Schröder, Ralf-Jürgen: Hochauflösende farbkodierte Duplexsonographie von Hauttumoren In-vitro-, tierexperimentelle und klinische Studien zur Signalverstärkung durch d-galaktosehaltige Ultraschallkontrastmittel

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Kapitel 7. In-vivo-Untersuchungen zur Kontrastgebung von d-Galaktose in der Farbduplex-sonographie bei Hauttumoren

7.1. Anatomie der Haut

Die menschliche Haut ist das flächenmäßig größte Organ des Menschen. Ihre Fläche bewegt sich in Abhängigkeit von individuellen, topographischen, alters- und geschlechtsspezifischen Unterschieden bei durchschnittlich 1,73 m² zwischen 1,5 und 2,0 m2. Differenziert werden Leistenhaut, welche sich an den Innenflächen von Händen und Füßen findet, und Felderhaut, die die übrige Körperoberfläche bedeckt. Histologisch werden beide Hauttypen in drei grobe Schichten getrennt ( 67 ):

  1. Epidermis
  2. Dermis (Korium)
  3. Hypodermis (Subkutis)

Epidermis und Dermis werden als Cutis bezeichnet.

Die Epidermis der Felderhaut besteht aus dem Stratum basale, dem Stratum spinosum, dem Stratum granulosum und dem Stratum corneum. Die Leistenhaut weist als Besonderheit ein kräftigeres Stratum corneum und ein zusätzliches Stratum lucidum zwischen Stratum corneum und granulosum auf. Dermis und Subkutis sind bei beiden Hauttypen gleich aufgebaut. Die Dicke der Felderhautepidermis bewegt sich zwischen 30 µm am Augenlid und 150 µm an den Extremitäten. Die Leistenhautepidermis kann sogar bis zu 610 µm Dicke aufweisen. Die Epidermis besteht zu 85 - 90 % aus Keratinozyten und ist von der darunterliegenden Dermis durch eine Basalmembran mit einer Dicke von 1 - 2 µm abgegrenzt ( 60 , 73 ), die stark mukopolysaccharidhaltig ist und daher eine PAS-positive Färbung aufweist.

Das am oberflächlichsten gelegene Stratum corneum, dem auch das Stratum lucidum der Leistenhaut zuzuordnen ist, besteht hauptsächlich aus kernlosen abgeflachten Hornzellen mit keratinhaltigen Hornschuppen. Es ist im Mittel ca. 10 µm dick. Das Stratum granulosum besteht aus spindelförmigen Zellen mit basophilen Körnern. Im mehrschichtigen Stratum spinosum finden sich Tonofilamente zur Hautstraffung. Das Stratum basale wird von palisadenartig angeordneten, der Basalmembran aufsitzenden, zylindrischen Zellen gebildet.

Melanozyten sind neuroektodermalen Ursprungs und im Stratum basale lokalisiert sowie Bestandteil der Haarfollikel. Das Melanosom als spezifische Organelle leitet sich vom Golgiapparat ab. Als Stimulans für eine vermehrte Melaninproduktion zum Hautschutz dient u.a. ultraviolettes Licht mit seinen Bestandteilen UV-A mit einer Wellenlänge zwischen 315 und 400 nm sowie UV-B mit einer Wellenlänge von 280 - 315 nm. Die Melanozytenaktivierung bewirkt erst nach einer mehrtägigen Latenzzeit eine vermehrte Hautpigmentierung. Längerwelliges UV-A- und sichtbares Licht verursachen eine Zunahme des Melanosomentransfers in die Keratinozyten und eine Sofortoxidation von Promelanin zu Melanin.

Die Dermis besteht aus dem Stratum papillare und dem Stratum reticulare. Sie ist im Vergleich zur Epidermis erheblich zellärmer und setzt sich vornehmlich aus extrazellulären Bestandteilen wie meist vertikal und schräg verlaufenden Kollagenfasern, Retikulin, Elastin und Grundsubstanz zusammen. Das Stratum papillare ist über die von ihm gebildeten Ausstülpungen mit der Epidermis verzahnt. Das Stratum reticulare ist noch zellärmer und kollagenreicher ( 18 ). Die Kollagenfasern sind kaliberstärker und relativ parallel zur Hautoberfläche angeordnet ( 19 ). Im Stratum reticulare sind Hautanhangsgebilde wie Haarfollikel, Talgdrüsen und Schweißdrüsen lokalisiert. Zwischen


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den Strata reticulare und papillare und zwischen dem Stratum reticulare und der Sukutis befindet sich jeweils ein arteriovenöser Gefäßplexus.

Die Subkutis enhält in erster Linie von zahlreichen Bindegewebssepten bzw. argyrophilen Fasern durchzogenes Fettgewebe mit einer Fettzellgröße über 100 µm, in welchem apokrine Duftdrüsen und ekkrine Schweißdrüsen zu finden sind ( 6. ).

Unterhalb der Subkutis liegt eine je nach Körperregion unterschiedlich starke, durch eine Faszie von der Subkutis getrennte Muskelschicht.

Da die B-Bild-Darstellung, d. h. der Grad der Ultraschallreflektion, vom Dichteunterschied benachbarter Strukturen abhängt, ist die Zusammensetzung und Anordnung der einzelnen Hautschichten von entscheidender Bedeutung für ihre Echogenität. Ein stark unterschiedlicher Gehalt an Wasser, Kollagenfasern und Grundsubstanz führen zu einer besseren sonographischen Differenzierung ( 106 ).

Die sonographische Darstellung der Haut im A-Modus und im in dieser Studie verwendeten B-Modus-mittels eines 12-MHz-Schallkopfes zeigen Abbildung 7-1 und Abbildung 7-2 .

Abbildung 7-1: A-Modus-Darstellung der normalen Haut (Schemazeichnung).


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Abbildung 7-2: B-Modus-Darstellung der normalen Haut in der 12-MHz-B-Modus-Sonographie.

Wegen der geringen Dicke der Epidermis gelingt die Trennung von der Dermis nur sehr eingeschränkt. Da das Auflösungsvermögen frequenzabhängig ist, wäre für die B-Modus-Sonographie eine Schallwellenfrequenz von ca. 40 MHz optimal ( 102 ). Die Dermis und Epidermis (kürzere Meßstrecke von 1,1 mm in Abbildung 7-2 = Cutis) erscheinen im B-Bild als echoreiches und relativ homogenes Band. Die folgende Subkutis ist durch ihren Fettgehalt deutlich echoärmer (längere Meßstrecke von 2,9 mm in Abbildung 7-2 = Cutis + Subkutis). Die echoreichen Steifen innerhalb des Fettgewebes entsprechen bindegewebigen Septen. Die darunter gelegenen Streifen entsprechen der folgenden Faszie, an die sich die mittelgradig echogene Muskelschcht anschließt. Die subpapillären und subkutanen Gefäßplexus lassen sich nativ nicht suffizient abgrenzen ( Abbildung 7-2 .).

