbestandteile hatten keinen Einfluß auf die EGF-R-Expression.

Tabelle 2.2-6 Adjustierte Odds Ratios (OR) für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

 

Prognosefaktoren

OR (95% KI)1

Gestagentyp

c-erbB-2

EGF-R

p53

jemals

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

ns

ns

LNG

ns

1.68 (1.05-2.70) 2

ns

NETA

ns

ns

ns

NETA in SP3

ns

1.61 (1.02-2.54) 2

ns

überwiegend

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

1.92 (1.12-3.30) 2

ns

LNG

ns

ns

ns

NETA

ns

ns

ns

NETA in SP3

ns

ns

ns

Ersteinnahme

 

 

 

keine OH

1.00

1.00

1.00

CMA

ns

1.73 (1.07-2.81)2

ns

LNG

ns

ns

ns

NETA

ns

ns

ns

NETA in SP3

ns

ns

ns

 

 

 

 

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/ge4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/ge4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 EGF-R-negativ/EGF-R-positiv

3 NETA-haltige Sequenzpräparate

2.3 Ovulationshemmer (OH) und Prognose des Mammakarzinoms

2.3.1 Histomorphologische und tumorbiologische Prognosefaktoren


33

2.3.1.1 Univariate Überlebensanalysen

In den univariaten Überlebensanalysen war das Gesamtüberleben signifikant mit dem histologischen Tumortyp (p=0.020), dem histologischen Grading (0.004), dem LK-Status (p<0.0001), der Tumorgröße (p=0.0005) und dem PR-Status (0.009) korreliert. Die ER-Expression, die PCNA-Expression, die c-erbB-2-Proteinüberexpression, die EGF-R-Expression und die p53-Proteinexpression waren ohne signifikanten Einfluß auf das Gesamtüberleben der Patientinnen Eine Übersicht der 10-Jahresüberlebensraten geben die Tabellen 2.3-1 und 2.3-2.

Tabelle 2.3-1 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von histomorphologischen Tumorcharakteristika

Faktor

Anzahl

(Ereignisse)

10-Jahres Überlebensrate (%)

p-Wert1

Histologischer Tumortyp

 

 

0.020

ductal invasiv

327 (106)

64.1

 

lobulär invasiv

67 ( 33)

46.6

 

andere

77 ( 23)

69.8

 

Histologisches Grading

 

 

0.004

I

133 ( 32)

71.6

 

II

187 ( 77)

53.9

 

III

151 ( 53)

64.2

 

Tumorgröße

 

 

0.0005

le2cm

135 ( 30)

72.6

 

>2cm

336 (132)

58.1

 

Anzahl positiver LK

 

 

<0.0001

0

216 ( 43)

77.6

 

1 - 3

111 ( 33)

66.1

 

ge4

144 ( 86)

37.4

 

 

 

 

 

1 Univariate Überlebensanalysen nach Kaplan-Meier, p-Werte aus Logrank Test


34

Tabelle 2.3-2 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von zellulär exprimierten Tumorcharakteristika

Faktor

Anzahl

(Ereignisse)

10-Jahres Überlebensrate (%)

p-Wert1

ER-Expression

 

 

0.241

<20%

132 ( 48)

61.4

 

20% - 50%

251 ( 90)

59.8

 

>50%

88 ( 24)

70.8

 

PR-Expression

 

 

0.009

<20%

147 ( 60)

55.9

 

20% - 50%

271 ( 93)

62.8

 

>50%

53 ( 9)

82.6

 

PCNA-Expression

 

 

0.134

<20%

124 ( 36)

66.9

 

ge20%

347 (126)

60.8

 

c-erbB-2-Protein

 

 

0.106

negativ

364 (120)

63.7

 

positiv

99 ( 39)

58.4

 

EGF-R-Expression

 

 

0.176

negativ

248 ( 79)

64.4

 

positiv

210 ( 78)

60.1

 

p53-Protein

 

 

0.612

negativ

325 (114)

60.1

 

positiv

140 ( 45)

67.2

 

1 Univariate Überlebensanalysen nach Kaplan-Meier, p-Werte aus Logrank Test

2.3.1.2 Multivariate Überlebensanalysen

Für die Gesamtgruppe aller Patientinnen mit Mammakarzinom stellten sich der histologische Tumortyp, das histologische Grading, die Tumorgröße, der LK-Status, die PR-Expression und das Alter (<50/ge50 Jahre) als signifikante unabhängige Prognosefaktoren dar (Tab. 2.3-3). Diese Faktoren wurden bei allen weiteren multivariaten Analysen als Kofaktoren berücksichtigt.

In die Analyse eingegangen waren alle erfaßten histomorphologischen Faktoren, die Hormonrezeptoren, die zellulär exprimierten Faktoren (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) sowie wesentliche klinische Parameter (Alter, Menopause, Therapiemodalitäten).

ER-Status, PCNA-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression blieben ohne unabhängige prognostische Bedeutung. Der Einfluß des operativen Vorgehens verfehlte knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz. Dabei war die brusterhaltende Therapie in der Tendenz mit einer besseren Prognose verbunden als die Mastektomie (HR 0.71; 95% KI 0.50-1.02).


35

Tabelle 2.3-3 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)

Faktor

p-Wert

multivariat

Hazard Ratio

(95% KI)1

Histologischer Typ

(andere/lobulär invasiv)

<0.001

2.17 (1.46-3.23)

Grading

(I+II / III)

0.003

1.86 (1.24-2.79)

Tumorgröße

(le2 cm/>2 cm)

0.028

1.58 (1.05-2.38)

LK-Status

(negativ/positiv)

<0.001

2.63 (1.85-3.74)

PR-Status

(<20%/20-50%/>50%)

0.008

0.69 (0.52-0.91)

Alter

(<50 Jahre/ge50 Jahre)

0.012

1.57 (1.10-2.23)

1 p-Werte und Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) aus proportionalem Hazardmodell nach Cox mit folgenden Variablen: Tumortyp, Grading, LK-Status, Tumorgröße, ER-und PR-Expression, PCNA-Expression,

EGF-R-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, p53-Proteinexpression, Alter in 5-Jahresgruppen, Menopausenstatus, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.2 Die OH-Einnahme als Prognosefaktor

2.3.2.1 Univariate Überlebensanalysen

Mammakarzinompatientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose OH eingenommen hatten, wiesen in den univariaten Überlebensanalysen günstigere Gesamtüberlebensraten auf (p=0.083). Diese positive Korrelation erreichte nach

OH- Langzeiteinnahme (>60 Monate) statistische Signifikanz (p=0.008).

2.3.2.2 Multivariate Überlebensanalysen

Die oben genannten unabhängigen Prognosefaktoren bestätigten ihren Einfluß auch nach Berücksichtigung der OH-Einnahme in der Analyse. Dabei war die Langzeiteinnahme von OH (>60 Monate) verglichen mit keiner Einnahme mit einer 40%igen Reduktion des Risikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden (HR 0.60) und erwies sich als zusätzlicher unabhängiger prognostischer Faktor für die gesamte Patientengruppe (Tabelle 2.3-4).


