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Kapitel 2. Ergebnisse

2.1 Deskription

2.1.1 Ovulationshemmer - Einnahmecharakteristika

Von den 471 Patientinnen, die für die Studie rekrutiert worden waren, hatten 297 Frauen (63.1%) zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms Ovulationshemmer (OH) eingenommen. Tabelle 2.1-1 faßt die Charakteristika der OH-Einnahme aller Patientinnen zusammen.

Tabelle 2.1-1 Ovulationshemmer (OH)-Einnahmecharakteristika

Ovulationshemmer	Anzahl (%) 297 (100)
Dauer der Einnahme (Monate)
1 - 24	63 (21.2)
25 - 60	50 (16.8)
61 - 120	92 (31.0)
> 120	92 (31.0)
Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)
1	92 (31.0)
2 - 24	53 (17.8)
25 - 60	61 (20.5)
61 - 120	56 (18.9)
> 120	35 (11.8)
Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)
1 - 96	50 (16.8)
97 - 132	57 (19.2)
133 - 168	84 (28.3)
> 168	104 (35.0)
unbekannt	2 ( 0.7)
Alter bei erster Einnahme (Jahre)
< 20	7 ( 2.4)
20 - 24	43 (14.5)
25 - 29	63 (21.2)
30 - 34	86 (29.0)
35 - 39	59 (19.9)
> 39	39 (13.1)
Einnahme vor 1. Lebendgeburt
ja	14 ( 4.7)
nein	260 (87.5)
keine Lebendgeburt	23 ( 7.7)

Wurden die Patientinnen mit OH-Einnahme als Gesamtgruppe betrachtet, so hatten

113 Frauen (38%) nur maximal 5 Jahre OH verwendet und jeweils 92 Patientinnen

(je 31.0%) verwendeten OH über 5 bis 10 Jahre und über mehr als 10 Jahre.

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(2.7%) hatten zur Kontrazeption ausschließlich Sequenzpräparate eingenommen.

Die im Zeitraum der Studie verfügbaren OH enthielten entweder Ethinylestradiol oder Mestranol als Östrogen und Chlormadinon (CMA), Norethisteronacetat (NETA) oder Levonorgestrel (LNG) als Gestagenkomponente. Am häufigsten wurden CMA-oder NETA-haltige Kombinationspräparate benutzt. Die Charakteristika der Gestagen-Einnahme sind in Tabelle 2.1-2 zusammengefaßt.

Tabelle 2.1-2 Gestagenkomponenten und Einnahmecharakteristika

Gestagenkomponente	Anzahl (%) 297 (100)
Ersteinnahme
NETA	83 (27.9)
NETA in SP1	15 ( 5.1)
CMA	171 (57.6)
LNG	24 ( 8.1)
unbekannt	4 ( 1.3)
ausschließlich
NETA	34 (11.4)
NETA in SP1	8 ( 2.7)
CMA	53 (17.8)
LNG	19 ( 6.5)
mehrere OH	183 (61.6)
überwiegend
NETA	116 (39.0)
NETA in SP1	22 ( 7.4)
CMA	100 (33.7)
LNG	57 (19.2)
unbekannt	2 ( 0.7)
jemals
NETA	182 (61.3)
NETA in SP1	60 (20.0)
CMA	189 (63.6)
LNG	126 (42.4)

1 Sequenzpräparate

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2.1.2 Epidemiologische Risikofaktoren

Epidemiologische Faktoren, die einen direkten Einfluß auf biologische Veränderungen der Brustdrüse haben und solche, die mittelbar zu einer Beeinflussung des Erkrankungsverlaufes führen können, wurden in die Untersuchungen einbezogen. Somit wurden Angaben zu Eigen-und Familienanamnese (FA), Menarche, Geburts-und Stillverhalten, Menopause und zum Vorsorgeverhalten als auch zur schulischen und universitären Ausbildung erfaßt. Eine Übersicht zur Häufigkeitsverteilung der in diesen Analysen berücksichtigten Faktoren geben die Tabellen 2.1-3 und 2.1-4.

Tabelle 2.1-3 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren: Schwangerschaft und Stillen

Faktor	n (% ) 471 (100)
Alter bei 1. Lebendgeburt (Jahre)
<20	82 (17.4)
20 - 24	205 (43.5)
25 - 29	88 (18.7)
>29	34 ( 7.2)
keine Lebendgeburt	14 ( 3.0)
nie schwanger	48 (10.2)
Anzahl der Lebendgeburten
keine	62 (13.2)
1 - 3	373 (79.2)
4	36 ( 7.6)
Alter bei erstmaligem Stillen
19	73 (15.5)
20 - 24	188 (39.9)
25 - 29	76 (16.1)
>29	22 ( 4.7)
nicht gestillt	50 (10.6)
keine Lebendgeburt	62 (13.2)
Anzahl gestillter Lebendgeburten
1 - 3	333 (70.7)
4	26 ( 5.5)
nicht gestillt	50 (10.6)
keine Lebendgeburt	62 (13.2)

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Tabelle 2.1-4 Häufigkeitsverteilung epidemiologischer Risikofaktoren

Faktor	(n) (%) 471 (100)
Menarchealter (Jahre)
<13	104 (22.1)
13 - 14	232 (49.3)
>14	135 (28.7)
Menopausenstatus
prämenopausal	373 (79.2)
postmenopausal	98 (20.8)
Mammabiopsien
ja	59 (12.5)
nein	412 (87.5)
Mammakarzinom bei Verwandten I. Grades
ja	29 ( 6.2)
nein	419 (89.0)
unbekannt	23 ( 4.9)
Mammakarzinom bei Verwandten II. Grades
ja	17 ( 3.6)
nein	346 (73.5)
unbekannt	108 (22.9)
Ausbildungsjahre der Patientinnen
8	263 (55.8)
9 - 10	75 (15.9)
11 - 15	86 (18.3)
>15	47 (10.0)
Ausbildungsjahre der Partner
8	234 (49.7)
9 - 10	59 (12.5)
11 - 15	53 (11.3)
>15	94 (20.0)
unbekannt	31 ( 6.6)

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2.1.3 Histomorphologische und immunhistochemische Faktoren

Die überwiegende Anzahl der untersuchten Mammakarzinome (327/69.4%) waren vom duktal invasiven Typ. 133 (28.2%) Tumoren waren gut-, 187 (39.7%) mäßig- und 151 (32.1%) schlecht differenziert. Die Tumoren wiesen in 216 (45.9%) Fällen keinen LK-Befall auf und waren in 135 (28.7%) Fällen nicht größer als 2 cm. Die Tabelle 2.1-5 gibt einen detailierten Überblick zur Häufigkeitsverteilung der erfaßten histomorphologischen Faktoren.

Tabelle 2.1-5 Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren

Faktor	n (%) 471 (100)
Histologischer Tumortyp
duktal invasiv	327 (69.4)
lobulär invasiv	67 (14.2)
andere	77 (16.3)
Histologisches Grading
I	133 (28.2)
II	187 (39.7)
III	151 (32.1)
Tumorgröße
2 cm	135 (28.7)
> 2 cm	336 (71.3)
Anzahl positiver LK
keine	216 (45.9)
1 - 3	111 (23.6)
4	144 (30.6)

Die Bestimmung der ER/PR-Expression, der PCNA-Expression, der Expression des EGF-R sowie des c-erbB-2- und p53-Proteins erfolgte immunhistochemisch.

In 28% der Fälle zeigten die Tumoren eine geringe ER-Expression von weniger als 20% und in 31.2% der Fälle lag die PR-Expression der Tumoren unter 20%.

Die PCNA-Proliferationsfraktion zeigte in 26.3% der Fälle eine niedrige (<20%), in 60.3% eine mäßige (20%-50%) und in 13.4% eine hohe (>50%) Expression. 21% aller Mammakarzinome zeigten eine positive c-erbB-2-Proteinüberexpression, 44.6% der Tumoren waren EGF-R-positiv und 29.7% waren positiv für das p53-Protein. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zur Häufigkeitsverteilung der zellulär exprimierten Faktoren gibt Tabelle 2.1-6.

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Tabelle 2.1-6 Häufigkeitsverteilung zellulär exprimierter Faktoren

Faktor	n (%) 471 (100)
ER-Expression
<20%	132 (28.0)
20% - 50%	251 (53.3)
>50%	88 (18.7)
PR-Expression
<20%	147 (31.2)
20% - 50%	271 (57.5)
>50%	53 (11.3)
PCNA-Expression
<20%	124 (26.3)
20% - 50%	284 (60.3)
>50%	63 (13.4)
c-erbB-2-Proteinüberexpression
negativ	364 (77.3)
positiv	99 (21.0)
unbekannt	8 ( 1.7)
EGF-R-Expression
negativ	248 (52.7)
positiv	210 (44.6)
unbekannt	13 ( 2.8)
p53-Proteinexpression
negativ	325 (69.0)
positiv	140 (29.7)
unbekannt	6 ( 1.3)

2.2 Ovulationshemmer (OH) und Tumorcharakteristika

Die OH-Einnahme wurde hinsichtlich individueller Einnahmecharakteristika aufgeschlüsselt. Dabei wurden Unterschiede in der Einnahmedauer, im Einnahmezeitpunkt und im Einnahmeverhalten betreffend verschiedener Präparate herausgearbeitet. Diese Faktoren wurden in ihrer Wirkung auf die Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren und zellulär exprimierter Marker untersucht.

Alle Untersuchungen wurden sowohl uni-als auch multivariat durchgeführt. Die multivariaten Analysen wurden nach Alter bei Diagnose, Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei der ersten Lebendgeburt, Anzahl gestillter Kinder und stattgehabten Mammabiopsien adjustiert, womit der Einfluß wesentlicher Confounding-Faktoren im Ansatz berücksichtigt wurde.

2.2.1 Einfluß von OH-Einnahmedauer und Einnahmezeitpunkt

Die Gesamtdauer der OH-Einnahme, der zeitliche Abstand der letzten OH-Einnahme und der zeitliche Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose waren wesentliche Faktoren zur Charakterisierung des Einnahmeverhaltens der Patientinnen in der Studiengruppe.

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2.2.1.1 Histomorphologische Faktoren

Eine tabellarische Übersicht zur Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von den erfaßten OH-Einnahmecharakteristika gibt Tabelle 2.2-1

(ergänzend Anhang Tab. A2.2-1 bis A2.2-9).

2.2.2 Einnahme jemals

Die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms zeigte keinen Einfluß auf die Häufigkeitsverteilung etablierter histomorpologischer Faktoren wie Tumortyp, Grading, Tumorgröße und LK-Befall.