Abbildung 7-3 - Abbildung 7-5 : Darstellung der normalen Haut mit kleinen Gefäßen in der nativen 12-MHz-Farbdopplersonographie ( Abbildung 7-3 : Frequenzmodus, Abbildung 7-4 : Amplitudenmodus mit Dopplerspektrum, Abbildung 7-5 : Frequenzmodus mit Dopplerspektrum). Die von Artefakten kaum zu unterscheidenden Farbpunkte werden durch die Ableitung eines pulsierenden Dopplerspektrums als arterielle Gefäße verifiziert.

Abbildung 7-3


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Abbildung 7-4

Abbildung 7-5

7.2. B-Modus-Sonographie von Hauttumoren

Tumoröse Läsionen zeigen sich im allgemeinen als die normale anatomische Anordnung der Hautschichten verändernde, meist echoärmere, mehr oder weniger scharf von der Umgebung abgegrenzte Strukturen, deren Binnenstruktur von vollkommen homogen bis gemischtechogen reichen kann. Der im allgemeinen als sehr sensitiv erachteten B-Modus-Sonographie von ca. 90 % steht die hnsichtlich der Dignitätseinschätzung unsichere Aussagekraft gegenüber. Die B-Modus-Sonographie wird daher insbesondere für die Darstellung der Größe, der Tiefenausdehnung, der Infiltration in Nachbargewebe und der Beziehung zu benachbarten Gefäßen empfohlen. Als Methode der Wahl wird das Verfahren in der Primärdiagnostik von Weichteiltumoren, der Rezidivevaluation und dem Ausschluß von Weichteilmetastasen angesehen.

7.3. Problemstellung

Für die Tumorvaskularisationsanalyse, die Differentialdiagnose und insbesondere die Dignitätseinschätzung von Raumforderungen ist die farbkodierte Duplexsonographie ein für den Patienten wenig belastendes, nicht invasives, flächendeckend verfügbares und preiswertes Verfahren ( 22 , 63 , 131 , 133 , 135 , 136 , 138 , 171 ). Auch die Haut wurde mittels B-Modus-Sonographie


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teilweise mit 40-MHz-Schallsonden bereits analysiert, jedoch nicht mit befriedigenden farbdopplersonographischen Resultaten. Da sich bei sämtlichen bisher analysierten Tumoren und tumorähnlichen Läsionen anderer Körperregionen ( 131 , 135 , 136 ) stets neue Erkenntnisse hinsichtlich des Vaskularisationsmusters ergeben haben und da wegen der meist sehr niedrigen Gefäßdurchmesser in Hauttumoren eine suffiziente Darstellung ohne Kontrastmittelgabe bisher nur eingeschränkt möglich war, sollen in dieser Untersuchung dignitäts- und differentialdiagnosekorrelierte Vaskularisationskriterien erarbeitet werden. Auch die Änderung quantitativer Flußparameter nach Signalverstärkergabe und die diagnostische Wertigkeit von frequenz- (konventionelle Farbduplexsonographie) und amplitudenmudulierter (Powerdopplersonographie) farbkodierter Duplexsonographie sollen im Rahmen dieser Studie evaluiert werden. Zu diesem Themenkomplex sind bisher keine Untersuchungsergebnisse publiziert worden.

Alternativ zur Darstellung der Vaskularisation der Haut und ihrer Läsionen steht als ebenfalls nicht invasive Methode die Laser-Doppler-Flußmessung zur Verfügung, die erstmalig 1972 zur retinalen Blutflußmessung bei Kaninchen beschrieben wurde ( 128 ). 1974 wurden die ersten ebenfalls retinalen Flußuntersuchungen mittels dieses Verfahrens am Menschen durchgeführt ( 157 ). 1975 folgten Durchblutungsmessungen der Haut mit der Laser-Doppler-Flußmessung ( 153 ). Auch dieses Verfahren basiert auf dem Dopplereffekt. Monochromatisches emittiertes Licht erfährt bei der Reflektion an bewegten Körpern eine Frequenzänderung. Hughes et al. ( 76 ) vertritt die Meinung, daß beim Vergleich verschiedener Methoden zur nichtinvasiven Hauttumoruntersuchung sowohl Ultraschall- als auch Laserdoppleruntersuchung bei der qualitativen Hauttumordiagnostik nützlich sind. Gegenüber der Ultraschalldoppleruntersuchung weist die Laserdoppleruntersuchung eine geringere Eindringtiefe von nur 1,0 - 1,5 mm auf, so daß sie nur bei sehr oberflächlichen Läsionen eine Flußmessung ermöglicht ( 164 ). Desweiteren korreliert sie mit höheren Blutflüssen nicht vollständig linear ( 81 ). Allerdings ist die Laserdopplerflußmessung im oberflächlichen Bereich dem Ultraschalldopplerverfahren überlegen.

7.4. Patienten und Methodik

7.4.1. Patienten

Von Januar 1998 bis Dezember 1998 wurden prospektiv 75 Patienten (44 weiblich, 31 männlich) untersucht. Klinisch war bei allen Patienten mindestens ein Hauttumor unklarer Dignität diagnostiziert worden. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 63,5 + 14,7 Jahren (18 - 89 Jahre).

Ausgeschlossen von der Untersuchung wurden Patienten mit bekannter Galaktoseintoleranz, bestehender Gravidität und bekannten multiplen Allergien bzw. schwerem Asthma bronchiale.

Alle Patienten waren zum Untersuchungszeitpunkt über Risiken und Nebenwirkungen aufgeklärt, und es lag ihre schriftliche Einverständniserklärung mit der Untersuchungsdurchführung vor.

Die Ethikkommission der Charité, Campus Virchow, hatte dem Studienvorhaben als ethisch vertretbar zugestimmt.