36

Tabelle 2.3-4 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer, histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)

Faktor

p-Wert

multivariat

Hazard Ratio

(95% KI)1

OH- Einnahme

(le60/>60 Monate)

0.015

0.60 (0.40-0.91)

Histologischer Typ

(andere/lobulär invasiv)

0.001

2.16 (1.45-3.21)

Grading

(I+II / III)

0.003

1.86 (1.24-2.79)

Tumorgröße

(le2cm/>2cm)

0.055

1.48 (0.99-2.22)

LK-Status

(negativ/positiv)

<0.001

2.08 (1.72-2.51)

PR-Status

(<20%/20%-50%/>50%)

0.011

0.70 (0.53-0.92)

Alter

(<50 Jahre/ge50 Jahre)

0.056

1.44 (0.99-2.09)

1 p-Werte und Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) aus proportionalem Hazardmodell nach Cox mit folgenden Variablen: OH-Einnahmedauer, Tumortyp, Grading, LK-Status, Tumorgröße, ER-und PR-Expression,

PCNA-Expression, EGF-R-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, p53-Proteinexpression, Alter in

5-Jahresgruppen, Menopausenstatus, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.3 Charakteristika der OH-Einnahme als Prognosefaktoren

2.3.3.1 OH-Einnahmedauer

Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von der Einnahmedauer zugunsten der OH-Langzeiteinnahme (p=0.04).

Im multivariaten Ansatz bestätigte sich die Langzeiteinnahme als unabhängiger Prognosefaktor für die Gesamtgruppe. Dabei war insbesondere die OH-Einnahme über

5 bis 10 Jahre mit einer signifikanten Verbesserung der Prognose verbunden (HR 0.55). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 zusammengefaßt.

2.3.3.2 Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose

Die univariaten Gesamtüberlebensraten zeigten keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose. Allerdings wiesen Patientinnen, die OH letztmalig 2 bis 5 Jahre vor der Diagnose eingenommen hatten, bessere Gesamtüberlebensraten auf als die übrigen Patientinnen.

Bei Abstand der letzten Einnahme von mehr als zwei bis zu fünf Jahren zur Diagnose war die OH-Einnahme auch in der multivariaten Analyse mit einer besseren Prognose assoziiert. Diese Korrelation verfehlte die Grenze zur statistischen Signifikanz nur geringfügig (p=0.077). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.

2.3.3.3 Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose


37

Hinsichtlich des Abstandes der ersten OH-Einnahme zur Diagnose waren die Überlebensraten für Patientinnen, die vor acht bis vierzehn Jahren erstmals OH eingenommen hatten, deutlich günstiger als die anderer Patientinnen (p=0.063).

In den multivariaten Überlebensanalysen war der positive Einfluß der OH-Einnahme ebenfalls deutlich nachweisbar, wenn die Ersteinnahme länger als 8 Jahre vor der Diagnose stattgefunden hatte. Den stärksten Einfluß als unabhängiger Prognosefaktor erlangte die Ersteinnahme vor acht bis elf Jahren, die mit einer mehr als 50%igen Reduktion des Sterberisikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden war (HR 0.49). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.

2.3.3.4 Alter bei der ersten OH-Einnahme

Bei OH-Einnahme vor dem 20. Lebensjahr waren die univariaten Überlebensraten schlechter als die nach OH-Einnahme in einem späteren Lebensalter oder als die der Gruppe ohne OH-Einnahme. Die Differenzen erreichten bei den zugrundeliegenden sehr kleinen Zahlen jedoch keine statistische Signifikanz.

Im multivariaten Ansatz ließ sich der ungünstige Effekt einer OH-Einnahme vor dem 20. Lebensjahr nach Adjustierung für alle anderen unabhängigen Prognosefaktoren nicht mehr nachweisen. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3.-5. dargestellt.

2.3.3.5 OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt

Für Patientinnen, die vor der ersten Lebendgeburt bereits OH eingenommen hatten, zeigten die univariaten Gesamtüberlebensraten keine statistisch signifikanten Unterschiede zu denen von Patientinnen mit späterer Einnahme oder ohne OH-Einnahme.

Die OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt zeigte auch im multivariaten Ansatz keinen Einfluß auf die Prognose der Erkrankung. Die Einnahme nach der ersten Lebendgeburt hatte dagegen einen deutlich positiven Effekt auf die Prognose (HR 0.71). Dieses Ergebnis verfehlte nur knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz. Allerdings war diese Gruppe in hohem Maße identisch mit der Gesamtgruppe der Patientinnen, die OH verwendet hatten. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.


38

Tabelle 2.3-5: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

Faktor

Anzahl

(Ereignisse)

p-Wert1

univariat

10-Jahres- Überlebensrate (%)1

p-Wert

multivariat2

Hazard Ratio

(95% KI)2

 

 

 

 

 

 

keine OH

174 (68)

 

54.4

 

1.00

OH-Einnahmedauer

(Monate)

 

0.040

 

 

 

1 - 24

63 (19)

 

69.7

0.509

0.84 (0.49-1.43)

25 - 60

50 (24)

 

52.0

0.609

1.14 (0.69-1.90)

61 - 120

92 (24)

 

73.2

0.015

0.55 (0.34-0.90)

ge121

92 (27)

 

70.1

0.088

0.66 (0.41-1.07)

Abstand letzter Einnahme

zur Diagnose (Monate)

 

0.435

 

 

 

le1

92 (31)

 

65.8

0.140

0.70 (0.44-1.12)

2 24

53 (19)

 

63.5

0.607

0.86 (0.50-1.50)

25 - 60

61 (15)

 

73.9

0.077

0.59 (0.33-1.06)

61 - 120

56 (18)

 

67.8

0.503

0.83 (0.48-1.43)

ge121

35 (11)

 

68.4

0.786

0.91 (0.47-1.76)

Abstand erster Einnahme

zur Diagnose (Monate)

 

0.051

 

 

 

1 - 96

50 (21)

 

58.0

0.821

0.94 (0.57-1.57)

97 - 132

57 (12)

 

78.9

0.018

0.49 (0.26-0.92)

133 - 168

84 (24)

 

70.6

0.079

0.66 (0.40-1.06)

ge169

104 (35)

 

66.1

0.480

0.86 (0.55-1.33)

Alter bei der ersten

OH-Einnahme (Jahre)

 

0.409

 

 

 

le19

7 ( 3)

 

57.1

0.439

1.61 (0.48-5.41)

20 - 29

106 (33)

 

68.2

0.134

0.69 (0.42-1.12)

30 - 39

145 (44)

 

69.2

0.083

0.70 (0.47-1.05)

ge40

39 (14)

 

63.8

0.933

1.03 (0.55-1.94)

Einnahme vor der

ersten Lebendgeburt

 

0.346

 

 

 

Ja

12 ( 4)

 

66.7

0.612

0.76 (0.26-2.20)

Nein

262 (82)

 

