Schönborn, Ines: Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

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Kapitel 4. Hypothese

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen die Vermutung nahe, daß Ovulationshemmer sehr komplexe Wirkungen im Prozeß der Tumorentwicklung mit differenzierten Folgen für die Prognose der Erkrankung entfalten.

Der Einfluß der OH-Einnahme auf die Prognose des Mammakarzinoms war dann am stärksten, wenn die Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose erfolgte. Auch Patientinnen, die OH über mehrere Jahre vor oder nach diesem definierten Einnahmezeitraum verwendet hatten, wiesen eine signifikant günstigere Prognose auf, sofern die Einnahme den Zeitraum zwischen dem 5.-8. Jahr vor der Diagnose teilweise erfaßte.

Möglicherweise wird durch die Hormonexposition ein Tumormilieu geschaffen, daß in einem biologisch sensiblen Zeitraum zu einer Prägung spezifischer biologischer Merkmale der entstehenden Mammakarzinome und/oder deren Metastasen führt, die eine Veränderung des gesamten Erkrankungsverlaufs zur Folge hat.

Aufgrund der außerordentlich variablen Proliferationsraten der Mammakarzinome ist die zeitliche Zuordnung der OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose zu einer definierten Phase der Tumorentwicklung nur eingeschränkt möglich. In diesem Zeitraum kann die Hormonzufuhr theoretisch sowohl

frühe Transformationsprozesse,

die frühe klonale Selektion von Tumorzellen,

die phänotypische Prägung des okkulten Tumors als auch

den beginnenden Metastasierungsprozeß,

bereits vorhandene lokoregionäre Metastasen oder

die periphere Metastasierung

beeinflussen.

Es existieren verschiedene Untersuchungen, die den Versuch unternommen haben, individuelle Wachstumsraten von Mammakarzinomen zu bestimmen (Silverstein et

al. 1994, von Fournier et al. 1994, Nettleton et al. 1996).

Um bei der Vielzahl der möglichen Wechselwirkungen zwischen OH und Tumor eine ungefähre Vorstellung von den tatsächlich ablaufenden biologischen Mechanismen zu entwickeln, wurden Tumorgröße und Wahrscheinlichkeit der prozentualen

LK-Metastasierung für den Zeitaum zwischen dem 5.-8. Jahr vor der Diagnose ermittelt. Als Grundlage dienten umfangreiche Studien zur Analyse individueller Wachstumsraten und funktionaler Zusammenhänge zwischen Tumordurchmesser und Häufigkeit der prozentualen LK-Metastasierung (Abb. 4.-1 und 4.-2). Die Analyse wurde auf der Basis des ermittelten medianen Tumordurchmessers (22 mm) durchgeführt. Unter Verwendung des medianen Wachstumskoeffizienzten der umfangreichen Studie von Fournier belief sich der Tumordurchmesser 5 Jahre vor der Diagnose auf 3.2 mm.

8 Jahre vor der Diagnose waren die Tumoren im Durchschnitt 1 mm und kleiner

(von Fournier et al. 1994).

Die Wahrscheinlichkeit der LK-Metastasierung liegt bei diesen Tumordurchmessern

5 Jahre vor der Diagnose bei 5.2% und ist 8 Jahre vor der Diagnose gleich Null (Nettleton et al. 1996).


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Abbildung 4.-1: Logistische Wachstumskurve und zugehörige Funktionsgleichung ( S: Tumorwachstum, t: Zeit, b: individueller Wachstumsparameter nach von Fournier et al. 1994)

Abbildung 4.-2: Prozentuale Häufigkeit der axillären LK-Metastasierung (Y) in Abhängigkeit von der Tumorgröße (X) beim Mammakarzinom (nach Nettleton et al. 1996)

Die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose hatte damit mit hoher Wahrscheinlichkeit eine prägende Wirkung auf den Tumor selbst und übt darüberhinaus einen Einfluß auf die beginnende und frühe LK-Metastasierung aus.