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7.4.2. Histologische Analyse

Als Referenz für die sonographischen Tumoranalysen wurden nach operativer Exstirpation der jeweiligen Raumforderung HE-Schnitte (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) des Tumorpräparates angefertigt. Die Angiosarkome wurden mittels Biopsieentnahme und histologischer Analyse gesichert. Bei bestimmten Raumforderungen (Hämatom, Mastopathieknoten, Lymphknoten, entzündliche Veränderung), wurde auf eine histologische Analyse verzichtet und eine Verlaufsbeobachtung über ca. ein halbes Jahr durchgeführt.

7.4.3. B-Modus-sonographische Analyse

Anhand des nativen B-Modus-Ultraschallbildes wurden der vertikale und horizontale Durchmesser des Tumors sowie seine Lokalisation innerhalb der Hautschichtung, die Tumorform, die Binnen- und Grenzechomorphologie sowie die Beziehung zu Nachbarstrukturen begutachtet.

7.4.3.1. Sonographische Tumorgrößenbestimmung

Die Tumorgrößenbestimmung wurde anhand des B-Modus-Nativbildes in der Schnittebene mit dem flächenmäßig größten Tumorquerschnitt vorgenommen. Nach Bestimmung des maximalen Längsdurchmessers wurde im 90o-Winkel zu diesem der maximale Querdurchmesser festgestellt. Bei unscharfer Tumorberandung wurde in die B-Modus-sonographische Tumorfläche die Grenzzone miteinbezogen,, da diese als reaktiv oder infiltrativ in das Tumorgeschehen involviert angesehen werden mußte. Die Distanzmessung zwischen den Markierungspunkten im Monitorbild wurde durch die Gerätesoftware automatisch vorgenommen.

7.4.3.2. Sonographische Tumorlokalisation

Die Lokalisation des Tumors innerhalb der Haut wurde ebenfalls anhand des B-Bildes durchgeführt. Hierbei konnte in der Regel nur zwischen Cutis, Subkutis und Muskulatur unterschieden werden. Bei größeren, infiltrativ wachsenden Tumoren war teilweise die Differenzierung zwischen infiltrativem und stark verdrängendem Wachstum nur schwer möglich.

7.4.3.3. 7.4.3.3 Sonographische Binnenechogenitäts- und -strukturanalyse

Zur Beurteilung des Binnenechos wurde folgende Bewertungsskala mit den Graden 0 - 4 erstellt,


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wie sie bereits von Mehraein verwendet wurde ( 102 ):

Grad 0 = weitestgehend echofrei: Binnenechos kommen nicht zur Darstellung, so daß die Struktur der des bindegewebsfreien subkutanen Fettgewebes entspricht.

Grad 1 = echoarm: Vereinzelte diffuse oder lokalisierte, zahlenmäßig jedoch geringe Binnenechos lassen sich nachweisen, jedoch ist die Gesamtstruktur immer noch dem subkutanen Fettgewebe sehr ähnlich.

Grad 2 = mittelgradig echogen: Die Binnenechostruktur entspricht dem Mittelwert zwischen den Echogenitätsgraden 0 und 4. Es finden sich zahlreichere Binnenechos als bei Grad 1.

Grad 3 = echoreich: Die Binnenechozahl ist jetzt sehr zahlreich, so daß das Erscheinungsbild fast dem der normalen Cutis entspricht.

Grad 4 = echodicht: Der Binnenechostruktur entspricht nunmehr der normalen Cutis.

Desweiteren wurde subjektiv die Binnenstruktur der Kategorie “homogen“ oder “inhomogen“ zugeordnet.

7.4.3.4. 7.4.3.4 Grenzechoanalyse

Zur Beurteilung der Abgrenzbarkeit der Raumforderung von der Umgebung wurde folgende Bewertungsskala verwendet:

0 = kein Grenzecho: Es läßt sich kein eindeutiges Grenzecho zwischen der Raumforderung und der Umgebung ausmachen. Es findet sich somit keine scharfe Grenzlinie, sondern eine unscharf berandete Grenzzone.

1 = partielles Grenzecho: Es besteht partiell eine scharfe Abgrenzbarkeit der. Raumforderung von der Umgebung, jedoch ist diese nicht an allen Stellen des Läsionsrandes nachweisbar.

2 = komplettes Grenzecho: Die Raumforderung ist an jeder oder nahezu jeder Stelle ihres Randes scharf und eindeutig von ihrer Umgebung abgrenzbar.

7.4.4. Spektraldopplersonographische Analyse

Aus dem Dopplersignal der Tumorgefäße wurden die maximale systolische, die minimale diastolische sowie die durchschnittliche Dopplerfrequenzverschiebung bzw. die durch die Gerätesoftware aus diesen Daten errechneten, winkelkorrigierten Blutflußgeschwindigkeiten bestimmt und miteinander verglichen.

Desweiteren wurden jeweils die Pulsatilitäts- (PI) und Widerstandsindizes (RI) sowie die Quotienten aus systolischer und diastolischer Blutflußgeschwindigkeit errechnet und miteinander verglichen.


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Sämtliche Werte wurden, soweit möglich, sowohl vor als auch nach Levovistapplikation gewonnen.

7.4.5. 7.4.5 Farbdopplersonographische Analyse

Aus dem farbkodierten duplexsonographischen Bild wurden jeweils die Anzahl der erkennbaren Tumorgefäße im eingestellten zweidimensionalen Schnittbild und der prozentuale Flächenanteil der Gefäße an der Gesamttumorquerschnittsfläche bestimmt. Zu diesem Zweck wurde jeweils nach intensiver Durchmusterung des gesamten Tumors mittels der nativen frequenz- und amplitudenkodierten Farbduplexsonographie eine Schnittebene gewählt, die den größten Farbanteil aufwies. Diese wurde auch nach Signalverstärkerapplikation beibehalten.

Die sonographisch erkennbare Tumorgefäßzahl wurde anhand folgender Bewertungsskala beurteilt:

0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Zur Bestimmung des prozentualen Flächenanteils der Gefäße an der Gesamttumorquerschnittsfläche wurde das jeweilige Ultraschallbild mittels eines Flachbettscanners in einen Personalcomputer eingescannt. Anschließend wurde es mit Hilfe des EDV-Programmes “Aldus Photo Styler®“ in folgender Weise bearbeitet und analysiert (erläuternde Abbildungen s. Kap. 6.2.10.4 ):

  1. Zunächst wurde der Tumor mittels eines Cursors umfahren und der tumorumgebende Hintergrund mit einer Farbe überblendet, die nicht zur Farbkodierung im Ultraschallbild verwendet wurde.
  2. Der Tumor selbst wurde in ein 16-Farben-Bild umgewandelt, wobei alle Grautöne in “weiß“ umdefiniert wurden.
  3. Die die Gefäße definierenden Farben wurden in “schwarz“ umdefiniert.
  4. Hieraus ergab sich ein 8-Bit-Graustufenbild mit 3 Tönen (schwarz = farbdopplersonogra-phisch erkennbare intratumoröse Gefäße, weiß = farbdopplersonographisch extravaskuläres intratumoröses Gewebe, grau = farbdopplersonographisch extratumoröses Gewebe).