68.2

0.052

0.71 (0.50-1.00)

OH ohne Lebendgeburt

23 ( 8)

 

65.2

0.966

0.98 (0.45-2.14)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen jeweils die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren gehörigen Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und OH-Einnahmedauer


39

2.3.4 Zeitraum der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) und Prognose

2.3.4.1 OH-Einnahme in definierten Zeitintervallen

Zur besseren Darstellung des zeitlichen Bezugs der OH-Einnahme zur Erkrankung wurden Untergruppen gebildet, die durch definierte Korrelationen zwischen dem Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose und der Dauer der Einnahme charakterisiert waren. In diesen Analysen zeigte sich eine signifikante Reduktion des Risikos für den Tod am Mammakarzinom nach OH-Langzeiteinnahme bis unmittelbar zum Diagnosezeitpunkt (HRs 0.38 bis 0.58). Eine Risikoreduktion fand sich jedoch auch nach OH-Kurzzeiteinnahme bis zu einer Dauer von fünf Jahren, sofern die Einnahme spätestens im dritten Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms beendet wurde (HRs 0.28 bis 0.45). Für einige dieser Gruppen verfehlten die Ergebnisse bei kleiner Fallzahl knapp die statistische Signifikanzgrenze.

Das gemeinsame Charakteristikum der Patientinnen nach Langzeiteinnahme und der nach Kurzzeiteinnahme bestand darin, daß alle betroffenen Patientinnen irgendwann zwischen dem fünften und zehnten Jahr vor der Karzinomdiagnose OH eingenommen hatten. Dabei wiesen Patientinnen nach OH-Einnahme gegenüber denen ohne OH-Einnahme eine bis zu 70%ige Reduktion des Sterberisikos für den Tod am Mammakarzinom auf (Tabelle 2.3-6).

Im Gegensatz hierzu war eine Einnahmedauer von weniger als fünf Jahren, die bis zum zweiten Jahr vor der Diagnose oder aber bis zum Diagnosezeitpunkt fortgeführt wurde, mit einer signifikanten Erhöhung des Risikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden (HRs 2.06 bis 3.80).

Tabelle 2.3-6: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen, charakterisiert durch Einnahmedauer und Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose

 

Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose

Dauer der

Einnahme

0-1 Monat

2-24 Monate

25-60 Monate

61-120 Monate

ge121 Monate

1-24

Monate

HR=2.060

(0.735-5.80)

p=0.169

n=7

HR=0.87

(0.206-3.68)

p=0.85

n=6

HR=2.18

(0.717-6.65)

p=0.169

n=7

HR=0.285

(0.069-1.17)

p=0.082

n=16

HR=0.764

(0.342-1.70)

p=0.510

n=27

25-60 Monate

HR=2.290

(1.02-5.17)

p=0.046

n=8

HR=3.80

(1.45-9.97)

p=0.007

n=7

HR=0.45

(0.158-1.29)

p=0.136

n=16

HR=1.06

(0.441-2.56)

p=0.892

n=14

HR=0.907

(0.216-3.81)

p=0.894

n=5

61-120 Monate

HR=0.379

(0.165-0.872)

p=0.022

n=32

HR=0.425 (0.151-1.19)

p=0.104

n=17

HR=0.654

(0.26-1.64)

p=0.366

n=22

HR=0.806

(0.345-1.89)

p=0.619

n=18

HR=2.43

(0.507-11.65)

p=0.267

n=3

>120 Monate

HR=0.578

(0.306-1.09)

p=0.091

n=45

HR=0.948

(0.437-2.06)

p=0.892

n=23

HR=0.290

(0.070-1.19)

p=0.086

n=16

HR=1.786

(0.635-5.02)

p=0.272

n=8

n=0

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und der OH-Einnahmedauer


40

2.3.4.2 OH-Einnahme in definierten Jahren vor der Diagnose

Nach den vorangegangenen Analysen war die Prognose der Patientinnen deutlich günstiger, wenn die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 5. und 10. Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms erfolgt war.

Daher wurde eine detailierte Untersuchung der Wirkung der OH-Einnahme im jeweils n-ten Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms durchgeführt. Die Gesamtdauer der OH-Einnahme wurde dabei nicht berücksichtigt.

In dieser Analyse war die OH-Einnahme zwischen dem dritten und zehnten Jahr vor der Diagnose mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos verbunden. Die

OH-Einnahme im 8. Jahr vor der Diagnose war mit einer etwa 50%igen Reduktion des Sterberisikos gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme am deutlichsten.

Bei Betrachtung sich überlappender, mehrjähriger Zeitintervalle zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion für den Tod am Mammakarzinom, wenn die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt in den Jahren drei bis neun vor der Diagnose erfolgt war. Der Effekt verstärkte sich für diese Gruppen bei längerer Einnahmedauer. Die stärkste Reduktion des Sterberisikos wiesen Patientinnen auf, die OH kontinuierlich vom 5. bis einschließlich 8. Jahr vor der Diagnose eingenommen hatten ( Tab. 2.3-7).

Tabelle 2.3-7: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen für die OH-Einnahme vor der Diagnose

Einnahme OH im

n-ten Jahr vor der Diagnose

n

p-Wert

HR1 (95% KI)

3 4 5 6

121

0.017

0.57 (0.36-0.90)

3 4 5 6 7

117

0.011

0.55 (0.35-0.87)

4 5 6 7

137

0.006

0.54 (0.34-0.84)

4 5 6 7 8

129

0.002

0.47 (0.30-0.75)

5 6 7 8

145

<0.001

0.44 (0.28-0.70)

5 6 7 8 9

129

0.001

0.46 (0.29-0.74)

6 7 8

161

0.002

0.50 (0.33-0.77)

6 7

174

0.006

0.57 (0.38-0.85)

7 8

181

0.004

0.55 (0.36-0.82)

7 8 9

162

0.010

0.57 (0.38-0.88)

8 9

171

0.015

0.60 (0.40-0.90)

 

 

 

 

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und der OH-Einnahmedauer

Dieser prognostische Einfluß der OH-Einnahme setzte sich gegenüber dem der histomorphologischen und hormonell-reproduktiven Faktoren durch (Tab. 2.3-8).


