Schönborn, Ines: Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

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Kapitel 5. Zusammenfassung

Die vorliegende Studie zur Untersuchung des Einflusses von Ovulationshemmern (OH) auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms basiert auf den klinischen Daten und Befunden von 471 Patientinnen, die zwischen 1982 und 1986 im Rahmen der „WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives“ rekrutiert wurden. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug zum Zeitpunkt der Diagnose 45 Jahre. Alle Patientinnen wurden primär operiert. Das mediane Follow-up für die lebenden Patientinnen beläuft sich auf 117 (48-151) Monate. Die mediane Überlebenszeit für verstorbene Patientinnen betrug 44.5 (5-130) Monate.

297 Patientinnen (63.1%) hatten vor der Diagnose der Erkrankung OH eingenommen. Bei 113 dieser Patientinnen (38%) erstreckte sich die OH-Einnahme über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren, bei 92 Patientinnen (31.0%) über 5 bis 10 Jahre und für weitere 92 Patientinnen (31.0%) über mehr als 10 Jahre.

Weitere Einnahmecharakteristika wurden in Form des Abstands der letzten/ersten Einnahme zur Diagnose, des Alters bei der ersten OH-Einnahme und der Einnahme vor der ersten Lebendgeburt erfaßt.

Die verwendeten OH waren fast ausschließlich Kombinationspräparate und enthielten als Östrogenbestandteil 0.05mg/0.03mg Ethinylestradiol oder 0.1mg/0.08mg Mestranol. Die verwendeten Gestagenkomponenten waren 2mg Chlormadinonacetat (CMA),

1mg Norethisteronacetat (NETA) oder 0.25mg/0.125mg Levonorgestrel. Die Mehrzahl der Patientinnen hatte überwiegend NETA-haltige OH (116/39%) eingenommen, gefolgt von einer nur geringfügig kleineren Gruppe, die überwiegend CMA-haltige OH (100/33.7%) verwendet hatte.

Die Häufigkeitsverteilung histomorphologischer Faktoren zeigte bei Beendigung der OH-Einnahme noch vor der Diagnose der Erkrankung keine signifikanten Veränderungen gegenüber der Gruppe ohne OH-Einnahme. Erfolgte die OH-Einnahme jedoch bis zur Diagnose, war ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten

LK-positiver (OR 2.14) und schlecht differenzierter Tumoren (OR 2.01) zu beobachten.

Auffällig war eine signifikante Zunahme stark ER-positiver Mammakarzinome (ER>50%) nach OH-Einnahme, sofern die Einnahme nicht bis zur Diagnosestellung des Mammakarzinoms erfolgte (OR 2.16 bis 3.69). Für dieselbe Patientengruppe war gleichzeitig ein signifikanter Anstieg der Häufigkeit EGF-R-positiver

(OR 1.6-2.0) und mäßig proliferierender Tumoren (OR 1.67 bis 2.25) zu verzeichnen. Dieser stimulierende Effekt auf die PCNA- und die EGF-R-Expression war deutlicher, wenn die OH-Einnahme längere Zeit vor der Diagnose begonnen hatte (ge97 Monate).

Nach OH-Einnahme bis zur Diagnose hatten die Tumoren häufiger eine sehr stark erhöhte Proliferationsaktivität (PCNA>50%, OR 2.69). Dagegen fanden sich keine Veränderungen in der ER- und EGF-R-Expression in dieser Gruppe.

Die c-erbB-2- und die p53-Proteinexpressionen zeigten keine Veränderungen in Abhängigkeit von der OH-Einnahme.

Die Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten aus den Gruppen der

17alpha-Hydroxyprogesteron- und der 19-Nortestosteronderivate hatte keinen spezifischen Einfluß auf die Ausprägung histomorphologischer und zellulär exprimierter Faktoren.

Die univariaten 10-Jahresüberlebensraten für die Gesamtgruppe waren abhängig vom histologischen Tumortyp (p=0.020), vom histologischen Grading (p=0.004), von der Tumorgröße (p<0.001), vom LK-Status (p<0.0001) und von der PR-Expression (p=0.009). Alle anderen zellulär exprimierten Faktoren (ER, PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53-Protein) erlangten keinen Einfluß auf die Prognose nach langzeitigem Follow-up. Die signifikanten Faktoren bestätigten ihre Bedeutung als unabhängige Prognosefaktoren in der multivariaten Analyse. Auch das Alter bei Diagnose

(<50/ge50 Jahre), nicht jedoch der Menopausenstatus, erwies sich als unabhängiger Prognosefaktor nach Einschluß von wesentlichen klinischen Faktoren im multivariaten Modell.