Mit Hilfe eines eigens hierfür entwickelten MS-DOS-Programmes konnten die der Graustufe “schwarz“ zuzuordnenden Pixel im vollständig nachbearbeiteten Bild ins Verhältnis zu den weiß verbliebenen, kein Dopplersignal gebenden, also nicht Gefäßen zuzuordnenden, jedoch ebenfalls innerhalb der Tumorumrandung


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gelegenen Pixel gesetzt werden. Aus diesem errechneten Quotienten ergab sich

  1. bei Multiplikation mit dem Faktor 100 der prozentuale Gefäßflächenanteil am Gesamttumorquerschnitt.

7.4.6. Untersuchungsablauf

Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung des Patienten in die Untersuchung wurde der Patient auf einer Untersuchungsliege in subjektiv möglichst angenehmer Position gelagert, so daß seine Position während der gesamten Untersuchungszeit möglichst unverändert beibehalten werden konnte. Daher wurde auch bereits unmittelbar im Anschluß an die Lagerung vor Untersuchungsbeginn ein peripher-venöser Zugang am Arm angelegt für die Injektion des Signalverstärkers.

Für die sonographischen Untersuchungen wurde ein Ultraschallgerät des Typs Sonoline ElegraR (Siemens AG, Erlangen, Deutschland) ein Linear-Array-Schallkopf des Typs 10.0 MHz L 25 verwendet, dessen Frequenzvariabilität eine Erhöhung der Schallfrequenz auf maximal 12.00 MHz zuließ, die für die hier beschriebenen Untersuchungen eingesetzt wurde. Die Bilddokumentation erfolgte über ein Farbbilddokumentationssystem des Typs Kodak.Digital Science Medical Color Imager 2000 bzw. zunächst auf einer Magnetic Optical Disk.

Zunächst wurde die sonographische Untersuchung ohne Gabe von Kontrastmittel im B-Modus begonnen und die Läsion nach den oben beschriebenen Kriterien begutachtet. Anschließend erfolgte die Untersuchung im nativen frequenzmodulierten farbkodierten Dopplermodus sowie im Duplexmodus mit Ableitung von Spektraldopplerkurven aus pulsierenden intratumorösen Farbpixeln, die sich bei Prüfung mittels Spektraldoppler als arterielle Gefäße erwiesen hatten. Konnten nativ keine intratumorösen Gefäße erkannt werden, wurden Gefäße der Tumorandzone bzw. ansonsten unmittelbar peritumoröse, zum Tumor führende Gefäße analysiert. Die Pulsrepetitionsfrequenz und die Verstärkung der Farbdopplersonographie wurden auf den gerätetechnisch sensitivsten Level eingestellt, soweit keine übermäßigen Farbartefakte auftraten. Anschließend wurde die Verstärkung derartig heruntergeregelt, daß ebenfalls gerade Farbartefakte weitgehend vermieden wurden. Fanden sich keine intratumorösen Gefäße, wurde die Verstärkung bei minimal möglicher Pulsrepetitionsfrequenz kontinuierlich so lange gesteigert, bis zahlreiche Blitzartefakte auftraten.

Anschließend an die frequenzmodulierte Untersuchung erfolgte der Wechsel in den Amplitudenmodus (Powerdopplersonographie) ohne Änderung der sonstigen Parameter. Wiederum wurde die Verstärkung derartig reguliert, daß Farbartefakte möglichst gering gehalten wurden, ohne Informationen über Gefäßverläufe zu verlieren. Auch in diesem Falle erfolgte eine kontinuierliche Verstärkungsanhebung, wenn keine intratumorösen Gefäße auffindbar waren, bis zur Darstellung konfluierender zahlreicher Farbblitzarterfakte. Die Unterscheidung zwischen Gefäßen entsprechenden, pulsierenden Farbpixeln und Farbartefakten erfolgte jeweils durch längere Beobachtung der Konstanz der Farbpulsation und durch Ableitung einer Spektraldopplerkurve, so daß gleichzeitig eine Unterscheidung zwischen arteriellen und venösen Gefäßen möglich war. In der Regel mußte nach dem Wechsel zur Powerdopplersonographie wegen zunehmender Farbartefakte eine Verstärkungsreduktion gegenüber dem frequenzkodierten Modus vorgenommen werden.

Nach Durchführung der nativen Untersuchungen wurden 4,0 g Levovist in einem Volumen von 10,0 bis 13,3 ml Aqua ad injectabilia aufgeschüttelt und nach einer 1,5- bis 2-minütigen Ruhezeit als intravenöse Bolusinjektion per Hand in eine Kubitalvene über einen zuvor angelegten venösen Zugang appliziert. Der maximale Abstand zwischen der Injektion des Signalverstärkers und dem Abschluß der signalverstärkten Ultraschalluntersuchung betrug ca. 6 Minuten, da nur innerhalb dieser Zeitspanne wegen der Halbwertszeit des Kontrastmittels eine optimale Signalverstärkung


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vorlag. Es wurden nunmehr an den gleichen Tumorgefäßen wie in der Nativuntersuchung nach artefaktarmer Einstellung der Farbsensitivität (in der Regel Verstärkungsreduktion erforderlich) Spektraldopplerkurven abgeleitet und mittels der Gerätesoftware die quantitativen Flußparameter bestimmt. Fanden sich weniger als drei Tumorgefäße in der Nativuntersuchung, wurden Mehrfachableitungen aus dem gleichen Gefäß durchgeführt, so daß je Tumor mindestens drei Spektraldoppleranalysen vorlagen, soweit überhaupt Gefäße nachweisbar waren.

7.4.7. Statistische Analyse

Es handelte sich bei der vorliegenden Untersuchung um eine Anwendungsbeobachtung zur Schätzung der Sensitivität aus einer zu erhebenden Stichprobe. In dieser Studie wurde die Korrelation zwischen verschiedenen Vaskularisationsparametern vor und nach Signalverstärkerapplikation und der Dignität und Art des Prozesses geprüft. Die aus der Literatur bekannten Vorteile der kontrastverstärkten Vaskularisationsanalyse, die jedoch bei Hauttumoren noch nicht ausreichend evaluiert waren, ließen auch hier diagnostische Vorteile für den Patienten erhoffen.