41

Tabelle 2.3-8: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer1 oder der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose2, hormonell-reproduktiven- und histomorphologischen Faktoren

 

 

Faktor

p-Wert

HR (95% KI)1

p-Wert

HR (95% KI)2

OH Einnahmedauer

(keine OH/>60 Monate)

0.0554

0.66 (0.44-1.01)

 

 

OH Einnahmezeitraum

(andere/5.-8. Jahr)

 

 

0.0002

0.46 (0.31-0.70)

Alter bei 1.gestilltem Kind

(nie/le19/20-29/>29 Jahre)

0.0020

0.55 (0.38-0.80)

0.0029

0.57 (0.39-0.82)

Anzahl gestillter Kinder

(nie gestillt/1-3/ge4)

0.0182

2.14 (1.14-4.02)

0.0260

2.01 (1.09-3.73)

Histologischer Typ

(andere/lobulär invasiv)

0.0001

2.25 (1.50-3.38)

<0.0001

2.35 (1.56-3.55)

Grading

(I+II / III)

0.0009

1.99 (1.33-2.99)

0.0008

2.00 (1.33-3.01)

LK-Status

(negativ/positiv)

<0.0001

2.21 (1.70-2.87)

<0.0001

2.19 (1.68-2.86)

PR-Status

(<20%/20%-50%/>50%)

0.0070

0.68 (0.51-0.90)

0.0077

0.68 (0.51-0.90)

Alter

(<50/ge50 Jahre)

0.0340

1.49 (1.03-2.15)

0.0137

1.62 (1.10-2.37)

Tumorgröße

(le2 cm/>2cm)

0.1590

1.35 (0.89-2.06)

0.1880

1.32 (0.87-2.02)

Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einbeziehung der OH-Einnahmedauer und aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei 1. Lebendgeburt, Operationsmodus, Chemotherapie

Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einbeziehung des OH-Einnahmezeitraumes (5.-8. Jahr vor Diagnose) und aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei 1. Lebendgeburt, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.5 Gestagenkomponenten und Prognose

Die verwendeten Kombinations- und Sequenzpräparate enthielten entweder CMA, LNG oder NETA als Gestagenderivat. Lediglich ein Depotpräparat, das jedoch von nur 2 Patientinnen verwendet wurde, unterschied sich von dieser Zusammensetzung. Von allen Präparaten war nur die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH mit einer besseren Prognose für die betroffenen Patientinnen verbunden (Tab. 2.3-9)


42

2.3.5.1 Univariate Überlebensanalysen

In den univariaten Überlebensanalysen waren die 10-Jahresüberlebensraten nach Ersteinnahme (p=0.001), nach überwiegender Einnahme (p=0.018) und bei ausschließlicher Einnahme (p=0.018) eines NETA-haltigen Einphasenpräparates signifikant besser als die von Patientinnnen ohne OH-Einnahme oder nach Einnahme anderer OH.

Auch die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH zu einem beliebigen Zeitpunkt, unabhängig von der Einnahme anderer OH zu einem anderen Zeitpunkt, war im Vergleich zur Nichteinnahme mit einem signifikant besseren Überleben verbunden (p=0.012). Ein positiver Effekt im Vergleich zur Nichteinnahme zeigte sich auch nach der überwiegenden Einnahme aller anderen OH, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erlangen (Tab. 2.3-9).

2.3.5.2 Multivariate Überlebensanalysen

Die Einnahme von NETA-haltigen OH war mit einer signifikanten Verbesserung der

10-Jahresüberlebensraten verbunden. Dieser Effekt bestätigte sich auch im multivariaten Ansatz. Dabei war insbesondere bei Ersteinnahme als auch bei überwiegender Einnahme von NETA-haltigen Kombinationspräparaten das Risiko, am Mammakarzinom zu sterben, um 62% bzw 55% geringer als ohne OH-Einnahme (HR 0.38; HR 0.45).

Die Einnahme CMA-oder LNG-haltiger Präparate hatte keine Bedeutung für die Prognose der Patientinnen. Auch nach der Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate fanden sich auf der Grundlage sehr kleiner Zahlen keine statistisch signifikanten Differenzen gegenüber den Sterberisiken der Gruppe ohne OH-Einnahme (Tab. 2.3-9).


43

Tabelle 2.3-9: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

Gestagen-komponente

Anzahl

(Ereignisse)

p-Wert univariat1

10-Jahres-überlebensrate (%)1

p-Wert

multivariat2

HR (95% KI)2

Ersteinnahme

 

0.0001

 

 

 

keine OH

174 (68)

 

54.4

 

1.00

CMA

171 (58)

 

65.5

0.370

0.84 (0.57-1.24)

LNG

24 (14)

 

41.7

0.105

1.75 (0.92-3.34)

NETA

83 (13)

 

84.3

0.002

0.38 (0.20-0.73)

NETA (SP)

15 ( 7)

 

53.3

0.631

0.80 (0.31-2.07)

unbekannt

4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

überwiegend

 

0.018

 

 

 

niemals OH

174 (68)

 

54.4

 

1.00

CMA

100 (39)

 

60.7

0.867

1.04 (0.68-1.58)

LNG

57 (22)

 

61.4

0.948

1.02 (0.61-1.71)

NETA

116 (26)

 

76.9

0.001

0.45 (0.27-0.73)

NETA (SP)

22 ( 6)

 

72.7

0.248

0.62 (0.26-1.47)

unbekannt

2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jemals

 

 

 

 

 

keine OH

174 (68)

 

54.4

 

1.00

CMA

189 (62)

0.189

66.6

0.179

0.78 (0.54-1.12)

LNG

126 (40)

0.205

68.2

0.183

0.74 (0.48-1.51)

NETA

182 (49)

0.012

72.6

0.018

0.62 (0.41-0.92)

NETA (SP)

60 (19)

0.254

68.3

0.323

0.76 (0.44-1.31)

 

 

 

 

 

 

ausschließlich

 

0.018

 

 

 

keine OH

174 (68)

 

54.4

 

1.00

CMA

53 (20)

 

62.0

0.988

0.10 (0.59-1.67)

LNG

19 (11)

 

42.1

0.149

1.67 (0.83-3.33)

NETA

34 ( 5)

 

85.1

0.011

0.30 (0.12-0.76)

NETA (SP)

8 ( 3)

 

62.5

0.869

1.11 (0.33-3.74)

 

 

 

 

 

 

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen jeweils die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren gehörigen Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und OH-Einnahmedauer


44

2.3.6 Epidemiologische Risikofaktoren und Prognose

Alle erfaßten epidemiologischen Risikofaktoren mit potentiellem Einfluß auf hormonelle Veränderungen des Mammagewebes und andere für die Erkrankung und den Erkrankungsverlauf bedeutende Faktoren wurden in die Analyse einbezogen. Dabei wurden Menarche, Schwangerschaft, Stillverhalten, Menopause, vorangegangene Mammabiopsien, familiäre Belastung, sozialer Status und Vorsorge-Verhalten jeweils in separaten multivariaten Ansätzen geprüft.

2.3.6.1 Hormonell-reproduktive Faktoren

2.3.7 Schwangerschaft und Stillen

2.3.8 Alter bei erster Lebendgeburt

Patientinnen, die bei der ersten Lebendgeburt zwischen 20 und 29 Jahren alt waren, hatten gegenüber anderen Patientinnen signifikant höhere 10-Jahresüberlebensraten (p=0.005). Im multivariaten Ansatz war für diese Gruppe eine signifikante Reduktion des Sterberisikos (HR 0.50) gegenüber der Gruppe ohne Lebendgeburt nachweisbar (Tab. 2.3-10).

2.3.9 Anzahl der Lebendgeburten

Patientinnen mit 4 und mehr Lebendgeburten hatten signifikant schlechtere Gesamtüberlebensraten als solche mit weniger oder ohne Lebendgeburten (p=0.017).

