Schröder, Ralf-Jürgen: Hochauflösende farbkodierte Duplexsonographie von Hauttumoren In-vitro-, tierexperimentelle und klinische Studien zur Signalverstärkung durch d-galaktosehaltige Ultraschallkontrastmittel

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Kapitel 4. Kontrastmittel in der Sonographie

4.1. Gründe für Einsatz und Entwicklung

Die für die dopplersonographische Blutflußdarstellung hauptsächlich verantwortlichen Strukturen sind die Erythrozyten. Deren Durchmesser ist mit ca. 7 µm um ein Vielfaches kleiner als die Schallwellenlänge, die bei einer in der Medizin verwendeten Frequenz von 1 bis 20 MHz zwischen 1540 und 77 mm beträgt. In unserer Untersuchung betrug die Schallkopffrequenz ca. 12 MHz, die Wellenlänge somit 128,3 mm. Das Verhältnis zwischen Wellenlänge und durchschnittlichem Erythrozytendurchmesser betrug also 18329:1.

Da im Vergleich zur Wellenlänge deutlich kleinere Strukturen die Schallwellen vornehmlich ungerichtet streuen, ist das vom Schallkopf empfangene Echosignal relativ schwach. Besonders negativ wirkt sich dieser Sachverhalt aus bei tief im Gewebe liegenden Gefäßen, bei kleinlumigen Gefäßen mit relativ wenigen reflektierenden Erythrozyten und bei niedriger Blutflußgeschwindigkeit mit geringem Dopplershift.

Zur Signalverstärkung können die Sendeenergie erhöht oder die reflektierten Signale aus dem Gefäßlumen verstärkt werden, z.B. durch signalverstärkende Streukörper wie z. B. auf d-Galaktose basierenden, lufthaltigen Mikrobläschen. Dieses Phänomen der signalverstärkenden Mikrogasbläschen wurde erstmals von Gramiak und Meltzer ( 65 , 103 ) beschrieben. Es stellt bis heute die grundlegende Komponente aller echogenen, intravenös anwendbaren Ultraschallkontrastmittel dar. Die Sendeenergie kann hingegen wegen möglicher biologischer Wirkungen nur sehr eingeschränkt erhöht werden ( 174 ).

4.2. Physikalische Grundlagen

Die der Rayleigh-Regel folgende Streuintensität der in Ultraschallsignalverstärkern enthaltenen Partikel wird durch ihren Durchmesser, die verwendete Ultraschallfrequenz, die Impedanzdifferenz zwischen Partikeln und umgebendem Medium und die Dichte bestimmt ( 100 , 101 ):

SigmaS = S / I (SigmaS = Streuungsquerschnitt der Mikrobläschen, I = Intensität der einfallenden Schallwellen, S = Intensität der Streuung)

SigmaS = 4 pi r2 / (fr2 / f2 - 1)2 + rho2 (r = Radius der Mikrobläschen, f = Schallfrequenz )

Bei niedriger Mikrobläschenkonzentration ist die Streuungsstärke proportional zur Bläschenzahl ( 107 , 112 ):

SigmaGes = n * SigmaS (SigmaGes = Gesamtstreuungsstärke der Bläschen, n = Bläschenzahl, SigmaS = Einzelstreuungsstärke der Bläschen)

Die Streuungsstärke wird vom Transducer folgendermaßen bestimmt ( 38 ):


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PR = A2 / 4 z2 * PS (PR = Streuungsstärke, A = Transducerradius, z = Distanz des Transducers zum streuenden Volumen, PS = Streuungsstärke)

Die Partikelgröße ist intravasal wegen der geringen Kapillardurchmesser zur Vermeidung von Perfusionsstörungen limitiert, so daß die Streuintensität auf diesem Wege nicht beliebig steigerungsfähig ist. Mit steigender Ultraschallfrequenz steigt die Streuintensität Die Frequenz kann jedoch im Rahmen der technischen Möglichkeiten ebenfalls nur begrenzt erhöht werden, da sich konsekutiv auch Eindringtiefe und Signal-Rausch-Verhältnis ändern.