Als primärer Endpunkt der Studie war die möglichst genaue Schätzung der Sensitivität aus einer diesbezüglichen 2 x 2-Tafel

 

Erkrankung vorhanden

Erkrankung nicht vorhanden

Test positiv

richtig positiv (RP)

falsch positiv (FP)

Test negativ

falsch negativ (FN)

richtig negativ (RN)

gemäß Sensitivität = RP/(RP + FN), bei Kontrolle der Spezifität = RN/(RN + FP) und der positiven und negativen Prädiktivität [pos.Präd = RP/(RP + FP) bzw. neg. Präd = RN/(RN + FN)] vorgesehen.

Der Fehler 1. Art a wurde mit 5 % festgelegt, der Fehler 2. Art b sollte höchstens 20 % oder niedriger betragen. Damit betrug die Power (1 - b) mindestens 80 %. Da nur die tatsächlich diagnostizierten Patienten in der Studie erfaßt wurden, brauchte eine Drop-Out-Rate nicht berücksichtigt zu werden. Auf der Grundlage dieser Kenngrößen wurde die Fallzahlplanung durchgeführt.

Alle Zielgrößen wurden zunächst exploratorisch untersucht und deskriptiv ausgewertet. Die Auswertung des primären Endpunktes, die Schätzung der Sensitivität, ergab sich aus den Daten der oben angegebenen 2 x 2-Tafel. Zur Auswertung weiterer sekundärer Endpunkte wurden je nach Verteilungstyp der Beobachtungswerte der c2-Test bzw. parametrische oder nichtparametrische Rangsummen- oder Mittelvergleiche zur Auswertung herangezogen. Die dazu verwendeten statistischen Tests sind im explorativen Sinne zu verwenden, d.h. die gewählten Irrtumswahrscheinlichkeiten verstehen sich nicht konfirmativ. Für die Berechnung der Korrelationen zwischen den einzelnen Parametern und der Signifikanzniveaus wurde das Softwareprogamm SPSS für Windows 95 / NT Version 8.01 verwendet. Die Signifikanzniveaus der Korrelationen wurden nach Pearson bestimmt. Die paarigen Parameter (z. B. sowohl vor als auch nach Signalverstärkergabe gemessenen Werte) wurden bezüglich der Signifikanz des Unterschiedes ihrer Verteilung bzw. Rangsummen mittels des Wilcoxontests beurteilt.


90

7.5. Ergebnisse

7.5.1. Histologische Ergebnisse

Bei den 75 untersuchten Patienten mit 88 tumorsuspekten Läsionen unsicherer Dignität wurden histopathologisch folgende Diagnosen gestellt:

1. Maligne Raumforderungen (n = 50):

24 primäre Basaliome

6 Basaliomrezidive

7 primäre Plattenepithelkarzinome

3 Plattenepithelkarzinomrezidive

4 kutane Metastasen von Plattenepithelkarzinomen

2 Angiosarkome

1 malignes Melanom

1 Talgdrüsenkarzinom

1 Carcinoma in situ (epithelial)

1 kutane Metastase eines Schilddrüsenkarzinoms

2. Benigne Raumforderungen (n = 33):

3 Naevuszellnaevi

2 Lipome

2 Abszesse

2 Hämangiome

1 Hämatom

6 Verrucae seborrhoicae

1 Verruca plana

1 Histiozytom

3 Entzündungen

1 senile Hyperkeratose

11 nicht näher spezifizierte benigne Läsionen (klinische Diagnosen: 9 Verrucae seborrhoicae und 2 Verrucae planae)

Desweiteren wurden zwei metastatisch befallene Lymphknoten, zwei benigne reaktiv-entzündliche Lymphknoten sowie ein Mastopathieknoten, bei denen klinisch der Verdacht auf eine subkutane Raumforderung bestand, analysiert. Da es sich jedoch nicht um Läsionen der Haut oder ihrer Anhangsgebilde handelte, wurden diese Raumforderungen in der weiteren statistischen Analyse dieser Studie nicht berücksichtigt.

Zum Zeitpunkt der sonographischen Untersuchung waren die histologischen Diagnosen dem


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Untersucher nicht bekannt, da noch keine Proben analysiert worden waren. Eine Palpation und Inspektion des betroffenen Hautareals ließ sich zwangsläufig im Rahmen der sonographischen Untersuchung nicht vermeiden. Der die Anamneseerhebung und primär die körperliche Untersuchung durchführende Arzt war an der sonographischen Untersuchung nicht beteiligt.

7.5.2. Tumorgröße

Der vertikale Tumordurchmesser lag zwischen 1,4 mm und 23,2 mm, wobei dieser bei den malignen Tumoren im Durchschnitt größer als bei den benignen Tumoren war. Da die Tumoren in nahezu allen Fällen auch die Hautoberfläche involvierten und bereits inspektorisch erkennbar waren, entsprach die vertikale Tumorausdehnung in der Regel der maximalen Eindringtiefe des Tumors. Der maximale Querdurchmesser der Tumoren bewegte sich zwischen 2,2 mm und ca. 12 cm. Ein Basaliom, zwei Hämangiome und beide Angiosarkome konnten wegen ihrer erheblichen Ausdehnung im Bildfeld der Schallsonde nicht vollständig erfaßt werden, da ihr Durchmesser über 6 cm betrug.

Der maximale Vertikaldurchmesser der benignen Tumoren betrug 1,4 mm bis 15,8 mm, im Mittel 5,9 mm, der maximale Querdurchmesser 2,2 mm bis 45,4 mm bei den im Bildfeld erfaßbaren bzw. ca. 10 cm bei einem der o.g. größeren Hämangiome, im Mittel 13,0 mm. Die malignen Tumoren durchmaßen vertikal zwischen 2,1 mm und 33,1 mm, im Mittel 8,1 mm, und horizontal zwischen 3,0 mm und 51,7 mm bzw. ca. 12 cm bei einem der o.g. im Schallfeld nicht vollständig erfaßbaren Angiosarkome, im Mittel 18,9 mm.