In der multivariaten Analyse zeigte sich für diese Gruppe nahezu eine Verdopplung des Sterberisikos im Vergleich zu der ohne Lebendgeburten (HR 1.92). Die Prognose von Patientinnen mit bis zu 3 Lebendgeburten wies dagegen keine statistisch signifikanten Unterschiede im Vergleich zu der von Frauen ohne Lebendgeburten auf (Tab. 2.3-10).

2.3.10 Alter beim Stillen des 1. Kindes

Patientinnen, die beim Stillen des ersten Kindes 20 Jahre und älter waren, zeigten in der univariaten Überlebensanalyse signifikant bessere Überlebensraten als jüngere Patientinnen oder jene, die nie gestillt hatten (0.009). In den multivariaten Analysen hatten Frauen, die beim erstmaligen Stillen zwischen 20 und 29 Jahren alt waren, ein signifikant reduziertes Sterberisiko (HR 0.48) im Vergleich zu denen, die nie gestillt hatten (Tab. 2.3.-10).

2.3.11 Anzahl gestillter Kinder

Patientinnen, die vier und mehr Kinder gestillt hatten, wiesen verglichen mit denen, die niemals oder weniger gestillt hatten, signifikant schlechtere 10-Jahresüberlebensraten auf (p=0.0001).

Das Stillen von bis zu drei Kindern erwies sich dagegen als eher protektiv. Dieser günstige Effekt bestätigte sich in den multivariaten Analysen und äußerte sich in einer etwa 30%igen Reduktion des Sterberisikos für Patientinnen, die bis zu drei Kinder gestillt hatten (HR 0.69). In der multivariaten Analyse überwog allerdings der ungünstige Effekt des Stillens von 4 und mehr Kindern deutlich gegenüber der protektiven Wirkung des Stillens von bis zu drei Kindern (Tab. 2.3-10). Dabei war das Stillen von 4 und mehr Kindern mit einer 3fachen Erhöhung des Sterberisikos verbunden (HR 2.88).


45

Tabelle 2.3-10: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren

Faktor

 

Anzahl

(Ereignisse)

p-Wert1

univariat

10-Jahres- Überlebensrate (%)1

p-Wert2

multivariat

HR (95% KI)2

Alter bei

1. Lebendgeburt

 

0.005

 

 

 

keine

62 ( 23)

 

61.8

 

1.00

le19

82 ( 40)

 

45.6

0.517

1.19 (0.71-3.06)

20 - 29

293 ( 86)

 

67.6

0.0004

0.50 (0.34-0.73)

>29

34 ( 13)

 

61.8

0.112

1.65 (0.89-3.06)

Anzahl der

Lebendgeburten

 

0.017

 

 

 

keine

62 ( 23)

 

61.8

 

1.00

1 - 3

373 (120)

 

63.9

0.204

0.70 (0.40-1.22)

ge4

36 ( 19)

 

47.2

0.014

1.92 (1.14-3.24)

Alter beim Stillen

des 1.Kindes

 

0.009

 

 

 

nie gestillt

112 ( 44)

 

56.1

 

1.00

le19

73 ( 35)

 

46.5

0.244

1.31 (0.83-2.07)

20 - 29

264 ( 77)

 

68.8

0.0005

0.48 (0.32-0.72)

>29

22 ( 6)

 

72.7

0.940

1.03 (0.44-2.44)

Anzahl gestillter

Kinder

 

0.0001

 

 

 

nie gestillt

112 ( 44)

 

56.1

 

1.00

1 - 3

333 (101)

 

66.7

0.044

0.69 (0.48-0.99)

ge4

26 ( 17)

 

34.2

0.0001

2.88 (1.70-4.89)

 

 

 

 

 

 

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.12 Menarche und Menopause

Das Alter bei Menarche und der Menopausenstatus hatten keinen Einfluß auf das Überleben der Patientinnen. Bei einem Durchschnittsalter der untersuchten Frauen von 45 Jahren waren lediglich 22 der postmenopausalen Patientinnen 50 Jahre und älter. Diese Altersgruppe hatte eine etwas schlechtere Prognose als die anderen Patientinnen. Die Unterschiede waren jedoch nicht statistisch signifikant (Tab. 2.3.-11).

2.3.12.1 Familiäre Belastung und benigne Mammaveränderungen

In der Anamnese angegebene Mammabiopsien oder Probeentnahmen wegen benigner Veränderungen des Mammagewebes waren sowohl uni-als auch multivariat ohne Einfluß auf die Prognose des Mammakarzinoms.

Eine positive Familienanamnese mit Mammakarzinomerkrankungen bei Verwandten

I. oder II. Grades war ebenfalls ohne Bedeutung für das Gesamtüberleben der Patientinnen (Tab. 2.3.-11).


46

Tabelle 2.3-11: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von epidemiologischen Risikofaktoren

Faktor

 

Anzahl

(Ereignisse)

p-Wert uni-variat1

10-Jahres Überlebensrate (%)1

p-Wert

multivariat2

HR (95% KI)2

Menarchealter

 

0.164

 

 

 

<13

104 ( 40)

 

55.0

ns

1.00 (0.66-1.52)

13-14

232 ( 69)

 

68.4

 

1.00

>14

135 ( 53)

 

57.6

 

1.34 (0.92-1.96)

Menopause

 

ns

 

 

 

nein

373 (128)

 

62.2

ns

1.00

ja

98 ( 34)

 

64.2

 

0.89 (0.59-1.36)

Mammakarzinom

FA I.Grad

 

ns

 

 

 

nein

419 (142)

 

64.5

 

1.00

ja

29 ( 8)

 

56.9

ns

0.73 (0.34-1.55)

Mammakarzinom

FA II. Grad

 

ns

 

 

 

nein

346 (108)

 

66.2

 

1.00

ja

17 ( 4)

 

76.5

ns

0.81 (0.29-2.28)

Mammabiopsien

 

ns

 

 

 

nein

412 (144)

 

61.6

 

1.00

ja

59 ( 18)

 

69.0

ns

1.11 (0.61-2.02)

 

 

 

 

 

 

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox: HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.12.2 Sozioökonomische Faktoren

2.3.13 Ausbildungsjahre

Die univariaten 10-Jahresüberlebensraten zeigten keine statistisch signifikanten Differenzen in Abhängigkeit von der Anzahl der schulischen/universitären Ausbildungsjahre der Patientinnen. Dagegen hatten Patientinnen, deren Partner mehr als 10 Ausbildungsjahre absolviert hatten, ein deutlich besseres Gesamtüberleben als andere (p=0.063).

Dieses Ergebnis bestätigte sich multivariat mit einer statistisch signifikanten Reduktion des Sterberisikos für Patientinnen, deren Partner 11 bis 15 Ausbildungsjahre absolviert hatten (HR 0.42), gegenüber denen, deren Partner bis zu 8 Ausbildungsjahren beendet hatten. Für Patientinnen, deren Partner längere Ausbildungszeiten nachweisen konnten, war der Unterschied nicht mehr statistisch signifikant. (Tab. 2.3-12).