Wünschenswert ist also eine möglichst hohe Impedanzdifferenz zwischen Signalverstärkerpartikeln und umgebendem Medium. Da Gasbläschen diese Voraussetzung am besten erfüllen, sind sie in allen gängigen Ultraschallkontrastmitteln enthalten. Sie erhöhen den Anteil der gestreuten Schallenergie, woraus eine Anhebung der Echogenität und eine Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses sowie eine verbesserte Erkennbarkeit der Dopplerfrequenzverschiebung für das Gerät resultieren. In der Anfangsphase der Signalverstärkung kann es durch zerplatzende Gasbläschen zunächst zu extremen Ausschlägen im Dopplerspektrum kommen (= bubble noise), die jedoch rasch nachlassen ( 55 ).

Die Schallabschwächung von Levovist hängt von seiner Konzentration und von der verwendeten Schallfrequenz ab ( 27 ). Eine wesentliche Signalabschwächung der tieferliegenden Strukturen läßt sich jedoch nicht nachweisen, soweit die empfohlenen Konzentrationen zur Anwendung kommen.

4.3. Einteilung der Kontrastmittel

Es werden Rechts- und Linksherzkontrastmittel unterschieden. Erstgenannte dienen ausschließlich der Darstellung des venösen Systems und des rechten Herzens, da sie bei der Lungenpassage zerstört werden. Letztere überstehen die Lungenpassage nach perpher-venöser Applikation und können somit zur Darstellung des venösen und arteriellen Gefäßsystems genutzt werden. Durch die Weiterentwicklung des Rechtsherzkontrastmittels EchovistR, einem für die Echokardiographie genutzten Kontrastmittel, entstand das Linksherzkontrastmittel LevovistR.

Bei diesen Linksherzkontrastmitteln wird durch stabilisierende Hilfsmittel die Lebensdauer der streuenden Mikrobläschen verlängert und ihre rasche Absorption verzögert. Es existieren derzeit folgende Optionen:

  1. Mikroschaum (= mikrobläschenhaltige Flüssigkeiten): Selbst hergestellte, agitierte Lösungen inklusive Sonication-Methode mit Dextrose sowie z. B. die industrielle Entwicklung mit dem Codenamen By 020.
  2. Gasgefüllte Mikrohohlkugeln: Speziell vorbehandeltes Humanalbumin, verwahrt in wässriger Trägerlösung und unmittelbar vor der Untersuchung resuspensiert, z. B. die industrielle Entwicklung AlbunexR ( 113 ).
  3. Mikrobläschenhaltige Suspensionen: Trockenes Granulat bestehend aus speziell hergestellten Mikroteilchen, welches vor Injektion mit einer wässrigen Trägerlösung suspensiert und geschüttelt wird, z. B. die industriellen Entwicklungen EchovistR und LevovistR.

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Das in dieser Studie verwendete Levovist ist eine mikrokristalline Suspension, die zu 99,9 % aus d-Galaktose und zu 0,01 % aus der pyhsiologisch vorkommenden Palmitinsäure besteht. An der Oberfläche der Galaktosepartikel bilden sich nach Suspension mit Wasser (ca. 10 s Aufschütteln bei Raumtemperatur) im Mittelwert 3 µm, maximal 7 µm durchmessende luftgefüllte Mikrobläschen, die den eigentlichen Signalverstärker darstellen und durch die Fettsäure insbesondere bei der Herz-Lungen-Passage stabilisiert werden. An einem Gramm der Levovistpartikel sind 50 bis 100 µl Luft gebunden. Levovist wird intravenös appliziert und führt zu einer Anhebung des Duplexsignals um bis zu 25 dB ( 20 , 63 , 87 ). Das Volumen des zugesetzten Aqua ad injectionem bestimmt die Suspensionskonzentration, deren Gasgehalt weniger als 40 mg beträgt. Die Suspension soll mindestens 15 Minuten stabil bleiben. In-vitro-Untersuchungen haben ergeben, daß Blutflußgeschwindigkeiten, die nativ zu keinen meßbaren Signalen führten, nach Kontrastmittelgabe durchaus nachweisbar waren, wobei die Nachweisgrenze für langsame Flüsse um das zwei- bis vierfache herabgesetzt werden konnte ( 142 ). Weder tierexperimentell noch klinisch sind bis auf ein gelegentliches geringes lokales Wärmegefühl wesentliche Nebenwirkungen berichtet worden. Die Mikrogasbläschen lösen sich intravasal auf, während die d-Galaktose insulinunabhängig in den Glukosestoffwechsel eingeschleust und in der Leber (außer bei Galaktosämie) abgebaut und die Palmitinsäure durch den Fettstoffwechsel ohne meßbare Blutfetterhöhung eliminiert wird ( 132 ).

