Schönborn, Ines: Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms

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Einleitung

Mit der Einführung von Ovulationshemmern 1959 in den USA wurde erstmals in der Medizingeschichte eine pharmakologische Substanz in großem Umfang ohne therapeutische Hintergründe verwendet. Aufgrund der hohen Akzeptanz und geringen Nebenwirkungen haben seitdem weltweit mehr als 200 Millionen Frauen Ovulationshemmer eingenommen (Collaborative Study 1996).

Vor dem Hintergrund der jährlich um etwa 1% steigenden Inzidenz des Mammakarzinoms war das Interesse an den Auswirkungen der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) auf das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, von jeher ausgesprochen hoch. Offenbar erhöht sich dieses Risiko nach OH-Einnahme jedoch nur geringfügig, wobei endgültige Aussagen über interessierende Untergruppen wie die der Mammakarzinome nach OH-Einnahme bei Teenagern oder nach OH-Einnahme vor der ersten Lebendgeburt erst im nächsten Jahrzehnt zu erwarten sind.

Dennoch haben möglicherweise Mammakarzinome, die nach oder unter der Einnahme von OH entstehen, andere biologische Merkmale und eine andere Prognose als solche ohne derartige exogene Hormonexposition (Schönborn et al. 1994, Collaborative Study 1996). Die Dauer der Latenzzeiten bis zur Diagnose eines Mammakarzinoms beläuft sich auf durchschnittlich 15 bis 20 Jahre (von Fournier et al. 1980, Koscielny et al. 1985, Bulbrook and Thomas 1989). Dieser Zeitabschnitt umfaßt in der Regel verschiedene Lebensabschnitte, in denen Frauen von OH Gebrauch machen. Die biologischen Auswirkungen dieser hormonellen Exposition auf den Tumor selbst, auf das Metastasierungspotential oder hormonelle Regulationsmechanismen sind jedoch weitgehend unbekannt.

Die Bedeutung weiterführender Untersuchungen zum Einfluß von OH auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms wurde erst vor wenigen Jahren nach der Veröffentlichung der Metaanalyse der „Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer“ erneut hervorgehoben (Westhoff et al. 1996, Szarewski et al. 1996, Beral et al. 1996). In dieser Studie wurde für einen zehnjährigen Zeitraum nach Beendigung der Einnahme von OH eine moderate Risikoerhöhung für die Erkrankung an einem Mammakarzinom beschrieben. Frauen, die zum Zeitpunkt der Diagnose OH einnahmen, hatten gegenüber denen ohne OH-Einnahme ein um 24% erhöhtes Erkrankungsrisiko. Dieser Effekt war kontinuierlich rückläufig und 10 Jahre nach Beendigung der Einnahme nicht mehr nachweisbar.

Interessanterweise war die Stadienverteilung der Tumoren für Patientinnen, die OH eingenommen hatten, signifikant günstiger als für andere Frauen. Diese Beobachtung konnte nicht nur bei OH-Einnahme zum Zeitpunkt der Diagnose sondern auch noch 10 Jahre nach Beendigung der Einnahme gemacht werden. Aufgrund der langanhaltenden Wirkung dieses Effekts scheint eine Vorverschiebung des Diagnosezeitpunktes durch eine engmaschigere ärztliche Betreuung eher unwahrscheinlich zu sein. Dagegen gewinnt die Möglichkeit einer biologischen Wirkung der OH auf pathogenetische Regulationsmechanismen während der Tumorentstehung durch dieses Ergebnis erheblich an Interesse. Für die weitere Klärung dieser Fragen waren jedoch die Daten der Metaanalyse nicht ausgelegt (Collaborative Group 1996).