2.2.3 Einnahmedauer

Nach OH-Langzeiteinnahme (>60 Monate) war das Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Tumoren signifikant erhöht (OR 1.69).

Dagegen zeigte die Häufigkeitsverteilung der anderen histomorphologischen Faktoren Tumortyp, Tumorgröße und LK-Status keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Dauer der OH-Einnahme.

2.2.4 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die OH bis zur Diagnose eingenommen hatten, wiesen gegenüber denen ohne OH-Einnahme eine signifikante Risikoerhöhung für das Auftreten vonLK-positiven (OR 2.14) und schlecht differenzierten Tumoren auf (OR 2.01).

2.2.5 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Weder der histologische Tumortyp, noch das histologische Grading, die Tumorgröße oder der LK-Befall zeigten statistisch signifikante Veränderungen in der Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose.

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2.2.6 Einnahmezeitraum

Die Häufigkeitsverteilung der histomorphologischen Faktoren zeigte keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms im Vergleich zur Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose oder ohne OH-Einnahme.

Tabelle 2.2-1 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

	Prognosefaktoren OR (95% KI) 1
OH-Variable	Tumortyp	Grading	Tumorgröße	LK-Status
OH-Einnahme jemals
nein	1.00	1.00	1.00	1.00
ja	ns	ns	ns	ns
Einnahmedauer (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
1 - 60	ns	ns	ns	ns
>60	ns	1.69 (1.00-2.84)2	ns	ns
Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
OH bis zur Diagnose	ns	2.01 (1.08-3.75)2	ns	2.14 (1.16-3.94)3
2 - 60	ns	ns	ns	ns
>60	ns	ns	ns	ns
Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
96	ns	ns	ns	ns
97	ns	ns	ns	ns
Einnahmezeitraum (5.-8. Jahr vor der Diagnose)
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
5.-8. Jahr	ns	ns	ns	ns
andere Zeiten	ns	ns	ns	ns

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 GI+GII / GIII

3 LK-negativ / LK-positiv

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2.2.6.1 Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten

Die Expression der ER/PR-Rezeptoren sowie die der PCNA-Proliferationsfraktion wurde in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-2 zusammengefaßt.

2.2.7 Einnahme jemals

Patientinnen, die jemals OH eingenommen hatten, zeigten signifikant häufiger Tumoren mit stark-positiver ER-Expression (OR 2.40) und mäßig erhöhter Proliferationsaktivität (OR 1.75). Die PR-Expression zeigte keine Unterschiede zu den Tumoren von Patientinnen, die niemals OH eingenommen hatten.

2.2.8 Einnahmedauer

Die OH-Einnahme war mit einer signifikanten Zunahme der Häufigkeit für das Auftreten von Tumoren mit stark positiver ER-Expression (>50%) verbunden .(OR 2.40). Diese Korrelation war sowohl nach der OH-Einnahme bis zu 60 Monaten (OR 2.67) als auch darüberhinaus (OR 2.22) nachweisbar. Nach OH-Einnahme zeigte sich eine Erhöhung des Risikos für die Diagnose von Tumoren mit mittlerer Proliferationsfraktion (PCNA 20%-50%) gegenüber der Häufigkeit für die Gruppe ohne OH-Einnahme. Dieser Effekt war für Patientinnen mit einer OH-Einnahmedauer von 60 Monaten statistisch signifikant (OR 1.93), während das Ergebnis für die Langzeiteinnahme die Grenze zur statistischen Signifikanz knapp verfehlte. Die

PR-Expression zeigte keine Abhängigkeit von der Dauer der OH-Einnahme.

2.2.9 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die ihre OH-Einnahme bereits vor der Diagnosestellung beendet hatten, wiesen signifikant häufiger Tumoren mit hoher ER-Expression auf (OR 2.94 bzw. 2.35) als Patientinnen, die OH bis zur Diagnose verwendet hatten oder jene, die niemals OH eingenommen hatten. Für Patientinnen, die bis zur Diagnose des Mammakarzinoms OH eingenommen hatten, war neben der signifikanten Zunahme der Anzahl von Tumoren mit mäßiger Proliferationsaktivität (OR 2.69) auch die Häufigkeit von Tumoren mit sehr hoher PCNA-Expression (PCNA>50% OR 2.13) deutlich erhöht (ergänzend Anhang Tab. A2.2-5). Es fanden sich keine Differenzen in der PR-Expression der Tumoren zwischen den untersuchten Gruppen.

2.2.10 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Die Assoziation von OH-Einnahme und stark positivem ER-Status war sowohl nach der ersten OH-Einnahme bis zu acht Jahre vor der Diagnose (OR 3.69) als auch nach der ersten OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose (OR 2.16) statistisch signifikant. Beide Untergruppen zeigten ebenso eine Risikozunahme für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer PCNA-Expression (20%-50%). Dieses Ergebnis erreichte jedoch nur bei erster OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose statistische Signifikanz (OR 1.75). Die PR-Expression zeigte keine Korrelationen zur OH-Einnahme.

2.2.11 Einnahmezeitraum

Die Zunahme der Anzahl stark ER-positiver Tumoren war sowohl nach der Einnahme von OH im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose (OR 2.53) als auch nach der OH-Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose (OR 2.29) statistisch signifikant. Die PR-Expression zeigte keine Veränderungen in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit vom OH-Einnahmezeitraum.

Die Risikoerhöhung für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer Proliferationsaktivität erreichte nach der OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose statistische Signifikanz (OR 1.78), während diese Korrelation nach der OH-Einnahme zu anderen Zeiten vor der Diagnose (OR 1.73) die statistische Signifikanzgrenze nur knapp verfehlte.

25

Tabelle 2.2-2 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

	Prognosefaktoren OR (95%KI)1
OH-Variable	ER-Status	PR-Status	PCNA
OH-Einnahme jemals
nein	1.00	1.00	1.00
ja	2.40 (1.33-4.33)2	ns	1.75 (1.07-2.86)3
Einnahmedauer (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
1 - 60	2.67 (1.35-5.26) 2	ns	1.93 (1.06-3.51) 3
>60	2.22 (1.17-4.23) 2	ns	1.64 (0.95-2.81) 3
Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
bis zur Diagnose	ns	ns	2.13 (0.95-4.81)4
2 - 60	2.94 (1.50-5.79) 2	ns	ns
>60	2.35 (1.17-4.74) 2	ns	ns
Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
96	3.69 (1.62-8.42) 2	ns	ns
97	2.16 (1.18-3.98) 2	ns	1.75 (1.05-2.91) 3
Einnahmezeitraum (5.-8. Jahr vor der Diagnose)
keine OH	1.00	1.00	1.00
5.-8. Jahr	2.53 (1.30-4.90) 2	ns	1.78 (1.01-3.13) 3
andere Zeiten	2.29 (1.19-4.40) 2	ns	1.73 (0.99-3.01) 3

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 ER 50%/>50%

3 PCNA <20%/20%

4 PCNA 50%/>50%

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2.2.11.1 Wachstumsfaktoren und Protoonkogene

Die EGF-R-Expression, die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression wurden in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer, vom Abstand der ersten/letzten OH-Einnahme zur Diagnose sowie vom Einnahmezeitraum untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-3 zusammengefaßt (ergänzend Anhang

Tab. A2.2-1 bis A2.2-9).

2.2.12 Einnahme jemals

Patientinnen, die irgendwann vor der Diagnose OH eingenommen hatten, wiesen signifikant häufiger Tumoren mit positiver EGF-R-Expression auf (OR 1.60).

2.2.13 Einnahmedauer

Patientinnen, die bis zu 5 Jahren OH eingenommen hatten, zeigten eine Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Mammakarzinome (OR 1.73) gegenüber Patientinnen, die keine OH eingenommen hatten.

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten dagegen keine Korrelation zur Einnahmedauer.

2.2.14 Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die mehr als fünf Jahre vor der Diagnose letztmalig OH eingenommen hatten, zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren (OR 2.00) gegenüber Patientinnen, die niemals OH eingenommen hatten.

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten keine Veränderungen in der Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit vom Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose.

2.2.15 Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose

Patientinnen, die mit der OH-Einnahme mehr als acht Jahre vor der Diagnose begonnen hatten, wiesen ebenfalls eine signifikante Risikoerhöhung für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren auf (OR 1.77), während sich in Bezug auf die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression keine signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen, die OH eingenommen hatten und denen, die keine OH verwendet hatten, zeigten.

2.2.16 Einnahmezeitraum

Bei OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose ergaben sich keine Differenzen in der EGF-R-Expression gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme. Die OH-Einnahme zu anderen Zeiten war dagegen mit einer signifikanten Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Tumoren verbunden (OR 1.86).

Die c-erbB-2-Proteinüberexpression und die p53-Proteinexpression zeigten keine Veränderungen in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit vom OH-Einnahmezeitraum.

27

Tabelle 2.2-3 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

	Prognosefaktoren OR (95%KI)1
OH-Variable	c-erbB-2	EGF-R	p53
OH-Einnahme jemals
nein	1.00	1.00	1.00
ja	ns	1.60 (1.03-2.48)2	ns
Einnahmedauer (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
1 - 60	ns	1.73 (1.02-2.94) 2	ns
>60	ns	ns	ns
Abstand der letzten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
bis Diagnose	ns	ns	ns
2 - 60	ns	ns	ns
> 60	ns	2.00 (1.15-3.48) 2	ns
Abstand der ersten Einnahme zur Diagnose (Monate)
keine OH	1.00	1.00	1.00
96	ns	ns	ns
97	ns	1.77 (1.12-2.80) 2	ns
Einnahmezeitraum (5.-8. Jahr vor der Diagnose)
keine OH	1.00	1.00	1.00
5.-8. Jahr	ns	ns	ns
andere Zeiten	ns	1.86 (1.13-3.05)2	ns

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 EGF-R-negativ/EGF-R-positiv

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2.2.17 Einfluß verschiedener Gestagenkomponenten

Die Gestagenkomponenten der verwendeten OH wurden duch Chlormadinon (CMA), Levonorgestrel (LNG) oder Norethisteronacetat (NETA) gestellt. Alle LNG- und NETA-haltigen OH enthielten das Östrogen Ethinylestradiol, während Mestranol als östrogener Bestandteil des CMA-haltigen OH verwendet wurde. Die biologische Wirkform des Mestranols entsteht ebenfalls in Form von Ethinylestradiol nach C3-Demethylierung in der Leber.

Tabelle 2.2-4 gibt eine Zusammenfassung der Ausprägung histomorphologischer Befunde in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten.

2.2.17.1 Histomorphologische Faktoren

Der histologische Tumortyp, die Tumorgröße und der LK-Befall wiesen keine Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit von den verschiedenen eingesetzten Gestagenkomponenten auf.