2.3.14 Ärztliche Betreuung und Vorsorge

Die jährliche Anzahl der zytologischen Zervixabstriche wurde als Kriterium für die Häufigkeit ärztlicher Vorsorgeuntersuchungen herangezogen. In den univariaten Überlebensanalysen hatten Patientinnen ohne zytologische Abstriche deutlich niedrigere- und solche mit mehr als einem Abstrich pro Jahr etwas höhere Überlebensraten als Patientinnen mit einer geringeren


47

Anzahl zytologischer Vorsorgeuntersuchungen. Diese Differenzen waren jedoch in den multivariaten Analysen nach Adjustierung für etablierte Prognosefaktoren und Alter nicht mehr nachweisbar (Tab. 2.3-12).

Tabelle 2.3-12: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von sozioökonomischen Faktoren

Faktor

 

Anzahl

(Ereignisse)

p-Wert univariat1

10-Jahres Überlebensrate (%)1

p-Wert

multivariat2

HR (95% KI)2

Zervixscreening (Anzahl)

 

0.048

 

 

 

keine Pap-Abstriche

24 ( 11)

 

29.2

 

1.00

ge1 pro Jahr

278 ( 82)

 

69.6

ns

0.96 (0.47-1.96)

1x zweijährlich

76 ( 29)

 

55.6

ns

1.41 (0.63-3.17)

weniger

93 ( 40)

 

54.1

ns

0.97 (0.46-2.02)

Ausbildungsjahre

 

ns

 

 

 

le8

263 (102)

 

57.7

 

1.00

9 - 10

75 ( 23)

 

63.6

ns

0.76 (0.48-1.20)

11 -15

86 ( 25)

 

70.9

ns

1.02 (0.64-1.63)

ge16

47 ( 12)

 

74.3

ns

0.74 (0.40-1.37)

Ausbildungsjahre Partner

 

0.010

 

 

 

le8

234 ( 93)

 

54.8

 

1.00

9 - 10

59 ( 25)

 

56.2

ns

1.20 (0.76-1.90)

11 -15

53 ( 9)

 

83.0

0.014

0.42 (0.21-0.83)

ge16

94 ( 27)

 

71.2

ns

0.93 (0.59-1.46)

nie verheiratet

31 ( 8)

 

74.2

ns

0.70 (0.33-1.47)

 

 

 

 

 

 

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/ge50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.15 Prognostische Wertigkeit hormoneller Faktoren

2.3.15.1 Hormonell-reproduktive Faktoren und Zeitraum der OH-Einnahme

Wurden das Alter bei der ersten Lebendgeburt, die Anzahl der Lebendgeburten und respektive Angaben zum Stillen gemeinsam analysiert, erwiesen sich das Alter beim Stillen des ersten Kindes und die Anzahl der gestillten Kinder als unabhängige Prognosefaktoren im multivariaten Ansatz (Tab. 2.3-13).


48

Tabelle 2.3-13: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren, der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose und histomorphologischen Prognosefaktoren

Faktor

p-Wert

HR (95% KI)1

 

Alter 1.Stillen (Jahre)

(nie/le19/20-29/ge30)

0.003

0.568 (0.391-0.824)

Anzahl der gestillten Kinder

(keine/le3/ge4)

0.026

2.014 (1.088-3.730)

OH 5.-8. Jahr

(andere Zeiten/5.-8. Jahr)

0.0002

0.465 (0.311-0.695)

Histologischer Tumortyp

(andere/lobulär invasiv)

<0.0001

2.351 (1.556-3.552)

Grading

(I+II / III)

0.0008

2.004 (0.333-3.014)

LK-Status

(negativ/positiv)

<0.0001

2.191 (1.675-2.865)

PR-Expression

(<20%/20%-50%/>50%)

0.008

0.681 (0.513-0.903)

Alter

(<50/ge50 Jahre)

0.014

1.618 (1.104-2.371)

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox (nur statistisch signifikante Faktoren gelistet) zusätzlich adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten

(keine, 1-2, 3-4, >4), Alter bei 1. Lebendgeburt (keine, le19, 20-29, ge30 Jahre), Tumorgröße, Operationsmodus, Chemotherapie

Die OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose erlangte jedoch eine größere prognostische Bedeutung als die erfaßten Reproduktionsvariablen. Sowohl exogene als auch endogene hormonelle Einflüsse waren damit von unabhängiger Bedeutung für die Prognose des Mammakarzinoms. In der Gesamtanalyse war die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose nach dem LK-Status und dem histologischen Tumortyp stärkster unabhängiger Prognosefaktor (Tab. 2.3-13)

2.3.15.2 Gestagenkomponenten und Zeitraum der OH-Einnahme

NETA-haltige kombinierte OH hatten unabhängig vom Einnahmezeitpunkt oder der Einnahmedauer einen signifikanten Einfluß auf die Prognose des Mammakarzinoms. Damit erwies sich die Einnahme NETA-haltiger OH als unabhängiger Prognosefaktor neben den etablierten histomorphologischen Faktoren. Die Ersteinnahme NETA-haltiger Kombinationspräparate war im Vergleich zur Nichteinnahme mit einer etwa 60%igen Reduktion der Sterberisiken für Mammakarzinompatientinnen verbunden (HR 0.38).

Sowohl die Einnahme NETA-haltiger OH als auch die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose waren einzeln betrachtet mit einer signifikanten 60%-65%igen Reduktion des Risikos, am Mammakarzinom zu sterben (HR 0.30 - 0.45; HR 0.44), verbunden (Tab. 2.3-7, 2.3-9). Bei Analyse dieser Faktoren im gleichen Ansatz bewirkten beide eine etwa 65%ige Reduktion des Risikos, am Mammakarzinom zu sterben (HR 0.37; HR 0.34). Die Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose erwies sich jedoch als der stärkere prognostische Faktor (Tab. 2.3-14).


49

Tabelle 2.3-14: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose, der überwiegenden Einnahme NETA-haltiger OH und histomorphologischen Prognosefaktoren

Faktor

(n=297)

p-Wert

multivariat

HR (95% KI)1

 

OH im 5.-8. Jahr vor Diagnose

(andere Zeit/5.-8. Jahr)

<0.001

0.37 (0.21-0.66)

NETA-haltige OH

(andere OH/NETA-OH)

0.002

0.34 (0.17-0.67)

WW (OH-Typ * Zeitraum)2

0.064

2.51 (0.95-6.65)

 

 

 

Tumortyp

(andere/ lobulär invasiv)

<0.001

2.73 (1.62-4.83)

Grading

(I+II / III)

0.007

2.22 (1.24-3.98)

LK-Status

(negativ/positiv)

<0.0001

2.37 (1.68-3.35)

PR-Status

(<20%/20%-50%/>50%)

0.053

0.68 (0.46-1.01)

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox (nur statistisch signifikante Faktoren aufgeführt) zusätzlich adjustiert nach Tumorgröße, Alter (<50/ge50 Jahre), Anzahl gestillter Lebendgeburten, Operationsmodus und Chemotherapie

2 Wechselwirkungsfaktor zwischen OH-Typ und dessen Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose

Ein Wechselwirkungsfaktor zur Analyse des Zusammenhanges zwischen beiden Faktoren verfehlte knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz, so daß eine gewisse Überlappung der Effekte beider Gruppen in Bezug auf die Prognose des Mammakarzinoms nicht ausgeschlossen werden kann. Von den 145 Frauen, die im 5.-8. Jahr vor der Diagnose OH eingenommen hatten, gaben 66 (45.5%) an, in ihrem Leben überwiegend NETA-haltige OH verwendet zu haben. Die übrigen 54.5% verteilten sich etwa gleichmäßig auf die übrigen Präparate (CMA 21.4%, LNG 22.1%, NETA-SP 11.0%).