Die bessere Prognose nach OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose, unabhängig davon ob die Einnahme über kürzere oder längere Zeit erfolgte, läßt die Selektion eines bestimmten klonalen Phänotyps vermuten, der sich in seiner Agressivität, seiner Metastasierungspotenz und der Biologie vorhandener Metastasen von anderen unterscheidet. Eine hormonelle Wirkung auf den beginnenenden Metastasierungsprozeß könnte diesem Ergebnis ebenfalls zugrundeliegen. Die Ergebnisse geben keinen Anhalt dafür, daß die OH-Einnahme die Metastasierung an sich


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verhindert. Die Ausprägung der Tumorcharakteristika spricht allerdings für einen kombinierten Effekt auf den lokalen Tumor und die periphere Metastasierung.

Die Zunahme der Häufigkeit stark ER-positiver Tumoren nach OH-Einnahme - sofern die Einnahme nicht bis zur Diagnose erfolgte - könnte Ausdruck eines frühzeitigen Selektionsprozesses am Tumor selbst sein. Ein solcher Effekt wäre potentiell mit der Ausbildung eines weniger agressiven Tumortyps verbunden und würde sich ebenso auf die Biologie der Metastasen oder den beginnenden Metastasierungsprozeß auswirken.

Andererseits kann eine Stimulation der ER-Expression auch Ausdruck einer Anpassungsreaktion des Mammakarzinoms durch eine Verschiebung des hormonellen Tumormilieus nach Beendigung der OH-Einnahme sein. Die untersuchten Patientinnen dieser Gruppe zeigten gleichzeitig ein erhöhtes Risiko für das Auftreten

EGF-R-positiver Mammakarzinome und von Tumoren mit mäßig gesteigerter Proliferationsaktivität. Für Tumoren, die sich vom hormonabhängigen zum hormonunabhängigen Stadium entwickeln, ist eine Zunahme der ER-Expression bei gleichzeitiger Erhöhung der EGF-R-Expression beschrieben worden. Die beschriebene Zunahme des Risikos für das Auftreten EGF-R-positiver Tumoren wäre mit einer solchen Stimulation der EGF-R-Expression nach Hormondeprivation vereinbar, die möglicherweise dem Verlust der Hormonsensibilität des Tumors vorangeht (Chrysogelos et al. 1994). Die mäßig gesteigerte Proliferationsaktivität der Tumoren könnte in diesem Zusammenhang mit der Ausbildung eines agressiveren Phänotyps einhergehen.

Es ist jedoch auch bekannt, daß Steroidhormone generell zu einer Steigerung der Proliferationsaktivität führen, wobei jedoch insbesondere die Rolle der Gestagene noch kontrovers diskutiert wird.

Die Beendigung der exogenen Hormonexposition durch OH würde bei einem hormonell geprägten Tumor zu einer Anpassungsreaktion führen, die sich auf das lokale und periphere Tumorwachstum und damit auf die Prognose der Erkrankung auswirkt.

Darüberhinaus ist für Tumoren mit günstigen prognostischen Zusatzkriterien eine bessere therapeutische Ansprechbarkeit für adjuvante Behandlungsverfahren zu erwarten.

Dieser günstige Effekt der OH-Einnahme auf die Prognose der Erkrankung war nicht nachweisbar, wenn die Einnahme vor dem 5.-8. Jahr vor der Diagnose beendet wurde. Möglicherweise trifft die exogene Hormonzufuhr zu einem sehr frühen Zeitpunkt noch nicht auf einen proliferationsbereiten Tumor, der im Sinne einer hormonellen Prägung beeinflußbar wäre. Andererseits ist es nicht unwahrscheinlich, daß sich hormonelle differenzierende Einflüsse zu einem so frühen Zeitpunkt im Prozeß der weiteren Tumorprogression verlieren. Darüberhinaus befinden sich die Tumoren zu diesem Zeipunkt überwiegend noch in einem nicht metastasierten Stadium. Eine Beeinflussung des Metastasierungsgeschehens, welches letztlich entscheidend für die Prognose der Erkrankung ist, kann daher nicht stattfinden.