Dagegen zeigte die Verteilung des histologischen Gradings Differenzen in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten.

2.2.18 Einnahme jemals

Bei OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms war die Einnahme CMA-haltiger OH mit einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Tumoren verbunden (OR 1.89). Die Einnahme LNG-oder NETA-haltiger OH hatte dagegen keinen Einfluß auf das histologische Grading.

2.2.19 Einnahmedauer

Bei überwiegender Einnahme eines NETA-haltigen kombinierten OH zeigte sich eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für die Diagnose schlecht differenzierter Mammakarzinome (OR 2.14) gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme. Weder CMA-haltige noch LNG-haltige OH zeigten bei überwiegender Einnahme einen Einfluß auf das histologische Grading. Auch die Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate hatte keinen Einfluß auf den histologischen Differenzierungsgrad der Tumoren.

2.2.20 Ersteinnahme

Wurden NETA-haltige kombinierte OH als erste aller jemals verwendeten OH eingenommen, war das Risiko für das Auftreten schlecht differenzierter Mammakarzinome signifikant erhöht (OR 2.43). Die Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate zeigte dagegen keinen Einfluß auf den histologischen Differenzierungsgrad. Weder CMA-haltige- noch LNG-haltige OH zeigten bei Ersteinnahme einen Einfluß auf das histologische Grading.

29

Tabelle 2.2-4 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit des Auftretens histomorphologischer Faktoren in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

	Prognosefaktoren OR (95%KI) 1
Gestagentyp	Tumortyp	Grading	Tumorgröße	LK-Status
jemals
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	1.89 (1.06-3.40) 2	ns	ns
LNG	ns	ns	ns	ns
NETA	ns	ns	ns	ns
NETA in SP3	ns	ns	ns	ns
überwiegend
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	ns	ns	ns
LNG	ns	ns	ns	ns
NETA	ns	2.14 (1.20-9.80) 2	ns	ns
NETA in SP3	ns	ns	ns	ns
Ersteinnahme
keine OH	1.00	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	ns	ns	ns
LNG	ns	ns	ns	ns
NETA	ns	2.43 (1.30-4.54) 2	ns	ns
NETA in SP3	ns	ns	ns	ns

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4) , Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI) mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 GI+GII / GIII

Sequenzpräparate mit Norethisteronacetat (NETA)

2.2.20.1 Hormonrezeptoren und Proliferationsverhalten

ER-Expression und PCNA-Proliferationsaktivität zeigten signifikante Veränderungen in Abhängigkeit von der OH-Einnahme, ohne Zuordnung zu einem spezifischen Gestagenbestandteil. Die PR-Expression wies dagegen keine statistisch signifikanten Veränderungen in den Häufigkeitsverteilungen auf. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2.2-5 zusammengefaßt.

2.2.21 Einnahme jemals

ER: Die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose war unabhängig von der Einnahmedauer für alle Gestagenkomponenten mit dem Auftreten einer signifikant erhöhten Anzahl hoch ER-positiver Mammakarzinome verbunden (ORs 2.28 - 3.02).

PR: Die PR-Expression war nur nach der Einnahme von NETA-haltigen kombinierten OH zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose des Mammakarzinoms deutlich erhöht (OR 1.77), wobei diese Korrelation jedoch die Signifikanzgrenze knapp vefehlte.

PCNA: Bei Einnahme von OH zu irgendeinem Zeitpunkt war das Risiko für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer Proliferationsaktivität nach der Einnahme CMA-haltiger OH (OR 1.97),

30

2.2.22 Einnahmedauer

ER: Nach der Einnahme CMA-haltiger- und LNG-haltiger Kombinationspräparate zeigte sich bei überwiegender Einnahme eine signifikante Zunahme von Tumoren mit starker ER-Expression (OR 2.18; OR 3.44). Der gleiche Effekt war nach einer überwiegenden Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate nachweisbar (OR 4.55). NETA-haltige kombinierte OH waren dagegen bei überwiegender Einnahme ohne Einfluß auf die ER-Expression der Tumoren.

PR: Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen der PR-Expression und der Einnahme eines bestimmten Gestagens.

PCNA: Bei überwiegender Einnahme von NETA-haltigen kombinierten OH fand sich eine signifikante Risikoerhöhung für die Diagnose eines Mammakarzinoms mit mittlerer Proliferationsaktivität (OR 2.12). Für NETA-haltige Sequenzpräparate und CMA-haltige Kombinationsparäparate war diese Risikoerhöhung ebenso nachweisbar (OR 3.30; OR 1.64). Das Ergebnis verfehlte jedoch die statistische Signifikanzgrenze.

2.2.23 Ersteinnahme

ER: Bei Ersteinnahme hatten wiederum alle Gestagene einen deutlich positiven Effekt auf die ER-Expression. Dabei war die Ersteinnahme LNG-haltiger kombinierter OH (OR 7.60) und NETA-haltiger Sequenzpräparate (OR 5.52) mit einer signifikanten Erhöhung der Anzahl stark ER-positiver Tumoren verbunden, während der Einfluß sowohl CMA-haltiger-OH (OR 1.89) als auch NETA-haltiger kombinierter OH (OR 2.12) die Signifikanzgrenze knapp verfehlte.

PR: Die Häufigkeit von Tumoren mit starker PR-Expression war nur bei Ersteinnahme von LNG-haltigen OH erhöht (OR 3.19), ohne daß diese Korrelation jedoch statistische Signifikanz erreichte.

PCNA: Die Ersteinnahme CMA-oder NETA-haltiger OH war mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Tumoren mit mittlerer PCNA-Expression verbunden (OR 1.71; OR 2.25). Die Ersteinnahme von LNG-haltigen OH und NETA-haltigen SP zeigte dagegen keinen Einfluß auf die PCNA-Expression.

31

Tabelle 2.2-5 Adjustierte Odds Ratios für die Häufigkeit der Expression der Estrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und der PCNA-Proliferationsfraktion in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

	Prognosefaktoren OR (95% KI) 1
Gestagentyp	ER-Status	PR-Status	PCNA
jemals
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	2.78 (1.38-5.63) 2	ns	1.97 (1.05-3.70) 4
LNG	2.47 (1.33-4.60) 2	ns	1.82 (1.07-3.10) 4
NETA	3.02 (1.57-5.83) 2	1.77 (0.97-3.22) 3	ns
NETA in SP5	2.28 (1.24-4.18) 2	ns	1.67 (1.01-2.77) 4
überwiegend
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	2.18 (1.07-4.43) 2	ns	ns
LNG	3.44 (1.49-7.91) 2	ns	ns
NETA	ns	ns	2.12 (1.13-3.99) 4
NETA in SP5	4.55 (1.62-12.8) 2	ns	ns
Ersteinnahme
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	1.89 (0.98-3.65) 2	ns	1.71 (1.00-2.94) 4
LNG	7.60 (2.63-22.0) 2	3.19 (0.95-10.7) 3	ns
NETA	2.12 (0.96-4.66) 2	ns	2.25 (1.12-4.53) 4
NETA in SP5	5.52 (1.64-18.6) 2	ns	ns

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 ER 50%/>50%

3 PR 50%/>50%

4 PCNA <20%/20%

5 NETA-haltige Sequenzpräparate

2.2.23.1 Wachstumsfaktoren und Protoonkogene

Weder die Häufigkeitsverteilung der c-erbB-2-Proteinüberexpression noch die der

p53-Proteinexpression veränderte sich in Abhängigkeit von der Einnahme bestimmter Gestagenkomponenten, während die EGF-R-Expression von Tumoren nach der Einnahme verschiedener OH statistisch signifikante Veränderungen gegenüber der

EGF-R-Expression der Tumoren von Patientinnen ohne OH-Einnahme zeigte. Eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse gibt Tabelle 2.2-6.

2.2.24 Einnahme jemals

EGF-R: Bei Einnahme LNG-haltiger OH und NETA-haltiger Sequenzpräparate zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose hatten die Patientinnen ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten von EGF-R-positiven Mammakarzinomen (OR 1.68; OR 1.61). Die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH oder CMA-haltiger OH zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose zeigte keine Korrelation zur EGF-R-Expression.

32

2.2.25 Einnahmedauer

EGF-R: Auch bei überwiegender Einnahme von CMA-haltigen OH zeigte sich eine signifikante Risikoerhöhung für das Auftreten EGF-R-positiver Mammakarzinome (OR 1.92). Andere Gestagenbestandteile hatten bei überwiegender Einnahme keinen Einfluß auf die EGF-R-Expression.

2.2.26 Ersteinnahme

EGF-R: Bei Ersteinnahme von CMA-haltigen OH war das Risiko für die Diagnose EGF-R-positiver Tumoren signifikant erhöht (OR 1.73). Andere Gestagenbestandteile hatten keinen Einfluß auf die EGF-R-Expression.

Tabelle 2.2-6 Adjustierte Odds Ratios (OR) für die Häufigkeit der c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten

	Prognosefaktoren OR (95% KI)1
Gestagentyp	c-erbB-2	EGF-R	p53
jemals
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	ns	ns
LNG	ns	1.68 (1.05-2.70) 2	ns
NETA	ns	ns	ns
NETA in SP3	ns	1.61 (1.02-2.54) 2	ns
überwiegend
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	1.92 (1.12-3.30) 2	ns
LNG	ns	ns	ns
NETA	ns	ns	ns
NETA in SP3	ns	ns	ns
Ersteinnahme
keine OH	1.00	1.00	1.00
CMA	ns	1.73 (1.07-2.81)2	ns
LNG	ns	ns	ns
NETA	ns	ns	ns
NETA in SP3	ns	ns	ns

1 Odds Ratios (OR) adjustiert nach Alter (5-Jahresgruppen), Mammabiopsien (ja/nein), Alter bei erster Lebendgeburt (<19/20-29/>29 Jahre), Anzahl der Lebendgeburten (0/1-3/4), Anzahl gestillter Kinder (0/1-3/4); Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervalle (95%KI) nur bei Signifikanz angegeben: (0.95 - >1.00 KI mit aufgeführt); nicht signifikant als ns abgekürzt; Referenzgruppe ’keine OH‘ mit OR=1

2 EGF-R-negativ/EGF-R-positiv

3 NETA-haltige Sequenzpräparate

2.3 Ovulationshemmer (OH) und Prognose des Mammakarzinoms

2.3.1 Histomorphologische und tumorbiologische Prognosefaktoren

33

2.3.1.1 Univariate Überlebensanalysen

In den univariaten Überlebensanalysen war das Gesamtüberleben signifikant mit dem histologischen Tumortyp (p=0.020), dem histologischen Grading (0.004), dem LK-Status (p<0.0001), der Tumorgröße (p=0.0005) und dem PR-Status (0.009) korreliert. Die ER-Expression, die PCNA-Expression, die c-erbB-2-Proteinüberexpression, die EGF-R-Expression und die p53-Proteinexpression waren ohne signifikanten Einfluß auf das Gesamtüberleben der Patientinnen Eine Übersicht der 10-Jahresüberlebensraten geben die Tabellen 2.3-1 und 2.3-2.