7.5.3. Tumorlokalisation

75 der 83 untersuchten und in die statistische Auswertung aufgenommenen Raumforderungen waren im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert. Die Abbildung 7-6 zeigt die in dieser Studie verwendete Einteilung der Regionen im Kopf-Hals-Bereich. In Tabelle 7-1 sind auch die übrigen, nicht im Kopf-Hals-Bereich lokalisierten Regionen aufgeführt. Einige Tumoren erfaßten mehrere Regionen, so daß hier Lokalisationen mehrfach berücksichtigt wurde.

Abbildung 7-6: Einteilung der Kopf-Hals-Regionen.


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Tabelle 7-1: Lokalisation der Tumoren

Lokalisation der Läsionen

Anzahl der Läsionen

01. Regio occipitalis

4

02. Regio parietalis

0

03. Regio temporalis

4

04. Regio frontalis

5

05. Regio orbitalis

14

06. Regio nasalis

14

07. Regio infraorbitalis

5

08. Regio zygomatica

5

09. Regio buccalis

9

10. Regio oralis

4

11. Regio mentalis

4

12. Regio cervicalis

5

13. Regio retroauricularis

0

14. Regio nuchalis

2

15. Regio supraclavicularis

3

16. Auricula

2

17. Regio femoralis

1

18. Thoraxwand

1

19. Regio paravertebralis

3

20. Regio spinae iliacae anterioris superioris

1

21. Handrücken/Finger

1

22. Regio axillaris

1

7.5.4. Tumorbinnenstruktur

Die Tumorbinnenstruktur wurde gemäß der Graduierung in Kapitel 7.4.3.3 beurteilt. Hierbei ließen sich weder hinsichtlich der Dignität noch der exakten histologischen Diagnose korrekte Einschätzungen vornehmen bzw. signifikante Unterschiede feststellen (Wilcoxon- bzw. c2-Test, p > 0,05).

Von den 33 benignen Tumoren waren 24 (73 %) dem Grad 2 mit einer mittleren Echogenität zuzuordnen. Bei vier Tumoren (12 %) wurde eine Echogenität des Grades 1 (echoarm), bei fünf (15 %) des Grades 3 (echoreich) beobachtet. 16 Tumoren (48 %) zeigten ein weitgehend


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homogenes Binnenecho, während die anderen 17 (52 %) inhomogen imponierten.

Die 48 malignen Tumoren wiesen in 31 Fällen (62 %) eine mittlere (Grad 2), in 14 Fällen (28 %) eine verminderte (Grad 1) und in vier Fällen (8 %) eine vermehrte (Grad 3) Echogenität auf. Ein Basaliom (2 %) wurde dem Grad 4 zugeordnet. 16 Tumoren (32 %) erschienen relativ homogen, 34 (68 %) dagegen inhomogen. Auffällig war, daß die Inhomogenität bei den malignen Tumoren häufig wesentlich ausgeprägter als bei den benignen war.

Tabelle 7-2: Binnenechogenität der Tumoren in der B-Modus-Sonographie .(Maligne Raumforderungen)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Maligne Tumoren

(n = 50)

0

(0 %)

14

(28 %)

31

(62 %)

4

(8 %)

1

(2 %)

Primäre Basaliome

(n = 24)

0

5

16

2

1

Basaliomrezidive

(n = 6)

0

2

3

1

0

Primäre Platten-
epithelkarzinome

(n = 7)

0

2

5

0

0

Plattenepithel-
karzinomrezidive

(n = 3)

0

0

2

1

0

Kutane Plattenepithel-karzinommetastasen

(n = 4)

0

3

1

0

0

Angiosarkome

(n = 2)

0

1

1

0

0

Malignes Melanom

(n = 1)

0

0

1

0

0

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

0

1

0

0

0

Carcinoma in situ

(n = 1)

0

0

1

0

0

Kutane Schilddrüsen-
karzinommetastase

(n = 1)

0

0

1

0

0


94

Grad 0 = weitestgehend echofrei: Binnenechos kommen nicht zur Darstellung, so daß die Struktur der des bindegewebsfreien subkutanen Fettgewebes entspricht.

Grad 1 = echoarm: Vereinzelte diffuse oder lokalisierte, zahlenmäßig jedoch geringe Binnenechos lassen sich nachweisen, jedoch ist die Gesamtstruktur immer noch dem subkutanen Fettgewebe sehr ähnlich.

Grad 2 = mittelgradig echogen: Die Binnenechostruktur entspricht dem Mittelwert zwischen den Echogenitätsgraden 0 und 4. Es finden sich zahlreichere Binnenechos als bei Grad 1.

Grad 3 = echoreich: Die Binnenechozahl ist jetzt sehr zahlreich, so daß das Erscheinungsbild fast dem der normalen Cutis entspricht.

Grad 4 = echodicht: Der Binnenechostruktur entspricht nunmehr der normalen Cutis.


95

Tabelle 7-3: Binnenechogenität der Tumoren in der B-Modus-Sonographie

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Benigne Tumoren

(n = 33)

0

(0 %)

4

(12 %)

24

(73 %)

5

(15 %)

0

(0 %)

Naevuszellnaevi

(n = 3)

0

0

3

0

0

Lipome

(n = 2)

0

1

1

0

0

Abszesse

(n = 2)

0

1

1

0

0

Hämangiome

(n = 2)

0

0

2

0

0

Hämatom

(n = 1)

0

0

1

0

0

Verrucae seborrhoicae

(n = 6)

0

1

4

1

0

Verruca plana

(n = 1)

0

0

1

0

0

Histiozytom

(n = 1)

0

0

1

0

0

Entzündungen

(n = 3)

0

0

3

0

0

Senile Hyperkeratose

(n = 1)

0

0

0

1

0

Sonstige benigne

Läsionen

(n = 11)

0

1

7

3

0

 

 

 

 

 

 

Sämtliche Raum-

forderungen

(n = 83)

0

(0 %)

18

(22 %)

55

(66 %)

9

(11 %)

1

(1 %)

Grad 0 = weitestgehend echofrei: Binnenechos kommen nicht zur Darstellung, so daß die Struktur der des bindegewebsfreien subkutanen Fettgewebes entspricht.

Grad 1 = echoarm: Vereinzelte diffuse oder lokalisierte, zahlenmäßig jedoch geringe Binnenechos lassen sich nachweisen, jedoch ist die Gesamtstruktur immer noch dem subkutanen Fettgewebe sehr ähnlich.


96

Grad 2 = mittelgradig echogen: Die Binnenechostruktur entspricht dem Mittelwert zwischen den Echogenitätsgraden 0 und 4. Es finden sich zahlreichere Binnenechos als bei Grad 1.