Bei der Analyse der Einnahmehäufigkeit NETA-haltiger OH im 5.-8. Jahr vor der Diagnose zeigte es sich, daß der Anteil von NETA-haltigen OH an den anderen Präparaten in diesem Zeitraum signifikant höher war, als für alle anderen Einnahmezeiten (p<0.01).


50

2.4 Prognosefaktoren im Follow-up

Mit der Zunahme der Länge des Follow-up ändert sich die Wertigkeit prognostischer Faktoren. Daher wurde die Bedeutung der erfaßten Prognosefaktoren in jährlichen Abständen jeweils für das n-te Jahr nach der Diagnose des Mammakarzinoms erfaßt.

Für aufeinanderfolgende Jahre wurden jeweils alle Patientinnen, die im vorherigen Jahr nicht am Mammakarzinom verstorben waren und die für das gesamte laufende Jahr nachbeobachtet werden konnten, als neue Studiengruppe aufgefaßt. Für diese Untergruppen wurden unabhängige multivariate Überlebensanalysen durchgeführt. Der Zeitraum erstreckte sich über maximal 10 Jahre. Da die Gruppengröße mit fortschreitendem Follow-up abnahm, war für einige Prognosefaktoren wegen kleiner Fallzahlen nach langjährigem Follow-up keine konsistente Schätzung mehr möglich.

2.4.1 Histomorphologische Faktoren

Der LK-Befall war der einzige unabhängige Prognosefaktor, dessen Bedeutung sich bis zum 10. Jahr nach Diagnose nicht veränderte (Tab. 2.4-1). Der LK-Status war jeweils auch der stärkste prognostische Faktor gefolgt vom histologischen Tumortyp und vom histologischen Grading. Der histologische Tumortyp behielt seine prognostische Aussage bis zum 7. Jahr nach der Diagnose, während das histologische Grading schon im 4. Jahr keinen signifikanten Einfluß mehr zeigte. Tumorgröße und PR-Status waren nur in den ersten zwei Jahren von untergeordneter Wertigkeit für die Prognose der Erkrankung.


51

Tabelle 2.4-1: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren

Jahre nach Diagnose

Tumortyp

andere/LCI

HR (95%KI)1

p-Wert2

Grading

I und II/III

HR (95%KI)

p-Wert2

Tumorgröße

le2cm/>2cm

HR (95%KI)

p-Wert2

LK-Status

(-)/(+)

HR (95%KI)

p-Wert2

PR (%)

<20%/20-50/>50%

HR (95%KI)

p-Wert2

1

(n=471)

2.130

(1.43-3.17)

p=0.0002

1.912

(1.28-2.86)

p=0.002

1.519

(1.02-2.27)

p=0.042

2.058

(1.70-2.49)

p<0.0001

0.725

(0.55-0.95)

p=0.021

2

(n=462)

2.044

(1.35-3.09)

p=0.0007

1.783

(1.19-2.68)

p=0.005

1.441

(0.96-2.16)

p=0.078

2.050

(1.69-2.49)

p<0.0001

0.743

(0.56-0.98)

p=0.037

3

(n=435)

2.087

(1.33-3.29)

p=0.002

1.625

(1.05-2.51)

p=0.028

1.363

0.88-2.10)

p=0.162

1.906

(1.54-2.36)

p<0.0001

0.773

(0.57-1.05)

p=0.098

4

(n=409)

2.273

(1.38-3.75)

p=0.001

1.450

(0.91-2.32)

p=0.121

1.465

(0.90-2.39)

p=0.127

1.886

(1.49-2.39)

p<0.0001

0.815

ns

5

(n=381)

2.976

(1.71-5.21)

p=0.0001

1.206

ns

1.424

ns

2.073

(1.56-2.77)

p<0.0001

0.756

(0.50-1.13)

p=0.174

6

(n=356)

2.522

(1.21-5.24)

p=0.013

1.059

ns

1.211

ns

2.192

(1.55-3.11)

p<0.0001

0.886

ns

7

(n=341)

2.325

(0.92-5.88)

0.075

1.512

ns

0.903

ns

2.378

(1.56-3.62)

p=0.0001

0.770

ns

8

(n=326)

1.239

ns

1.010

ns

2.148

ns

1.719

(1.02-2.90)

p=0.043

0.781

ns

9

(n=268)

1.693

ns

1.437

ns

1.029

ns

2.159

(1.06-4.40)

p=0.034

0.959

ns

10

(n=204)

0.967

ns

1.089

ns

0.687

ns

2.553

(1.00-6.53)

p=0.050

0.552

ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein), Alter (<50/ge50 Jahre), Operationsmodus und Chemotherapie

2 nicht signifikante Konfidenzintervalle mit p-Werten >0.2 als ns abgekürzt


52

2.4.2 OH-Einnahmzeitraum und Gestagenkomponenten

Die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose und die Einnahme NETA-haltiger OH hatten sich hinsichtlich der OH-Einnahme als stärkste unabhängige Prognosefaktoren erwiesen.

Bei der Untersuchung der Wertigkeit dieser Prognosefaktoren mit Zunahme der Follow-up Periode erwies sich die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose der Einnahme NETA-haltiger OH deutlich überlegen (Tab. 2.4-2 und 2.4-3). Während die Einnahme NETA-haltiger OH schon nach 4 Jahren keinen prognostischen Einfluß mehr hatte, blieb dieser Effekt für die OH-Einnahme zwischen dem 5. und 8. Jahr vor der Diagnose über das gesamte Follow-up deutlich nachweisbar und war nur im 6. und 7. Jahr statistisch nicht signifikant. Die Risiken für den Tod am Mammakarzinom waren für diese Patientengruppe über das gesamte Follow-up um etwa 45% bis 70% geringer als für alle anderen Patientinnen (Tabelle 2.4-2).