Tabelle 2.3-1 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von histomorphologischen Tumorcharakteristika

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	10-Jahres Überlebensrate (%)	p-Wert1
Histologischer Tumortyp			0.020
ductal invasiv	327 (106)	64.1
lobulär invasiv	67 ( 33)	46.6
andere	77 ( 23)	69.8
Histologisches Grading			0.004
I	133 ( 32)	71.6
II	187 ( 77)	53.9
III	151 ( 53)	64.2
Tumorgröße			0.0005
2cm	135 ( 30)	72.6
>2cm	336 (132)	58.1
Anzahl positiver LK			<0.0001
0	216 ( 43)	77.6
1 - 3	111 ( 33)	66.1
4	144 ( 86)	37.4

1 Univariate Überlebensanalysen nach Kaplan-Meier, p-Werte aus Logrank Test

34

Tabelle 2.3-2 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von zellulär exprimierten Tumorcharakteristika

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	10-Jahres Überlebensrate (%)	p-Wert1
ER-Expression			0.241
<20%	132 ( 48)	61.4
20% - 50%	251 ( 90)	59.8
>50%	88 ( 24)	70.8
PR-Expression			0.009
<20%	147 ( 60)	55.9
20% - 50%	271 ( 93)	62.8
>50%	53 ( 9)	82.6
PCNA-Expression			0.134
<20%	124 ( 36)	66.9
20%	347 (126)	60.8
c-erbB-2-Protein			0.106
negativ	364 (120)	63.7
positiv	99 ( 39)	58.4
EGF-R-Expression			0.176
negativ	248 ( 79)	64.4
positiv	210 ( 78)	60.1
p53-Protein			0.612
negativ	325 (114)	60.1
positiv	140 ( 45)	67.2

1 Univariate Überlebensanalysen nach Kaplan-Meier, p-Werte aus Logrank Test

2.3.1.2 Multivariate Überlebensanalysen

Für die Gesamtgruppe aller Patientinnen mit Mammakarzinom stellten sich der histologische Tumortyp, das histologische Grading, die Tumorgröße, der LK-Status, die PR-Expression und das Alter (<50/50 Jahre) als signifikante unabhängige Prognosefaktoren dar (Tab. 2.3-3). Diese Faktoren wurden bei allen weiteren multivariaten Analysen als Kofaktoren berücksichtigt.

In die Analyse eingegangen waren alle erfaßten histomorphologischen Faktoren, die Hormonrezeptoren, die zellulär exprimierten Faktoren (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) sowie wesentliche klinische Parameter (Alter, Menopause, Therapiemodalitäten).

ER-Status, PCNA-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, EGF-R-Expression und p53-Proteinexpression blieben ohne unabhängige prognostische Bedeutung. Der Einfluß des operativen Vorgehens verfehlte knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz. Dabei war die brusterhaltende Therapie in der Tendenz mit einer besseren Prognose verbunden als die Mastektomie (HR 0.71; 95% KI 0.50-1.02).

35

Tabelle 2.3-3 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)

Faktor	p-Wert multivariat	Hazard Ratio (95% KI)1
Histologischer Typ (andere/lobulär invasiv)	<0.001	2.17 (1.46-3.23)
Grading (I+II / III)	0.003	1.86 (1.24-2.79)
Tumorgröße (2 cm/>2 cm)	0.028	1.58 (1.05-2.38)
LK-Status (negativ/positiv)	<0.001	2.63 (1.85-3.74)
PR-Status (<20%/20-50%/>50%)	0.008	0.69 (0.52-0.91)
Alter (<50 Jahre/50 Jahre)	0.012	1.57 (1.10-2.23)

1 p-Werte und Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) aus proportionalem Hazardmodell nach Cox mit folgenden Variablen: Tumortyp, Grading, LK-Status, Tumorgröße, ER-und PR-Expression, PCNA-Expression,

EGF-R-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, p53-Proteinexpression, Alter in 5-Jahresgruppen, Menopausenstatus, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.2 Die OH-Einnahme als Prognosefaktor

2.3.2.1 Univariate Überlebensanalysen

Mammakarzinompatientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Diagnose OH eingenommen hatten, wiesen in den univariaten Überlebensanalysen günstigere Gesamtüberlebensraten auf (p=0.083). Diese positive Korrelation erreichte nach

OH- Langzeiteinnahme (>60 Monate) statistische Signifikanz (p=0.008).

2.3.2.2 Multivariate Überlebensanalysen

Die oben genannten unabhängigen Prognosefaktoren bestätigten ihren Einfluß auch nach Berücksichtigung der OH-Einnahme in der Analyse. Dabei war die Langzeiteinnahme von OH (>60 Monate) verglichen mit keiner Einnahme mit einer 40%igen Reduktion des Risikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden (HR 0.60) und erwies sich als zusätzlicher unabhängiger prognostischer Faktor für die gesamte Patientengruppe (Tabelle 2.3-4).

36

Tabelle 2.3-4 Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer, histomorphologischen, zellulär exprimierten und klinischen Faktoren (nur signifikante Faktoren aufgeführt)

Faktor	p-Wert multivariat	Hazard Ratio (95% KI)1
OH- Einnahme (60/>60 Monate)	0.015	0.60 (0.40-0.91)
Histologischer Typ (andere/lobulär invasiv)	0.001	2.16 (1.45-3.21)
Grading (I+II / III)	0.003	1.86 (1.24-2.79)
Tumorgröße (2cm/>2cm)	0.055	1.48 (0.99-2.22)
LK-Status (negativ/positiv)	<0.001	2.08 (1.72-2.51)
PR-Status (<20%/20%-50%/>50%)	0.011	0.70 (0.53-0.92)
Alter (<50 Jahre/50 Jahre)	0.056	1.44 (0.99-2.09)

1 p-Werte und Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) aus proportionalem Hazardmodell nach Cox mit folgenden Variablen: OH-Einnahmedauer, Tumortyp, Grading, LK-Status, Tumorgröße, ER-und PR-Expression,

PCNA-Expression, EGF-R-Expression, c-erbB-2-Proteinüberexpression, p53-Proteinexpression, Alter in

5-Jahresgruppen, Menopausenstatus, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.3 Charakteristika der OH-Einnahme als Prognosefaktoren

2.3.3.1 OH-Einnahmedauer

Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den 10-Jahresüberlebensraten in Abhängigkeit von der Einnahmedauer zugunsten der OH-Langzeiteinnahme (p=0.04).

Im multivariaten Ansatz bestätigte sich die Langzeiteinnahme als unabhängiger Prognosefaktor für die Gesamtgruppe. Dabei war insbesondere die OH-Einnahme über

5 bis 10 Jahre mit einer signifikanten Verbesserung der Prognose verbunden (HR 0.55). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 zusammengefaßt.

2.3.3.2 Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose

Die univariaten Gesamtüberlebensraten zeigten keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose. Allerdings wiesen Patientinnen, die OH letztmalig 2 bis 5 Jahre vor der Diagnose eingenommen hatten, bessere Gesamtüberlebensraten auf als die übrigen Patientinnen.

Bei Abstand der letzten Einnahme von mehr als zwei bis zu fünf Jahren zur Diagnose war die OH-Einnahme auch in der multivariaten Analyse mit einer besseren Prognose assoziiert. Diese Korrelation verfehlte die Grenze zur statistischen Signifikanz nur geringfügig (p=0.077). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.

2.3.3.3 Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose

37

In den multivariaten Überlebensanalysen war der positive Einfluß der OH-Einnahme ebenfalls deutlich nachweisbar, wenn die Ersteinnahme länger als 8 Jahre vor der Diagnose stattgefunden hatte. Den stärksten Einfluß als unabhängiger Prognosefaktor erlangte die Ersteinnahme vor acht bis elf Jahren, die mit einer mehr als 50%igen Reduktion des Sterberisikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden war (HR 0.49). Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.

2.3.3.4 Alter bei der ersten OH-Einnahme

Bei OH-Einnahme vor dem 20. Lebensjahr waren die univariaten Überlebensraten schlechter als die nach OH-Einnahme in einem späteren Lebensalter oder als die der Gruppe ohne OH-Einnahme. Die Differenzen erreichten bei den zugrundeliegenden sehr kleinen Zahlen jedoch keine statistische Signifikanz.

Im multivariaten Ansatz ließ sich der ungünstige Effekt einer OH-Einnahme vor dem 20. Lebensjahr nach Adjustierung für alle anderen unabhängigen Prognosefaktoren nicht mehr nachweisen. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3.-5. dargestellt.

2.3.3.5 OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt

Für Patientinnen, die vor der ersten Lebendgeburt bereits OH eingenommen hatten, zeigten die univariaten Gesamtüberlebensraten keine statistisch signifikanten Unterschiede zu denen von Patientinnen mit späterer Einnahme oder ohne OH-Einnahme.

Die OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt zeigte auch im multivariaten Ansatz keinen Einfluß auf die Prognose der Erkrankung. Die Einnahme nach der ersten Lebendgeburt hatte dagegen einen deutlich positiven Effekt auf die Prognose (HR 0.71). Dieses Ergebnis verfehlte nur knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz. Allerdings war diese Gruppe in hohem Maße identisch mit der Gesamtgruppe der Patientinnen, die OH verwendet hatten. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 2.3-5 dargestellt.