Grad 3 = echoreich: Die Binnenechozahl ist jetzt sehr zahlreich, so daß das Erscheinungsbild fast dem der normalen Cutis entspricht.

Grad 4 = echodicht: Der Binnenechostruktur entspricht nunmehr der normalen Cutis.

7.5.5. Tumorabgrenzung

Die 31 im Schallfenster voll erfaßbaren benignen Tumoren waren in sieben Fällen (23 %) ohne eindeutiges Grenzecho (Grad 0 gemäß Kapitel 7.4.3.4 ). In 22 Fällen (71 %) waren sie partiell (Grad 1), in zwei Fällen (6 %) vollständig oder nahezu vollständig (Grad 2) vom umgebenden Gewebe scharf abgrenzbar. Insbesondere die beiden Abszesse waren eindeutig vom umgebenden Gewebe abgrenzbar.

Die Abgrenzung der 47 sonographisch voll erfaßbaren malignen Tumoren zum umgebenden Gewebe war bei elf (23 %) an nahezu keiner Stelle scharf (Grad 0). 29 Tumoren (62 %) zeigten ein zumindest partiell eindeutig erkennbares Grenzecho (Grad 1), während bei sieben Tumoren (15 %) ein vollständiges Grenzecho (Grad 2) vorlag. Insbesondere die zehn nicht metastatischen Plattenepithelkarzinome (7 Primärtumoren, 3 Lokalrezidive) zeigten in keinem Fall ein Grenzecho des Grades 2.

Ein signifikanter Unterschied zwischen malignen und benignen Raumforderungen ergab sich nicht, so daß dieses Kriterium für die Dignitätseinschätzung bzw. differentialdiagnostische Zuordnung nicht geeignet erscheint (Wilcoxon- bzw. c2-Test, p > 0,05).


97

Tabelle 7-4: Abgrenzbarkeit der Tumoren vom umgebenden Gewebe in der B-Modus-Sonographie (Maligne Raumforderungen)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Maligne Tumoren

(n = 50)

13

(26 %)

30

(60 %)

7

(14 %)

Primäre Basaliome

(n = 24)

3

18

3

Basaliomrezidive

(n = 6)

5

1

0

Primäre Platten-epithelkarzinome

(n = 7)

0

7

0

Plattenepithel-karzinomrezidive

(n = 3)

2

1

0

Kutane Plattenepithel-karzinommetastasen

(n = 4)

0

2

2

Angiosarkome

(n = 2)

2

0

0

Malignes Melanom

(n = 1)

0

1

0

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

0

0

1

Carcinoma in situ

(n = 1)

1

0

0

Kutane Schilddrüsen-karzinommetastase

(n = 1)

0

0

1

Grad 0 = kein Grenzecho: Es läßt sich kein eindeutiges Grenzecho zwischen der Raumforderung und der Umgebung ausmachen. Es findet sich somit keine scharfe Grenzlinie, sondern eine unscharf berandete Grenzzone.

Grad 1 = partielles Grenzecho: Es besteht partiell eine scharfe Abgrenzbarkeit der. Raumforderung von der Umgebung, jedoch ist diese nicht an allen Stellen des Läsionsrandes nachweisbar.

Grad 2 = komplettes Grenzecho: Die Raumforderung ist an jeder oder nahezu jeder Stelle ihres Randes scharf und eindeutig von ihrer Umgebung abgrenzbar.


98

Tabelle 7-5: Abgrenzbarkeit der Tumoren vom umgebenden Gewebe in der B-Modus-Sonographie (Benigne Raumforderungen)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Benigne Tumoren

(n = 33)

8

(24 %)

23

(70 %)

2

(6 %)

Naevuszellnaevi

(n = 3)

1

2

0

Lipome

(n = 2)

0

2

0

Abszesse

(n = 2)

0

0

2

Hämangiome

(n = 2)

1

1

0

Hämatom

(n = 1)

0

1

0

Verrucae seborrhoicae

(n = 6)

2

4

0

Verruca plana

(n = 1)

0

1

0

Histiozytom

(n = 1)

0

1

0

Entzündungen

(n = 3)

3

0

0

Senile Hyperkeratose

(n = 1)

1

0

0

Sonstige benigne
Läsionen

(n = 11)

0

11

0

 

 

 

 

Sämtliche Raum-
forderungen

(n = 83)

21

(25 %)

53

(64 %)

9

(11 %)

Grad 0 = kein Grenzecho: Es läßt sich kein eindeutiges Grenzecho zwischen der Raumforderung und der Umgebung ausmachen. Es findet sich somit keine scharfe Grenzlinie, sondern eine unscharf berandete Grenzzone.

Grad 1 = partielles Grenzecho: Es besteht partiell eine scharfe Abgrenzbarkeit der. Raumforderung von der Umgebung, jedoch ist diese nicht an allen Stellen des Läsionsrandes nachweisbar.


99

Grad 2 = komplettes Grenzecho: Die Raumforderung ist an jeder oder nahezu jeder Stelle ihres Randes scharf und eindeutig von ihrer Umgebung abgrenzbar.

7.5.6. Dopplerspektrum

Die mit Hilfe der Software des Ultraschallgerätes ermittelten Spektraldopplerparameter unterteilen sich in winkelabhängige und winkelunabhängige Werte. Dieser Winkel zwischen Blutflußrichtung und Dopplerschallstrahl wurde nach qualitativ-optischer Abschätzung des Gefäßverlaufes mittels eines Cursors manuell vom Untersucher eingestellt (Winkelkorrektur). Da insbesondere bei kleinen, gewunden verlaufenden oder nur kurzstreckig erkennbaren Gefäßen eine exakte Winkelkorrektur schwierig und nicht in jedem Fall eindeutig war, sind die winkelabhängigen Flußparameter wie die maximale systolische, die minimale diastolische und die mittlere Flußgeschwindigkeit artefaktanfälliger als die winkelunabhängigen Parameter wie Widerstands- und Pulsatilitätsindizes sowie der Quotient aus maximaler systolischer und minimaler diastolischer Flußgeschwindigkeit. Eine wesentliche Ursache dieser Ungenauigkeit bei der Winkelbestimmung liegt u.a. in der Dreidimensionalität des Gefäßverlaufes im Vergleich zur Zweidimensionalität des bildgebenden Verfahrens. Desweiteren ist zu berücksichtigen, daß aufgrund des Gefäßreichtums nach im Vergleich zur Gefäßarmut vor Signalverstärkergabe und durch Patientenbewegungen eine exakte Wiedereinstellung des nativ analysierten Gefäßabschnitts nach Levovistgabe teilweise unmöglich war. Es wurden daher aus den gewonnenen Meßparametern innerhalb jedes Tumors Mittelwerte errechnet und diese für die vergleichende Analyse verwendet. Bei fehlenden nativ erkennbaren intratumorösen Gefäßen wurden Tumorrandzonengefäße beurteilt, die nach Signalverstärkergabe ebenfalls analysiert wurden. Dieses Verfahren mußte insbesondere bei den gefäßarmen benignen Tumoren häufiger angewandt werden. Analysiert wurden insgesamt 379 intratumoröse Gefäße bei malignen sowie 60 intratumoröse und 41 peritumoröse Gefäße bei benignen Raumforderungen.