Mammakarzinome, die erst kurz vor dem Diagnosezeitpunkt hormonellen Einflüssen unterliegen, stellen möglicherweise biologisch eine völlig andere Entität dar. Eine frühzeitige klonale Selektion dieser Tumoren und eine Beeinflussung des Metastasierungsgeschehens hat nicht stattgefunden.

Nach OH-Einnahme bis zur Diagnose waren die Tumoren signifikant häufiger

LK-positiv, schlecht differenziert und hatten eine sehr hohe Proliferationsaktivität.

Bei der bekannten Heterogenität des Mammakarzinoms sind diese Tumoren dennoch in der Lage, von der Hormonzufuhr zu profitieren und mit einem zusätzlichen Proliferationsschub zu reagieren. Tumoren in einer solchen Entwicklungsphase zeigen eher ein hormonunabhänges Wachstum, wobei dieser Prozeß durch das Absinken des Hormonspiegels perimenopausal noch gefördert werden kann (Thorpe et al. 1993). In der Regel sind Tumoren jedoch noch lange Zeit in der Lage auf eine Steroidhormonzufuhr mit einer Rezeptorexpression zu reagieren oder auf funktionierende Regelkreise zurückzugreifen (Encarnacion et al. 1993, Pink and

Jordan 1996). Diese Wachstumsstimululation führt möglicherweise zu der entscheidenden Dissemination und damit zur Zunahme der peripheren Metastasierung. Ein ähnlicher proliferationshemmender Effekt nach Absetzen der OH oder eine gute Ansprechbarkeit auf nachfolgende Therapien, wie sie für Patientinnen mit prognostisch günstigen Tumoren beschrieben wurden, wäre bei der über einen langen Zeitraum entstandenen Heterogenität


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dieser biologisch agressiveren Tumoren nicht zu erwarten.

Neben ihrer Wirkung auf den Tumor und seine Metastasen können Hormone komplexe übergeordnete Regulationsmechanismen beeinflussen. Die Einnahme von OH führt zur Downregulation des FSH. Es ist bekannt, daß FSH und Estradiol die ovarielle Synthese des IGF stimulieren, das als eines der stärksten Mitogene für die Mamma gilt. Auf diese Weise können OH potentiell auch über Eingriffe in hypothalamisch-hypophysäre Regelkreise Einfluß auf die Biologie und Prognose des Mammakarzinoms erlangen.

Bei der Diskussion dieser Zusammenhänge ist zu berücksichtigen, daß ein Großteil der vorhandenen und hier diskutierten Kenntnisse zur Wirkung von Steroidhormonen auf die Biologie des Mammakarzinoms Untersuchungen an Zellinien und tierexperimentellen Studien entstammen, deren Übertragung auf die in vivo Situation am Menschen mit gewissen Einschränkungen verbunden ist.

Es ist darüberhinaus nicht geklärt, ob die Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose durch das Tumormilieu zum Zeitpunkt ihrer Initiierung und Transformation oder aber

durch nachfolgende Änderungen dieses Milieus während ihrer Progression determiniert werden. So existieren Untersuchungen, die davon ausgehen, daß die frühzeitig erworbenen Eigenschaften eines Tumors bis zur Diagnose erhalten bleiben und später den Verlauf der Erkrankung bestimmen (Olsson 1989). Andererseits wurde beschrieben, daß Veränderungen des hormonellen Milieus zu jedem Zeitpunkt zu einer Beeinflussung der Tumorbiologie führen können und damit möglicherweise die Tumorcharakteristika zum Zeitpunkt der Diagnose des Mammakarzinoms prägen (Nandi et al. 1995).


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Wed Jun 13 17:25:48 2001