38

Tabelle 2.3-5: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von verschiedenen OH-Einnahmecharakteristika

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	p-Wert1 univariat	10-Jahres- Überlebensrate (%)1	p-Wert multivariat2	Hazard Ratio (95% KI)2
keine OH	174 (68)		54.4		1.00
OH-Einnahmedauer (Monate)		0.040
1 - 24	63 (19)		69.7	0.509	0.84 (0.49-1.43)
25 - 60	50 (24)		52.0	0.609	1.14 (0.69-1.90)
61 - 120	92 (24)		73.2	0.015	0.55 (0.34-0.90)
121	92 (27)		70.1	0.088	0.66 (0.41-1.07)
Abstand letzter Einnahme zur Diagnose (Monate)		0.435
1	92 (31)		65.8	0.140	0.70 (0.44-1.12)
2 24	53 (19)		63.5	0.607	0.86 (0.50-1.50)
25 - 60	61 (15)		73.9	0.077	0.59 (0.33-1.06)
61 - 120	56 (18)		67.8	0.503	0.83 (0.48-1.43)
121	35 (11)		68.4	0.786	0.91 (0.47-1.76)
Abstand erster Einnahme zur Diagnose (Monate)		0.051
1 - 96	50 (21)		58.0	0.821	0.94 (0.57-1.57)
97 - 132	57 (12)		78.9	0.018	0.49 (0.26-0.92)
133 - 168	84 (24)		70.6	0.079	0.66 (0.40-1.06)
169	104 (35)		66.1	0.480	0.86 (0.55-1.33)
Alter bei der ersten OH-Einnahme (Jahre)		0.409
19	7 ( 3)		57.1	0.439	1.61 (0.48-5.41)
20 - 29	106 (33)		68.2	0.134	0.69 (0.42-1.12)
30 - 39	145 (44)		69.2	0.083	0.70 (0.47-1.05)
40	39 (14)		63.8	0.933	1.03 (0.55-1.94)
Einnahme vor der ersten Lebendgeburt		0.346
Ja	12 ( 4)		66.7	0.612	0.76 (0.26-2.20)
Nein	262 (82)		68.2	0.052	0.71 (0.50-1.00)
OH ohne Lebendgeburt	23 ( 8)		65.2	0.966	0.98 (0.45-2.14)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen jeweils die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren gehörigen Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und OH-Einnahmedauer

39

2.3.4 Zeitraum der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) und Prognose

2.3.4.1 OH-Einnahme in definierten Zeitintervallen

Zur besseren Darstellung des zeitlichen Bezugs der OH-Einnahme zur Erkrankung wurden Untergruppen gebildet, die durch definierte Korrelationen zwischen dem Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose und der Dauer der Einnahme charakterisiert waren. In diesen Analysen zeigte sich eine signifikante Reduktion des Risikos für den Tod am Mammakarzinom nach OH-Langzeiteinnahme bis unmittelbar zum Diagnosezeitpunkt (HRs 0.38 bis 0.58). Eine Risikoreduktion fand sich jedoch auch nach OH-Kurzzeiteinnahme bis zu einer Dauer von fünf Jahren, sofern die Einnahme spätestens im dritten Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms beendet wurde (HRs 0.28 bis 0.45). Für einige dieser Gruppen verfehlten die Ergebnisse bei kleiner Fallzahl knapp die statistische Signifikanzgrenze.

Das gemeinsame Charakteristikum der Patientinnen nach Langzeiteinnahme und der nach Kurzzeiteinnahme bestand darin, daß alle betroffenen Patientinnen irgendwann zwischen dem fünften und zehnten Jahr vor der Karzinomdiagnose OH eingenommen hatten. Dabei wiesen Patientinnen nach OH-Einnahme gegenüber denen ohne OH-Einnahme eine bis zu 70%ige Reduktion des Sterberisikos für den Tod am Mammakarzinom auf (Tabelle 2.3-6).

Im Gegensatz hierzu war eine Einnahmedauer von weniger als fünf Jahren, die bis zum zweiten Jahr vor der Diagnose oder aber bis zum Diagnosezeitpunkt fortgeführt wurde, mit einer signifikanten Erhöhung des Risikos für den Tod am Mammakarzinom verbunden (HRs 2.06 bis 3.80).

Tabelle 2.3-6: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen, charakterisiert durch Einnahmedauer und Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose

	Abstand der letzten OH-Einnahme zur Diagnose
Dauer der Einnahme	0-1 Monat	2-24 Monate	25-60 Monate	61-120 Monate	121 Monate
1-24 Monate	HR=2.060 (0.735-5.80) p=0.169 n=7	HR=0.87 (0.206-3.68) p=0.85 n=6	HR=2.18 (0.717-6.65) p=0.169 n=7	HR=0.285 (0.069-1.17) p=0.082 n=16	HR=0.764 (0.342-1.70) p=0.510 n=27
25-60 Monate	HR=2.290 (1.02-5.17) p=0.046 n=8	HR=3.80 (1.45-9.97) p=0.007 n=7	HR=0.45 (0.158-1.29) p=0.136 n=16	HR=1.06 (0.441-2.56) p=0.892 n=14	HR=0.907 (0.216-3.81) p=0.894 n=5
61-120 Monate	HR=0.379 (0.165-0.872) p=0.022 n=32	HR=0.425 (0.151-1.19) p=0.104 n=17	HR=0.654 (0.26-1.64) p=0.366 n=22	HR=0.806 (0.345-1.89) p=0.619 n=18	HR=2.43 (0.507-11.65) p=0.267 n=3
>120 Monate	HR=0.578 (0.306-1.09) p=0.091 n=45	HR=0.948 (0.437-2.06) p=0.892 n=23	HR=0.290 (0.070-1.19) p=0.086 n=16	HR=1.786 (0.635-5.02) p=0.272 n=8	n=0

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und der OH-Einnahmedauer

40

2.3.4.2 OH-Einnahme in definierten Jahren vor der Diagnose

Nach den vorangegangenen Analysen war die Prognose der Patientinnen deutlich günstiger, wenn die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 5. und 10. Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms erfolgt war.

Daher wurde eine detailierte Untersuchung der Wirkung der OH-Einnahme im jeweils n-ten Jahr vor der Diagnose des Mammakarzinoms durchgeführt. Die Gesamtdauer der OH-Einnahme wurde dabei nicht berücksichtigt.

In dieser Analyse war die OH-Einnahme zwischen dem dritten und zehnten Jahr vor der Diagnose mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos verbunden. Die

OH-Einnahme im 8. Jahr vor der Diagnose war mit einer etwa 50%igen Reduktion des Sterberisikos gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme am deutlichsten.

Bei Betrachtung sich überlappender, mehrjähriger Zeitintervalle zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion für den Tod am Mammakarzinom, wenn die OH-Einnahme zu irgendeinem Zeitpunkt in den Jahren drei bis neun vor der Diagnose erfolgt war. Der Effekt verstärkte sich für diese Gruppen bei längerer Einnahmedauer. Die stärkste Reduktion des Sterberisikos wiesen Patientinnen auf, die OH kontinuierlich vom 5. bis einschließlich 8. Jahr vor der Diagnose eingenommen hatten ( Tab. 2.3-7).

Tabelle 2.3-7: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von definierten Zeitintervallen für die OH-Einnahme vor der Diagnose

Einnahme OH im n-ten Jahr vor der Diagnose	n	p-Wert	HR1 (95% KI)
3 4 5 6	121	0.017	0.57 (0.36-0.90)
3 4 5 6 7	117	0.011	0.55 (0.35-0.87)
4 5 6 7	137	0.006	0.54 (0.34-0.84)
4 5 6 7 8	129	0.002	0.47 (0.30-0.75)
5 6 7 8	145	<0.001	0.44 (0.28-0.70)
5 6 7 8 9	129	0.001	0.46 (0.29-0.74)
6 7 8	161	0.002	0.50 (0.33-0.77)
6 7	174	0.006	0.57 (0.38-0.85)
7 8	181	0.004	0.55 (0.36-0.82)
7 8 9	162	0.010	0.57 (0.38-0.88)
8 9	171	0.015	0.60 (0.40-0.90)

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und der OH-Einnahmedauer

Dieser prognostische Einfluß der OH-Einnahme setzte sich gegenüber dem der histomorphologischen und hormonell-reproduktiven Faktoren durch (Tab. 2.3-8).

41

Tabelle 2.3-8: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahmedauer1 oder der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose2, hormonell-reproduktiven- und histomorphologischen Faktoren

Faktor	p-Wert	HR (95% KI)1	p-Wert	HR (95% KI)2
OH Einnahmedauer (keine OH/>60 Monate)	0.0554	0.66 (0.44-1.01)
OH Einnahmezeitraum (andere/5.-8. Jahr)			0.0002	0.46 (0.31-0.70)
Alter bei 1.gestilltem Kind (nie/19/20-29/>29 Jahre)	0.0020	0.55 (0.38-0.80)	0.0029	0.57 (0.39-0.82)
Anzahl gestillter Kinder (nie gestillt/1-3/4)	0.0182	2.14 (1.14-4.02)	0.0260	2.01 (1.09-3.73)
Histologischer Typ (andere/lobulär invasiv)	0.0001	2.25 (1.50-3.38)	<0.0001	2.35 (1.56-3.55)
Grading (I+II / III)	0.0009	1.99 (1.33-2.99)	0.0008	2.00 (1.33-3.01)
LK-Status (negativ/positiv)	<0.0001	2.21 (1.70-2.87)	<0.0001	2.19 (1.68-2.86)
PR-Status (<20%/20%-50%/>50%)	0.0070	0.68 (0.51-0.90)	0.0077	0.68 (0.51-0.90)
Alter (<50/50 Jahre)	0.0340	1.49 (1.03-2.15)	0.0137	1.62 (1.10-2.37)
Tumorgröße (2 cm/>2cm)	0.1590	1.35 (0.89-2.06)	0.1880	1.32 (0.87-2.02)

Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einbeziehung der OH-Einnahmedauer und aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei 1. Lebendgeburt, Operationsmodus, Chemotherapie

Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einbeziehung des OH-Einnahmezeitraumes (5.-8. Jahr vor Diagnose) und aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten, Alter bei 1. Lebendgeburt, Operationsmodus, Chemotherapie

2.3.5 Gestagenkomponenten und Prognose

Die verwendeten Kombinations- und Sequenzpräparate enthielten entweder CMA, LNG oder NETA als Gestagenderivat. Lediglich ein Depotpräparat, das jedoch von nur 2 Patientinnen verwendet wurde, unterschied sich von dieser Zusammensetzung. Von allen Präparaten war nur die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH mit einer besseren Prognose für die betroffenen Patientinnen verbunden (Tab. 2.3-9)

42

2.3.5.1 Univariate Überlebensanalysen

In den univariaten Überlebensanalysen waren die 10-Jahresüberlebensraten nach Ersteinnahme (p=0.001), nach überwiegender Einnahme (p=0.018) und bei ausschließlicher Einnahme (p=0.018) eines NETA-haltigen Einphasenpräparates signifikant besser als die von Patientinnnen ohne OH-Einnahme oder nach Einnahme anderer OH.

Auch die Einnahme NETA-haltiger kombinierter OH zu einem beliebigen Zeitpunkt, unabhängig von der Einnahme anderer OH zu einem anderen Zeitpunkt, war im Vergleich zur Nichteinnahme mit einem signifikant besseren Überleben verbunden (p=0.012). Ein positiver Effekt im Vergleich zur Nichteinnahme zeigte sich auch nach der überwiegenden Einnahme aller anderen OH, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erlangen (Tab. 2.3-9).