Im Rahmen der vorliegenden Studie zum Einfluß von OH auf die Prognose des Mammakarzinoms hatte sich zu einem sehr frühen Zeitpunkt ein signifikanter Überlebensvorteil für Patientinnen nach OH-Einnahme angedeutet (Schönborn et al. 1994). Auf der Grundlage der konventionellen Prognosefaktoren gab es für die Differenzen in den Überlebensraten keine Erklärung. Die Stadienverteilung war für Patientinnen nach OH-Einnahme nicht günstiger als für andere Frauen. Die Wechselwirkungen zwischen OH-Einnahme, biologischen Regulationsmechanismen des Tumors und nicht zuletzt anderen hormonellen und epidemiologischen Faktoren sind allerdings zu komplex, um sie nur anhand konventioneller Tumorcharakteristika erfassen zu können. Darüberhinaus konnte es sich zu diesem Zeitpunkt ebenso um ein zufälliges Ergebnis nach begrenztem Follow-up handeln. Andererseits war es möglich, daß diesem Effekt eine echte biologische Wirkung der OH-Einnahme im Prozeß der Tumorentwicklung zugrundeliegt, dessen Auswirkungen auf die Prognose des Mammakarzinoms auch über ein langzeitiges Follow-up nachweisbar sein sollten.


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Der Erkenntniszuwachs auf dem Gebiet der molekularbiologischen Regulationsmechanismen von Tumoren hat im letzten Jahrzehnt die Möglichkeiten zur Erforschung der hormonellen Steuerung dieser Prozesse stetig erweitert.

Für die Entstehung des Mammakarzinoms standen Östrogene und Wachstumsfaktoren als die beiden stärksten Mitogene lange Zeit im Mittelpunkt des Interesses (Freiss et al. 1993). Gestagene jedoch wirken an der Mamma entgegen früheren Vorstellungen eher proliferativ und damit potentiell mitogen, was eine erneute Definition ihrer Rolle für die Karzinogenese des Mammakarzinoms notwendig macht. Die Ergebnisse sind bisher widersprüchlich. Gestagene potenzieren entgegen ursprünglichen Annahmen möglicherweise die Wirkung der Östrogene, wobei den 19-Nortestosteronderivaten aufgrund ihres Metabolismus und ihrer östrogenen Potenz eine größere Bedeutung zukommen soll als den 17alpha-Hydroxyprogesteronderivaten (Jeng et al. 1992, Catherino et al. 1993). Östrogen/Gestagenkombinationen wiederum wurden an der Mamma proliferationshemmende Wirkungen infolge differenzierter gestagenabhängiger Regulationsmechanismen zugeschrieben (Schoonen et al. 1995).

In Anbetracht der zahlreichen ungeklärten Fragen zu diesem Problem war es das

Ziel der vorliegenden Studie, den Einfluß von OH und deren Gestagenkomponenten auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms zu untersuchen.

Zur Charakterisierung der biologischen Merkmale der Tumoren wurden sowohl konventionell-histomorphologische als auch zellulär exprimierte, molekularbiologische Faktoren (PCNA, c-erbB-2, EGF-R, p53-Protein) bestimmt. Der biologische Effekt exogener hormoneller Einflüsse durch die Einnahme verschiedener OH sowie der Einfluß endogener hormoneller Veränderungen durch natürliche Ereignisse während des reproduktiven Lebensabschnittes wie Schwangerschaft, Geburt und Stillen werden anhand der Ausprägung der untersuchten Tumorcharakteristika analysiert.

Neben dem Einfluß der OH-Einnahme und dem anderer hormonell-reproduktiver Faktoren werden epidemiologische Kofaktoren, die potentiell mit der Wirkung der OH interferieren könnten, einbezogen, um somit den biologischen Effekt der OH-Einnahme gezielt herauszuarbeiten.

Für die Beurteilung der prognostischen Bedeutung der OH-Einnahme und aller tumorassoziierten Faktoren wird die zeitabhängige Veränderung der Wertigkeit der untersuchten Prognosefaktoren während des beobachteten langzeitigen Follow-up gesondert berücksichtigt.

Abschließend werden die erzielten Untersuchungsergebnisse in einer Hypothese zur hormonellen Beeinflussung der Tumorbiologie des Mammakarzinoms während verschiedener Phasen der Tumorentwicklung zusammenfassend dargestellt.


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Wed Jun 13 17:25:48 2001