Der Einsatz von Levovist ist inzwischen sehr vielfältig. Die technisch nunmehr mögliche Darstellung von Gefäßen ab 0,1 mm Durchmesser mit niedrigen Flüssen erforderte den Einsatz von signalverstärkenden Sustanzen. Dopplersonographische Untersuchungen von 1200 Patienten mit unterschiedlichen Indikationen ergaben, daß bei über 95 % der Patienten durch Levovistapplikation eine Dopplersignalverstärkung in den peripheren Gefäßen bewirkt wird und sich die diagnostische Treffsicherheit von nativ 25,2 + 22,8 % auf 77,7 + 22,2 % steigern läßt ( 137 ).

Die Levovistanwendung erwies sich bereits in diversen Körperregionen als nützlich, wie z.B. in der transkraniellen Dopplersonographie bei der zerebrovaskulären Diagnostik ( 127 ), bei der Untersuchung hochgradiger Carotisstenosen ( 143 ), beim Nierenarterienstenosenscreening ( 104 ) sowie bei der Leberarterienuntersuchung nach Lebertransplantation ( 66 ). In der Tumordiagnostik konnte bisher vor allem bei Mamma- und Leberraumforderungen die diagnostische Treffsicherheit durch Einsatz von Levovist erhöht werden ( 25 , 88 , 93 , 97 , 135 , 136 , 146 , 158 ). Ultraschallkontrastmittel sind in der Tumordiagnostik insbesondere bei tiefliegenden Läsionen wegen der gewebebedingten Schallabsorption bzw. bei oberflächlichen Läsionen, bei denen kleinste Gefäße mit niedrigen Flußgeschwindigkeiten und -volumina evaluiert werden sollen, sinnvoll einsetzbar, da die native Dopplersonographie zur Ableitung der intratumorösen Gefäße nicht sensitiv genug ist ( 33 ). Teilweise gelingt der Nachweis bestimmter Gefäßpathologien bei ungünstigen Untersuchungsbedingungen erst nach Levovistgabe wie z. B. bei der transkraniellen Duplexsonographie ( 7. ). Auch neue prognostische Informationen zur Biologie von Hirntumoren können durch Signalverstärkung geliefert werden ( 62 ). Nahezu stets können Tumorneovaskularisationen in beeindruckender Weise nach Signalverstärkergabe dargestellt werden ( 32 ). Durch die verbesserte Darstellung typischer Eigenschaften maligner Gefäße wie z. B. Kaliberirregularitäten, arteriovenöser Shunts, multipler Tumorrandpenetrationen und torquierter Verläufe kann die Dignitätsbestimmung durch die Signalverstärkerapplikation verbessert werden ( 32 , 136 ).


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4.4. Applikation von Levovist

Levovist wird gewöhnlich in Einzeldosen intravenös oder in den darzustellenden Hohlraum, wie z. B. bei der sonographischen Hysterosalpingographie oder der Miktionszystureterographie appliziert. Die Konzentration der Mikropartikel-Wasser-Suspension wird gewöhnlich zwischen 200 und 400 mg / ml, das injizierte Volumen zwischen 6,25 und 16 ml bei einer Einzeldosis von 2,5 oder 4,0 g gewählt. Es sollten nicht mehr als sechs kurz aufeinanderfolgende Injektionen wegen der Volumenbelastung verabreicht werden. Die Applikation mittels Injektionspumpe führt zu einer über einen längeren Zeitraum konstanten Signalverstärkung. Tierexperimentell konnte eine Signalverstärkung von ca. 14 dB über mehr als 5 Minuten beobachtet werden ( 63 ). Diese Methode wird derzeit im klinischen Einsatz erprobt ( 2. , 74 ).


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Mon Apr 10 17:16:34 2000