2.3.5.2 Multivariate Überlebensanalysen

Die Einnahme von NETA-haltigen OH war mit einer signifikanten Verbesserung der

10-Jahresüberlebensraten verbunden. Dieser Effekt bestätigte sich auch im multivariaten Ansatz. Dabei war insbesondere bei Ersteinnahme als auch bei überwiegender Einnahme von NETA-haltigen Kombinationspräparaten das Risiko, am Mammakarzinom zu sterben, um 62% bzw 55% geringer als ohne OH-Einnahme (HR 0.38; HR 0.45).

Die Einnahme CMA-oder LNG-haltiger Präparate hatte keine Bedeutung für die Prognose der Patientinnen. Auch nach der Einnahme NETA-haltiger Sequenzpräparate fanden sich auf der Grundlage sehr kleiner Zahlen keine statistisch signifikanten Differenzen gegenüber den Sterberisiken der Gruppe ohne OH-Einnahme (Tab. 2.3-9).

43

Gestagen-komponente	Anzahl (Ereignisse)	p-Wert univariat1	10-Jahres-überlebensrate (%)1	p-Wert multivariat2	HR (95% KI)2
Ersteinnahme		0.0001
keine OH	174 (68)		54.4		1.00
CMA	171 (58)		65.5	0.370	0.84 (0.57-1.24)
LNG	24 (14)		41.7	0.105	1.75 (0.92-3.34)
NETA	83 (13)		84.3	0.002	0.38 (0.20-0.73)
NETA (SP)	15 ( 7)		53.3	0.631	0.80 (0.31-2.07)
unbekannt	4
überwiegend		0.018
niemals OH	174 (68)		54.4		1.00
CMA	100 (39)		60.7	0.867	1.04 (0.68-1.58)
LNG	57 (22)		61.4	0.948	1.02 (0.61-1.71)
NETA	116 (26)		76.9	0.001	0.45 (0.27-0.73)
NETA (SP)	22 ( 6)		72.7	0.248	0.62 (0.26-1.47)
unbekannt	2
jemals
keine OH	174 (68)		54.4		1.00
CMA	189 (62)	0.189	66.6	0.179	0.78 (0.54-1.12)
LNG	126 (40)	0.205	68.2	0.183	0.74 (0.48-1.51)
NETA	182 (49)	0.012	72.6	0.018	0.62 (0.41-0.92)
NETA (SP)	60 (19)	0.254	68.3	0.323	0.76 (0.44-1.31)
ausschließlich		0.018
keine OH	174 (68)		54.4		1.00
CMA	53 (20)		62.0	0.988	0.10 (0.59-1.67)
LNG	19 (11)		42.1	0.149	1.67 (0.83-3.33)
NETA	34 ( 5)		85.1	0.011	0.30 (0.12-0.76)
NETA (SP)	8 ( 3)		62.5	0.869	1.11 (0.33-3.74)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen jeweils die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren gehörigen Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und OH-Einnahmedauer

44

2.3.6 Epidemiologische Risikofaktoren und Prognose

Alle erfaßten epidemiologischen Risikofaktoren mit potentiellem Einfluß auf hormonelle Veränderungen des Mammagewebes und andere für die Erkrankung und den Erkrankungsverlauf bedeutende Faktoren wurden in die Analyse einbezogen. Dabei wurden Menarche, Schwangerschaft, Stillverhalten, Menopause, vorangegangene Mammabiopsien, familiäre Belastung, sozialer Status und Vorsorge-Verhalten jeweils in separaten multivariaten Ansätzen geprüft.

2.3.6.1 Hormonell-reproduktive Faktoren

2.3.7 Schwangerschaft und Stillen

2.3.8 Alter bei erster Lebendgeburt

Patientinnen, die bei der ersten Lebendgeburt zwischen 20 und 29 Jahren alt waren, hatten gegenüber anderen Patientinnen signifikant höhere 10-Jahresüberlebensraten (p=0.005). Im multivariaten Ansatz war für diese Gruppe eine signifikante Reduktion des Sterberisikos (HR 0.50) gegenüber der Gruppe ohne Lebendgeburt nachweisbar (Tab. 2.3-10).

2.3.9 Anzahl der Lebendgeburten

Patientinnen mit 4 und mehr Lebendgeburten hatten signifikant schlechtere Gesamtüberlebensraten als solche mit weniger oder ohne Lebendgeburten (p=0.017).

In der multivariaten Analyse zeigte sich für diese Gruppe nahezu eine Verdopplung des Sterberisikos im Vergleich zu der ohne Lebendgeburten (HR 1.92). Die Prognose von Patientinnen mit bis zu 3 Lebendgeburten wies dagegen keine statistisch signifikanten Unterschiede im Vergleich zu der von Frauen ohne Lebendgeburten auf (Tab. 2.3-10).

2.3.10 Alter beim Stillen des 1. Kindes

Patientinnen, die beim Stillen des ersten Kindes 20 Jahre und älter waren, zeigten in der univariaten Überlebensanalyse signifikant bessere Überlebensraten als jüngere Patientinnen oder jene, die nie gestillt hatten (0.009). In den multivariaten Analysen hatten Frauen, die beim erstmaligen Stillen zwischen 20 und 29 Jahren alt waren, ein signifikant reduziertes Sterberisiko (HR 0.48) im Vergleich zu denen, die nie gestillt hatten (Tab. 2.3.-10).

2.3.11 Anzahl gestillter Kinder

Patientinnen, die vier und mehr Kinder gestillt hatten, wiesen verglichen mit denen, die niemals oder weniger gestillt hatten, signifikant schlechtere 10-Jahresüberlebensraten auf (p=0.0001).

Das Stillen von bis zu drei Kindern erwies sich dagegen als eher protektiv. Dieser günstige Effekt bestätigte sich in den multivariaten Analysen und äußerte sich in einer etwa 30%igen Reduktion des Sterberisikos für Patientinnen, die bis zu drei Kinder gestillt hatten (HR 0.69). In der multivariaten Analyse überwog allerdings der ungünstige Effekt des Stillens von 4 und mehr Kindern deutlich gegenüber der protektiven Wirkung des Stillens von bis zu drei Kindern (Tab. 2.3-10). Dabei war das Stillen von 4 und mehr Kindern mit einer 3fachen Erhöhung des Sterberisikos verbunden (HR 2.88).

45

Tabelle 2.3-10: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	p-Wert1 univariat	10-Jahres- Überlebensrate (%)1	p-Wert2 multivariat	HR (95% KI)2
Alter bei 1. Lebendgeburt		0.005
keine	62 ( 23)		61.8		1.00
19	82 ( 40)		45.6	0.517	1.19 (0.71-3.06)
20 - 29	293 ( 86)		67.6	0.0004	0.50 (0.34-0.73)
>29	34 ( 13)		61.8	0.112	1.65 (0.89-3.06)
Anzahl der Lebendgeburten		0.017
keine	62 ( 23)		61.8		1.00
1 - 3	373 (120)		63.9	0.204	0.70 (0.40-1.22)
4	36 ( 19)		47.2	0.014	1.92 (1.14-3.24)
Alter beim Stillen des 1.Kindes		0.009
nie gestillt	112 ( 44)		56.1		1.00
19	73 ( 35)		46.5	0.244	1.31 (0.83-2.07)
20 - 29	264 ( 77)		68.8	0.0005	0.48 (0.32-0.72)
>29	22 ( 6)		72.7	0.940	1.03 (0.44-2.44)
Anzahl gestillter Kinder		0.0001
nie gestillt	112 ( 44)		56.1		1.00
1 - 3	333 (101)		66.7	0.044	0.69 (0.48-0.99)
4	26 ( 17)		34.2	0.0001	2.88 (1.70-4.89)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe ’keine OH-Einnahme‘ (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.12 Menarche und Menopause

Das Alter bei Menarche und der Menopausenstatus hatten keinen Einfluß auf das Überleben der Patientinnen. Bei einem Durchschnittsalter der untersuchten Frauen von 45 Jahren waren lediglich 22 der postmenopausalen Patientinnen 50 Jahre und älter. Diese Altersgruppe hatte eine etwas schlechtere Prognose als die anderen Patientinnen. Die Unterschiede waren jedoch nicht statistisch signifikant (Tab. 2.3.-11).

2.3.12.1 Familiäre Belastung und benigne Mammaveränderungen

In der Anamnese angegebene Mammabiopsien oder Probeentnahmen wegen benigner Veränderungen des Mammagewebes waren sowohl uni-als auch multivariat ohne Einfluß auf die Prognose des Mammakarzinoms.

Eine positive Familienanamnese mit Mammakarzinomerkrankungen bei Verwandten

I. oder II. Grades war ebenfalls ohne Bedeutung für das Gesamtüberleben der Patientinnen (Tab. 2.3.-11).

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Tabelle 2.3-11: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von epidemiologischen Risikofaktoren

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	p-Wert uni-variat1	10-Jahres Überlebensrate (%)1	p-Wert multivariat2	HR (95% KI)2
Menarchealter		0.164
<13	104 ( 40)		55.0	ns	1.00 (0.66-1.52)
13-14	232 ( 69)		68.4		1.00
>14	135 ( 53)		57.6		1.34 (0.92-1.96)
Menopause		ns
nein	373 (128)		62.2	ns	1.00
ja	98 ( 34)		64.2		0.89 (0.59-1.36)
Mammakarzinom FA I.Grad		ns
nein	419 (142)		64.5		1.00
ja	29 ( 8)		56.9	ns	0.73 (0.34-1.55)
Mammakarzinom FA II. Grad		ns
nein	346 (108)		66.2		1.00
ja	17 ( 4)		76.5	ns	0.81 (0.29-2.28)
Mammabiopsien		ns
nein	412 (144)		61.6		1.00
ja	59 ( 18)		69.0	ns	1.11 (0.61-2.02)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox: HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.12.2 Sozioökonomische Faktoren

2.3.13 Ausbildungsjahre

Die univariaten 10-Jahresüberlebensraten zeigten keine statistisch signifikanten Differenzen in Abhängigkeit von der Anzahl der schulischen/universitären Ausbildungsjahre der Patientinnen. Dagegen hatten Patientinnen, deren Partner mehr als 10 Ausbildungsjahre absolviert hatten, ein deutlich besseres Gesamtüberleben als andere (p=0.063).