Diese Analysen waren zunächst für Patientinnen mit OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose oder mit OH-Einnahme zu einem anderen Zeitpunkt sowie für die Einnahme NETA-haltiger OH oder die Einnahme anderer OH getrennt durchgeführt worden. Die Referenzgruppe wurde dabei jeweils von Patientinnen gebildet, die niemals OH eingenommen hatten. Da die Ergebnisse jedoch keine signifikanten Differenzen zwischen der Gruppe ohne OH-Einnahme und der mit einer OH-Einnahme zu einem anderen Zeitpunkt oder auch zwischen der Gruppe ohne OH-Einnahme und der mit einer Einnahme von anderen als NETA-haltigen OH erbrachten, wurden diese Gruppen jeweils als Referenzgruppe zusammengefaßt (Anhang Tab. A2.4-1, Tab. A2.4-2).

Insgesamt zeigte sich auch hier der LK-Status als stärkster unabhängiger Prognosefaktor noch nach 8-jährigem Follow-up. Analysen über längere Zeiträume waren aufgrund der kleinen Untergruppen nicht möglich.

Zusammenfassend war die Einnahme von OH im 5.-8. Jahr vor der Diagnose über den gesamten Beobachtungszeitraum mit einer durchschnittlichen Reduktion der Sterberisiken um 54% verbunden. Nach dem LK-Status erwies sich damit die Einnahme von OH über diesen Zeitraum gemeinsam mit dem histologischen Tumortyp als stärkster Prognosefaktor über eine langjährige Nachbeobachtungszeit.


53

Tabelle 2.4-2: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor Diagnose, histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren

Jahre nach Diagnose

OH 5.-8. Jahr

andere/5.-8.

HR (95%KI)1

p-Wert2

Tumortyp

andere/LCI

HR(95%KI)1

p-Wert2

Grading

I und II/III

HR (95%KI)

p-Wert2

Tumorgröße

le2cm/>2cm

HR (95%KI)

p-Wert2

LK-Status

(-)/(+)

HR (95%KI)

p-Wert2

PR (%)

<20/20-50/>50

HR (95%KI)

p-Wert2

1

(n=471)

0.43

(0.28-0.65)

0.0005

2.09

(1.41-3.10)

0.0003

1.80

(1.20-2.69)

0.004

1.49

(1.00-2.23)

0.053

2.11

(1.75-2.55)

<0.0001

0.69

(0.52-0.91)

0.009

2

(n=462)

0.41

(0.27-0.64)

0.0001

2.00

(1.33-3.02)

0.001

1.67

(1.11-2.52)

0.013

1.41

(0.94-2.12)

0.096

2.11

(1.74-2.56)

<0.0001

0.71

(0.53-0.94)

0.018

3

(n=435)

0.43

(0.27-0.69)

0.0005

2.04

(1.30-3.20)

0.002

1.54

(1.00-2.37)

0.052

1.35

(0.87-2.08)

0.179

1.97

(1.59-2.43)

<0.0001

0.74

(0.54-1.01)

0.061

4

(n=409)

0.46

(0.27-0.77)

0.003

2.23

(1.36-3.66)

0.002

1.38

(0.86-2.21)

0.177

1.45

(0.89-2.38)

0.135

1.94

(1.53-2.46)

<0.0001

0.79

(0.56-1.12)

0.184

5

(n=381)

0.54

(0.30-0.98)

0.042

2.93

(1.68-5.11)

0.002

1.16

ns

1.42

ns

2.12

(1.60-2.82)

<0.0001

0.73

(0.49-1.11)

0.142

6

(n=356)

0.52

(0.25-1.09)

0.084

2.48

(1.20-5.13)

0.015

1.02

ns

1.20

ns

2.24

(1.58-3.17)

<0.0001

0.87

ns

7

(n=341)

0.45

(0.19-1.06)

0.069

2.24

(0.89-5.66)

0.087

1.10

ns

0.88

ns

2.45

(1.61-3.74)

<0.0001

0.75

ns

8

(n=326)

0.23

(0.06-0.88)

0.031

1.27

ns

0.94

ns

2.16

ns

1.79

(1.07-3.02)

<0.028

0.74

ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein) und Alter (<50/ge50 Jahre)

2 nicht signifiknate Konfidenzintervalle mit p-Werten>0.2 als ns abgekürzt


54

Tabelle 2.4-3: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Einnahme NETA-haltiger OH und von histomorphologischen Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren

Jahre nach Diagnose

NETA-OH

andere/NETA

HR(95%KI)1

p-Wert2

Tumortyp

andere/LCI

HR(95%KI)1

p-Wert2

Grading

I und II/III

HR (95%KI)

p-Wert2

Tumorgröße

le2cm/>2cm

HR (95%KI)

p-Wert2

LK-Status

(-)/(+)

HR (95%KI)

p-Wert2

PR (%)

<20/20-50/>50

HR (95%KI)

p-Wert2

1

(n=471)

0.448

(0.29-0.69)

0.0003

2.024

(1.36-3.00)

0.0005

2.001

(1.34-3.00)

0.0007

1.577

(1.06-2.36)

0.026

2.076

(1.72-2.51)

<0.0001

0.700

(0.54-0.92)

0.010

2

(n=462)

0.455

(0.29-0.71)

0.0004

1.921

(1.27-2.90)

0.002

1.887

(1.26-2.84)

0.002

1.491

(0.99-2.23)

0.053

2.074

(1.70-2.52)

<0.0001

0.721

(0.55-0.95)

<0.020

3

(n=435)

0.458

(0.28-0.74)

0.001

1.960

(1.25-3.08)

0.004

1.728

(1.12-2.67)

0.014

1.404

(0.92-2.16)

0.123

1.934

(1.57-2.39)

<0.0001

0.751

(0.56-1.02)

0.063

4

(n=409)

0.572

(0.35-0.95)

0.030

2.167

(1.32-3.57)

0.002

1.526

(0.95-2.44)

0.079

1.496

(0.92-2.44)

0.106

1.909

(1.51-2.42)

<0.0001

0.798

(0.57-1.12)

0.194

5

(n=381)

0.702

ns

2.855

(1.63-4.99)

0.0002

1.255

ns

1.441

ns

2.092

(1.58-2.77)

<0.0001

0.747

(0.50-1.12)

0.156

6

(n=356)

0.532

(0.25-1.12)

0.098

2.324

(1.12-4.80)

0.023

1.142

ns

1.238

ns

2.217

(1.57-3.14)

<0.0001

0.869

(0.53-1.42)

0.058

7

(n=341)

0.572

ns

2.102

(0.84-5.27)

0.113

1.270

ns

0.923

ns

2.408

(1.59-3.66)

<0.0001

0.767

ns

8

(n=326)

0.492

ns

1.154

ns

1.120

ns

2.274

(0.65-7.95)

0.198

1.774

(1.03-2.94)

0.037

0.773

ns

9

(n=268)

0.423

ns

2.076

ns

1.413

ns

1.107

ns

2.102

(0.98-4.15)

0.056

0.917

ns

10

(n=204)

0.32

ns

1.640

ns

1.094

ns

0.868

ns

2.294

(0.91-5.77)

0.078

0.552

ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein) und Alter (<50/ge50 Jahre)

2 Konfidenzintervalle mit einem p-Wert>0.2 als ns abgekürzt


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Wed Jun 13 17:25:48 2001