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Bei Untersuchung der prognostischen Bedeutung der OH-Einnahme im Vergleich zu der etablierter Prognosefaktoren erwies sich die Langzeiteinnahme (>60 Monate: HR 0.60) als weiterer unabhängiger Faktor. Von den untersuchten OH-Einnahmecharakteristika hatte nur noch der Abstand der ersten OH-Einnahme zur Diagnose signifikante Bedeutung für die Prognose der Erkrankung. Bei erster OH-Einnahme 8 bis 11 Jahre (HR 0.49) oder 12 bis 16 Jahre (HR 0.66) vor der Diagnose war das Risiko, am

Mammakarzinom zu sterben, deutlich niedriger als ohne OH-Einnahme.

Zur Darstellung des zeitlichen Bezugs der OH-Einnahme zur Diagnose wurde die Prognose in Abhängigkeit von der Einnahmedauer und dem Abstand der ersten Einnahme analysiert. Dabei zeigte es sich, daß Patientinnen, die ausschließlich

während der letzten zwei Jahre vor der Diagnose OH eingenommen hatten, eine signifikant schlechtere Prognose aufwiesen als Patientinnen, die nie OH eingenommen hatten (HR 2.29 bis 3.80).

Patientinnen dagegegen, die mit der OH-Einnahme bereits mehr als fünf Jahre vor der Diagnose begonnen hatten, wiesen eine signifikant bessere Prognose auf, als die ohne OH-Einnahme (HR 0.28 bis 0.58).

Insgesamt zeigte es sich, daß Patientinnen, die im 5.-8. Jahr vor der Diagnose OH eingenommen hatten, die stärkste Reduktion des Sterberisikos aufwiesen (HR 0.44). Auch für andere mehrjährige Zeitintervalle zwischen dem 3. und 9. Jahr vor der Diagnose der Erkrankung war die Risikoreduktion signifikant, wenn die

OH-Einnahme in den Zeitraum zwischen dem 5. und 8. Jahr vor der Diagnose hineinreichte (HR 0.46 bis 0.60).

Wurde die Prognose in Abhängigkeit von der Einnahme verschiedener Gestagenkomponenten untersucht, war eine signifikante Reduktion des Sterberisikos zu verzeichnen, wenn die Patientinnen NETA-haltige Einphasenpräparate verwendet hatten. Dieser günstige Effekt war unabhängig vom Einnahmeverhalten nachweisbar und zeigte sich bei überwiegender (HR 0.45), ausschließlicher (HR 0.30) und jemaliger Einnahme (HR 0.62) sowie auch bei Verwendung von NETA-haltigen Einphasenpräparaten bei Ersteinnahme (HR 0.38). Der Anteil von NETA-haltigen unter den übrigen OH war allerdings im 5.-8. Jahr vor der Diagnose signifikant höher als für alle anderen Einnahmezeiten (p<0.01).

Bei der Untersuchung des prognostischen Einflusses hormonell-reproduktiver- und anderer epidemiologischer Faktoren hatten sowohl die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr als auch die Einnahme NETA-haltiger Einphasenpräparate größere Bedeutung für die Prognose der Erkrankung als die untersuchten Reproduktionsvariablen.

Die OH-Einnahme im 5.-8. Jahr vor der Diagnose bewahrte ihre prognostische Signifikanz über die gesamte Periode des Follow-up (HR 0.23 bis 0.54). Nur der

LK-Status übertraf die prognostische Wertigkeit dieses OH-Einnahmezeitraumes

(HR 1.79 bis 2.45). Auch die Einnahme NETA-haltiger OH zeigte ihren prognostischen Einfluß noch im 4. Jahr nach der Diagnose und übertraf damit den Einfluß von histologischem Grading, Tumorgröße und PR-Status. Der histologische Tumortyp war als dritter Prognosefaktor über einen längeren Zeitraum signifikant und verlor seine Bedeutung erst im 8. Jahr nach der Diagnose des Mammakarzinoms. Alle anderen histomorphologischen Faktoren waren nur für die ersten Jahre nach der Diagnose von unabhängiger Bedeutung für die Prognose der Erkrankung.

Damit erreichte die prognostische Bedeutung der exogenen Hormonzufuhr durch die OH-Einnahme nahezu die des LK-Status.

Der Einfluß der OH-Einnahme auf die Tumorbiologie und die Prognose der Erkrankung scheint vom erreichten Entwicklungsstadium des Tumors zum Einnahmezeitpunkt abhängig zu sein. Offenbar ist die OH-Einnahme über einen solchen biologisch sensiblen Zeitraum während der Karzinomentstehung von größerer Bedeutung als die Dauer der Einnahme. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt hat die OH-Einnahme möglicherweise eine frühe differenzierungsfördernde und eine späte proliferationsstimulierende Wirkung für den Tumor und seine Metastasen.


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Wed Jun 13 17:25:48 2001