Dieses Ergebnis bestätigte sich multivariat mit einer statistisch signifikanten Reduktion des Sterberisikos für Patientinnen, deren Partner 11 bis 15 Ausbildungsjahre absolviert hatten (HR 0.42), gegenüber denen, deren Partner bis zu 8 Ausbildungsjahren beendet hatten. Für Patientinnen, deren Partner längere Ausbildungszeiten nachweisen konnten, war der Unterschied nicht mehr statistisch signifikant. (Tab. 2.3-12).

2.3.14 Ärztliche Betreuung und Vorsorge

Die jährliche Anzahl der zytologischen Zervixabstriche wurde als Kriterium für die Häufigkeit ärztlicher Vorsorgeuntersuchungen herangezogen. In den univariaten Überlebensanalysen hatten Patientinnen ohne zytologische Abstriche deutlich niedrigere- und solche mit mehr als einem Abstrich pro Jahr etwas höhere Überlebensraten als Patientinnen mit einer geringeren

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Tabelle 2.3-12: 10-Jahresüberlebensraten und Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von sozioökonomischen Faktoren

Faktor	Anzahl (Ereignisse)	p-Wert univariat1	10-Jahres Überlebensrate (%)1	p-Wert multivariat2	HR (95% KI)2
Zervixscreening (Anzahl)		0.048
keine Pap-Abstriche	24 ( 11)		29.2		1.00
1 pro Jahr	278 ( 82)		69.6	ns	0.96 (0.47-1.96)
1x zweijährlich	76 ( 29)		55.6	ns	1.41 (0.63-3.17)
weniger	93 ( 40)		54.1	ns	0.97 (0.46-2.02)
Ausbildungsjahre		ns
8	263 (102)		57.7		1.00
9 - 10	75 ( 23)		63.6	ns	0.76 (0.48-1.20)
11 -15	86 ( 25)		70.9	ns	1.02 (0.64-1.63)
16	47 ( 12)		74.3	ns	0.74 (0.40-1.37)
Ausbildungsjahre Partner		0.010
8	234 ( 93)		54.8		1.00
9 - 10	59 ( 25)		56.2	ns	1.20 (0.76-1.90)
11 -15	53 ( 9)		83.0	0.014	0.42 (0.21-0.83)
16	94 ( 27)		71.2	ns	0.93 (0.59-1.46)
nie verheiratet	31 ( 8)		74.2	ns	0.70 (0.33-1.47)

1 Kaplan-Meier Überlebensanalysen, zugehörige p-Werte (Logrank-Test) vergleichen die Überlebenskurven aller zu den einzelnen Faktoren aufgeführten Untergruppen

2 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox:

HR für den Tod am Mammakarzinom verglichen mit der Referenzgruppe (HR=1.0) adjustiert nach Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, PR-Expression, Alter (<50/50) und der OH-Einnahmedauer

2.3.15 Prognostische Wertigkeit hormoneller Faktoren

2.3.15.1 Hormonell-reproduktive Faktoren und Zeitraum der OH-Einnahme

Wurden das Alter bei der ersten Lebendgeburt, die Anzahl der Lebendgeburten und respektive Angaben zum Stillen gemeinsam analysiert, erwiesen sich das Alter beim Stillen des ersten Kindes und die Anzahl der gestillten Kinder als unabhängige Prognosefaktoren im multivariaten Ansatz (Tab. 2.3-13).

48

Tabelle 2.3-13: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von hormonell-reproduktiven Faktoren, der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose und histomorphologischen Prognosefaktoren

Faktor	p-Wert	HR (95% KI)1
Alter 1.Stillen (Jahre) (nie/19/20-29/30)	0.003	0.568 (0.391-0.824)
Anzahl der gestillten Kinder (keine/3/4)	0.026	2.014 (1.088-3.730)
OH 5.-8. Jahr (andere Zeiten/5.-8. Jahr)	0.0002	0.465 (0.311-0.695)
Histologischer Tumortyp (andere/lobulär invasiv)	<0.0001	2.351 (1.556-3.552)
Grading (I+II / III)	0.0008	2.004 (0.333-3.014)
LK-Status (negativ/positiv)	<0.0001	2.191 (1.675-2.865)
PR-Expression (<20%/20%-50%/>50%)	0.008	0.681 (0.513-0.903)
Alter (<50/50 Jahre)	0.014	1.618 (1.104-2.371)

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox (nur statistisch signifikante Faktoren gelistet) zusätzlich adjustiert nach Anzahl der Lebendgeburten

(keine, 1-2, 3-4, >4), Alter bei 1. Lebendgeburt (keine, 19, 20-29, 30 Jahre), Tumorgröße, Operationsmodus, Chemotherapie

Die OH-Einnahme im 5. bis 8. Jahr vor der Diagnose erlangte jedoch eine größere prognostische Bedeutung als die erfaßten Reproduktionsvariablen. Sowohl exogene als auch endogene hormonelle Einflüsse waren damit von unabhängiger Bedeutung für die Prognose des Mammakarzinoms. In der Gesamtanalyse war die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose nach dem LK-Status und dem histologischen Tumortyp stärkster unabhängiger Prognosefaktor (Tab. 2.3-13)

2.3.15.2 Gestagenkomponenten und Zeitraum der OH-Einnahme

NETA-haltige kombinierte OH hatten unabhängig vom Einnahmezeitpunkt oder der Einnahmedauer einen signifikanten Einfluß auf die Prognose des Mammakarzinoms. Damit erwies sich die Einnahme NETA-haltiger OH als unabhängiger Prognosefaktor neben den etablierten histomorphologischen Faktoren. Die Ersteinnahme NETA-haltiger Kombinationspräparate war im Vergleich zur Nichteinnahme mit einer etwa 60%igen Reduktion der Sterberisiken für Mammakarzinompatientinnen verbunden (HR 0.38).

Sowohl die Einnahme NETA-haltiger OH als auch die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose waren einzeln betrachtet mit einer signifikanten 60%-65%igen Reduktion des Risikos, am Mammakarzinom zu sterben (HR 0.30 - 0.45; HR 0.44), verbunden (Tab. 2.3-7, 2.3-9). Bei Analyse dieser Faktoren im gleichen Ansatz bewirkten beide eine etwa 65%ige Reduktion des Risikos, am Mammakarzinom zu sterben (HR 0.37; HR 0.34). Die Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose erwies sich jedoch als der stärkere prognostische Faktor (Tab. 2.3-14).

49

Tabelle 2.3-14: Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose, der überwiegenden Einnahme NETA-haltiger OH und histomorphologischen Prognosefaktoren

Faktor (n=297)	p-Wert multivariat	HR (95% KI)1
OH im 5.-8. Jahr vor Diagnose (andere Zeit/5.-8. Jahr)	<0.001	0.37 (0.21-0.66)
NETA-haltige OH (andere OH/NETA-OH)	0.002	0.34 (0.17-0.67)
WW (OH-Typ * Zeitraum)2	0.064	2.51 (0.95-6.65)
Tumortyp (andere/ lobulär invasiv)	<0.001	2.73 (1.62-4.83)
Grading (I+II / III)	0.007	2.22 (1.24-3.98)
LK-Status (negativ/positiv)	<0.0001	2.37 (1.68-3.35)
PR-Status (<20%/20%-50%/>50%)	0.053	0.68 (0.46-1.01)

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox (nur statistisch signifikante Faktoren aufgeführt) zusätzlich adjustiert nach Tumorgröße, Alter (<50/50 Jahre), Anzahl gestillter Lebendgeburten, Operationsmodus und Chemotherapie

2 Wechselwirkungsfaktor zwischen OH-Typ und dessen Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose

Ein Wechselwirkungsfaktor zur Analyse des Zusammenhanges zwischen beiden Faktoren verfehlte knapp die Grenze zur statistischen Signifikanz, so daß eine gewisse Überlappung der Effekte beider Gruppen in Bezug auf die Prognose des Mammakarzinoms nicht ausgeschlossen werden kann. Von den 145 Frauen, die im 5.-8. Jahr vor der Diagnose OH eingenommen hatten, gaben 66 (45.5%) an, in ihrem Leben überwiegend NETA-haltige OH verwendet zu haben. Die übrigen 54.5% verteilten sich etwa gleichmäßig auf die übrigen Präparate (CMA 21.4%, LNG 22.1%, NETA-SP 11.0%).

Bei der Analyse der Einnahmehäufigkeit NETA-haltiger OH im 5.-8. Jahr vor der Diagnose zeigte es sich, daß der Anteil von NETA-haltigen OH an den anderen Präparaten in diesem Zeitraum signifikant höher war, als für alle anderen Einnahmezeiten (p<0.01).

50

2.4 Prognosefaktoren im Follow-up

Mit der Zunahme der Länge des Follow-up ändert sich die Wertigkeit prognostischer Faktoren. Daher wurde die Bedeutung der erfaßten Prognosefaktoren in jährlichen Abständen jeweils für das n-te Jahr nach der Diagnose des Mammakarzinoms erfaßt.

Für aufeinanderfolgende Jahre wurden jeweils alle Patientinnen, die im vorherigen Jahr nicht am Mammakarzinom verstorben waren und die für das gesamte laufende Jahr nachbeobachtet werden konnten, als neue Studiengruppe aufgefaßt. Für diese Untergruppen wurden unabhängige multivariate Überlebensanalysen durchgeführt. Der Zeitraum erstreckte sich über maximal 10 Jahre. Da die Gruppengröße mit fortschreitendem Follow-up abnahm, war für einige Prognosefaktoren wegen kleiner Fallzahlen nach langjährigem Follow-up keine konsistente Schätzung mehr möglich.

2.4.1 Histomorphologische Faktoren

Der LK-Befall war der einzige unabhängige Prognosefaktor, dessen Bedeutung sich bis zum 10. Jahr nach Diagnose nicht veränderte (Tab. 2.4-1). Der LK-Status war jeweils auch der stärkste prognostische Faktor gefolgt vom histologischen Tumortyp und vom histologischen Grading. Der histologische Tumortyp behielt seine prognostische Aussage bis zum 7. Jahr nach der Diagnose, während das histologische Grading schon im 4. Jahr keinen signifikanten Einfluß mehr zeigte. Tumorgröße und PR-Status waren nur in den ersten zwei Jahren von untergeordneter Wertigkeit für die Prognose der Erkrankung.

51

Tabelle 2.4-1: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren
Jahre nach Diagnose	Tumortyp andere/LCI HR (95%KI)1 p-Wert2	Grading I und II/III HR (95%KI) p-Wert2	Tumorgröße 2cm/>2cm HR (95%KI) p-Wert2	LK-Status (-)/(+) HR (95%KI) p-Wert2	PR (%) <20%/20-50/>50% HR (95%KI) p-Wert2
1 (n=471)	2.130 (1.43-3.17) p=0.0002	1.912 (1.28-2.86) p=0.002	1.519 (1.02-2.27) p=0.042	2.058 (1.70-2.49) p<0.0001	0.725 (0.55-0.95) p=0.021
2 (n=462)	2.044 (1.35-3.09) p=0.0007	1.783 (1.19-2.68) p=0.005	1.441 (0.96-2.16) p=0.078	2.050 (1.69-2.49) p<0.0001	0.743 (0.56-0.98) p=0.037
3 (n=435)	2.087 (1.33-3.29) p=0.002	1.625 (1.05-2.51) p=0.028	1.363 0.88-2.10) p=0.162	1.906 (1.54-2.36) p<0.0001	0.773 (0.57-1.05) p=0.098
4 (n=409)	2.273 (1.38-3.75) p=0.001	1.450 (0.91-2.32) p=0.121	1.465 (0.90-2.39) p=0.127	1.886 (1.49-2.39) p<0.0001	0.815 ns
5 (n=381)	2.976 (1.71-5.21) p=0.0001	1.206 ns	1.424 ns	2.073 (1.56-2.77) p<0.0001	0.756 (0.50-1.13) p=0.174
6 (n=356)	2.522 (1.21-5.24) p=0.013	1.059 ns	1.211 ns	2.192 (1.55-3.11) p<0.0001	0.886 ns
7 (n=341)	2.325 (0.92-5.88) 0.075	1.512 ns	0.903 ns	2.378 (1.56-3.62) p=0.0001	0.770 ns
8 (n=326)	1.239 ns	1.010 ns	2.148 ns	1.719 (1.02-2.90) p=0.043	0.781 ns
9 (n=268)	1.693 ns	1.437 ns	1.029 ns	2.159 (1.06-4.40) p=0.034	0.959 ns
10 (n=204)	0.967 ns	1.089 ns	0.687 ns	2.553 (1.00-6.53) p=0.050	0.552 ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein), Alter (<50/50 Jahre), Operationsmodus und Chemotherapie

2 nicht signifikante Konfidenzintervalle mit p-Werten >0.2 als ns abgekürzt

52

2.4.2 OH-Einnahmzeitraum und Gestagenkomponenten

Die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose und die Einnahme NETA-haltiger OH hatten sich hinsichtlich der OH-Einnahme als stärkste unabhängige Prognosefaktoren erwiesen.

Bei der Untersuchung der Wertigkeit dieser Prognosefaktoren mit Zunahme der Follow-up Periode erwies sich die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose der Einnahme NETA-haltiger OH deutlich überlegen (Tab. 2.4-2 und 2.4-3). Während die Einnahme NETA-haltiger OH schon nach 4 Jahren keinen prognostischen Einfluß mehr hatte, blieb dieser Effekt für die OH-Einnahme zwischen dem 5. und 8. Jahr vor der Diagnose über das gesamte Follow-up deutlich nachweisbar und war nur im 6. und 7. Jahr statistisch nicht signifikant. Die Risiken für den Tod am Mammakarzinom waren für diese Patientengruppe über das gesamte Follow-up um etwa 45% bis 70% geringer als für alle anderen Patientinnen (Tabelle 2.4-2).

Diese Analysen waren zunächst für Patientinnen mit OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose oder mit OH-Einnahme zu einem anderen Zeitpunkt sowie für die Einnahme NETA-haltiger OH oder die Einnahme anderer OH getrennt durchgeführt worden. Die Referenzgruppe wurde dabei jeweils von Patientinnen gebildet, die niemals OH eingenommen hatten. Da die Ergebnisse jedoch keine signifikanten Differenzen zwischen der Gruppe ohne OH-Einnahme und der mit einer OH-Einnahme zu einem anderen Zeitpunkt oder auch zwischen der Gruppe ohne OH-Einnahme und der mit einer Einnahme von anderen als NETA-haltigen OH erbrachten, wurden diese Gruppen jeweils als Referenzgruppe zusammengefaßt (Anhang Tab. A2.4-1, Tab. A2.4-2).

Insgesamt zeigte sich auch hier der LK-Status als stärkster unabhängiger Prognosefaktor noch nach 8-jährigem Follow-up. Analysen über längere Zeiträume waren aufgrund der kleinen Untergruppen nicht möglich.

Zusammenfassend war die Einnahme von OH im 5.-8. Jahr vor der Diagnose über den gesamten Beobachtungszeitraum mit einer durchschnittlichen Reduktion der Sterberisiken um 54% verbunden. Nach dem LK-Status erwies sich damit die Einnahme von OH über diesen Zeitraum gemeinsam mit dem histologischen Tumortyp als stärkster Prognosefaktor über eine langjährige Nachbeobachtungszeit.

53

Tabelle 2.4-2: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor Diagnose, histomorphologischen und zellulär exprimierten Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren
Jahre nach Diagnose	OH 5.-8. Jahr andere/5.-8. HR (95%KI)1 p-Wert2	Tumortyp andere/LCI HR(95%KI)1 p-Wert2	Grading I und II/III HR (95%KI) p-Wert2	Tumorgröße 2cm/>2cm HR (95%KI) p-Wert2	LK-Status (-)/(+) HR (95%KI) p-Wert2	PR (%) <20/20-50/>50 HR (95%KI) p-Wert2
1 (n=471)	0.43 (0.28-0.65) 0.0005	2.09 (1.41-3.10) 0.0003	1.80 (1.20-2.69) 0.004	1.49 (1.00-2.23) 0.053	2.11 (1.75-2.55) <0.0001	0.69 (0.52-0.91) 0.009
2 (n=462)	0.41 (0.27-0.64) 0.0001	2.00 (1.33-3.02) 0.001	1.67 (1.11-2.52) 0.013	1.41 (0.94-2.12) 0.096	2.11 (1.74-2.56) <0.0001	0.71 (0.53-0.94) 0.018
3 (n=435)	0.43 (0.27-0.69) 0.0005	2.04 (1.30-3.20) 0.002	1.54 (1.00-2.37) 0.052	1.35 (0.87-2.08) 0.179	1.97 (1.59-2.43) <0.0001	0.74 (0.54-1.01) 0.061
4 (n=409)	0.46 (0.27-0.77) 0.003	2.23 (1.36-3.66) 0.002	1.38 (0.86-2.21) 0.177	1.45 (0.89-2.38) 0.135	1.94 (1.53-2.46) <0.0001	0.79 (0.56-1.12) 0.184
5 (n=381)	0.54 (0.30-0.98) 0.042	2.93 (1.68-5.11) 0.002	1.16 ns	1.42 ns	2.12 (1.60-2.82) <0.0001	0.73 (0.49-1.11) 0.142
6 (n=356)	0.52 (0.25-1.09) 0.084	2.48 (1.20-5.13) 0.015	1.02 ns	1.20 ns	2.24 (1.58-3.17) <0.0001	0.87 ns
7 (n=341)	0.45 (0.19-1.06) 0.069	2.24 (0.89-5.66) 0.087	1.10 ns	0.88 ns	2.45 (1.61-3.74) <0.0001	0.75 ns
8 (n=326)	0.23 (0.06-0.88) 0.031	1.27 ns	0.94 ns	2.16 ns	1.79 (1.07-3.02) <0.028	0.74 ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein) und Alter (<50/50 Jahre)

2 nicht signifiknate Konfidenzintervalle mit p-Werten>0.2 als ns abgekürzt

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Tabelle 2.4-3: Zeitabhängige Entwicklung der Hazard Ratios für den Tod am Mammakarzinom in Abhängigkeit von der Einnahme NETA-haltiger OH und von histomorphologischen Faktoren im Follow-up

Prognosefaktoren
Jahre nach Diagnose	NETA-OH andere/NETA HR(95%KI)1 p-Wert2	Tumortyp andere/LCI HR(95%KI)1 p-Wert2	Grading I und II/III HR (95%KI) p-Wert2	Tumorgröße 2cm/>2cm HR (95%KI) p-Wert2	LK-Status (-)/(+) HR (95%KI) p-Wert2	PR (%) <20/20-50/>50 HR (95%KI) p-Wert2
1 (n=471)	0.448 (0.29-0.69) 0.0003	2.024 (1.36-3.00) 0.0005	2.001 (1.34-3.00) 0.0007	1.577 (1.06-2.36) 0.026	2.076 (1.72-2.51) <0.0001	0.700 (0.54-0.92) 0.010
2 (n=462)	0.455 (0.29-0.71) 0.0004	1.921 (1.27-2.90) 0.002	1.887 (1.26-2.84) 0.002	1.491 (0.99-2.23) 0.053	2.074 (1.70-2.52) <0.0001	0.721 (0.55-0.95) <0.020
3 (n=435)	0.458 (0.28-0.74) 0.001	1.960 (1.25-3.08) 0.004	1.728 (1.12-2.67) 0.014	1.404 (0.92-2.16) 0.123	1.934 (1.57-2.39) <0.0001	0.751 (0.56-1.02) 0.063
4 (n=409)	0.572 (0.35-0.95) 0.030	2.167 (1.32-3.57) 0.002	1.526 (0.95-2.44) 0.079	1.496 (0.92-2.44) 0.106	1.909 (1.51-2.42) <0.0001	0.798 (0.57-1.12) 0.194
5 (n=381)	0.702 ns	2.855 (1.63-4.99) 0.0002	1.255 ns	1.441 ns	2.092 (1.58-2.77) <0.0001	0.747 (0.50-1.12) 0.156
6 (n=356)	0.532 (0.25-1.12) 0.098	2.324 (1.12-4.80) 0.023	1.142 ns	1.238 ns	2.217 (1.57-3.14) <0.0001	0.869 (0.53-1.42) 0.058
7 (n=341)	0.572 ns	2.102 (0.84-5.27) 0.113	1.270 ns	0.923 ns	2.408 (1.59-3.66) <0.0001	0.767 ns
8 (n=326)	0.492 ns	1.154 ns	1.120 ns	2.274 (0.65-7.95) 0.198	1.774 (1.03-2.94) 0.037	0.773 ns
9 (n=268)	0.423 ns	2.076 ns	1.413 ns	1.107 ns	2.102 (0.98-4.15) 0.056	0.917 ns
10 (n=204)	0.32 ns	1.640 ns	1.094 ns	0.868 ns	2.294 (0.91-5.77) 0.078	0.552 ns

1 Hazard Ratios (95% Konfidenzintervalle) und zugehörige p-Werte aus proportionalem Hazardmodell nach Cox unter Einschluß aller in der Tabelle aufgeführten Faktoren, zusätzlich adjustiert nach OH-Einnahme (ja/nein) und Alter (<50/50 Jahre)

2 Konfidenzintervalle mit einem p-Wert>0.2 als ns abgekürzt

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