Die Ergebnisse der Spektraldoppleranalyse sind den Tabelle 7-6 und Tabelle 7-7 zu entnehmen.


100

Tabelle 7-6: Winkelabhängige Dopplerparameter Mittelwerte + Standardabweichungen, Minimalwerte - Maximalwerte)

 

PS vor

Levovist-

gabe

PS nach

Levovist-

gabe

ED vor

Levovist-

gabe

ED nach

Levovist-

gabe

TAV vor

Levovist-

gabe

TAV nach

Levovist-

gabe

Maligne Tumoren, intra-tumoröse Gefäße

15,83

+ 8,52

(2,6 - 58,7)

n = 116

16,88

+ 9,18

(3,8 - 61,0)

n = 263

3,43

+ 2,31

(0,4 - 21,6)

n = 116

4,05

+ 2,70

(0 - 17,0)

n = 263

7,67

+ 4,57

(1,0 - 38,0)

n = 116

8,83

+ 5,15

(0,7 - 35,7)

n = 263

Benigne Tumoren, intra-tumoröse Gefäße

15,99

+ 4,80

(8,3 - 31,7)

n = 19

15,90

+ 7,70

(3,8 - 53,0)

n = 41

4,45

+ 1,92

(0,2 - 9,6)

n = 19

4,02

+ 2,37

(0 - 13,9)

n = 41

8,94

+ 3,25

(4,0 - 18,3)

n = 19

8,65

+ 4,56

(2,6 - 30,4)

n = 41

Benigne Tumoren,

peri-tumoröse Gefäße

12,47

+ 5,72

(3,6 - 38,6)

n = 23

11,39

+ 5,69

(4,0 - 34,9)

n = 18

2,36

+ 1,70

(0 - 7,0)

n = 23

1,98

+ 1,13

(0,4 - 5,3)

n = 18

5,44

+ 2,54

(1,4 - 18,0)

n = 23

5,47

+ 2,90

(1,70 -15,5)

n = 18

PS = Maximale systolische Strömungsgeschwindigkeit in cm/s

ED = Minimale diastolische Strömungsgeschwindigkeit in cm/s

TAV = Mittlere Strömungsgeschwindigkeit in cm/s


101

Tabelle 7-7: Winkelunabhängige Dopplerparameter (Mittelwerte + Standardabweichungen, Minimalwerte - Maximalwerte)

 

PI vor

Levovist-

gabe

PI nach

Levovist-

gabe

RI vor

Levovist-

gabe

RI nach

Levovist-

gabe

PS/ED vor

Levovist-

gabe

PS/ED n.

Levovist-

gabe

Maligne Tumoren, intra-tumoröse Gefäße

1,83 + 0,72

(0,57

- 14,36)

n = 116

1,64 + 0,59

(0,44

- 10,5)

n = 263

0,75 + 0,08

(0,42

- 0,97)

n = 116

0,73 + 0,11

(0,33

- 1,00)

n = 263

6,12 + 3,68

(1,7

- 32,0)

n = 116

5,93 + 3,45

(0,65

- 55,3)

n = 263

Benigne Tumoren, intra-tumoröse Gefäße

1,41 + 0,37

(0,89

- 2,93)

n = 19

1,33 + 0,39

(0,60

- 2,73)

n = 41

0,72 + 0,08

(0,58

- 0,98)

n = 19

0,71 + 0,11

(0,42

- 1,00)

n = 41

7,06 + 6,45

(2,4

- 58,5)

n = 19

4,15 + 1,78

(1,8

- 15,5)

n = 41

Benigne Tumoren, peri-tumoröse Gefäße

2,30 + 1,05

(0,62

- 7,13)

n = 23

1,79 + 0,35

(1,12

- 2,33)

n = 18

0,81 + 0,12

(0,47

- 1,00)

n = 23

0,82 + 0,07

(0,69

- 0,96)

n = 18

8,07 + 5,03

(1,9

- 26,4)

n = 23

7,29 + 3,30

(3,3

- 23,8)

n = 18

PI = Pulsatilitätsindex

RI = Widerstandsindex

PS/ED = Quotient aus maximaler systolischer und minimaler diastolischer Strömungs-geschwindigkeit

Wie den vorstehenden Tabellen zu entnehmen ist, zeigte sich hinsichtlich der durchschnittlichen enddiastolischen Blutflußgeschwindigkeit (ED) zwischen der nativen und der signalverstärkten Meßreihe bei den malignen Tumoren eine Erhöhung der Werte um 18,1 % (nativ: ED = 3,43 + 2,31 cm/s, signalverstärkt: ED = 4,05 + 2,70 cm/s). Die gemessene maximale systolische Flußgeschwindigkeit (PS) war nach Signalverstärkergabe im Mittel um 6,6 % höher als nativ (nativ: PS = 15,83 + 8,52 cm/s, signalverstärkt: PS = 16,88 + 9,18 cm/s). Infolgedessen erhöhte sich auch die gemessene mittlere Blutflußgeschwindigkeit (TAV) nach Signalverstärkerapplikation um durchschnittlich 15,1 % (nativ: TAV = 7,67 + 4,57 cm/s, signalverstärkt: TAV = 8,83 + 5,15 cm/s). Bei den benignen Tumoren wurde eine Abnahme der maximalen systolischen Flußgeschwindigkeit um 0,6 %, der enddiastolischen Flußgeschwindigkeit um 9,7 % und der mittleren Flußgeschwindikeit um 3,2 % nach Levovistinjektion beobachtet. Ein signifikanter Unterschied zwischen benignen und malignen Raumforderungen fand sich nicht aufgrund der erheblichen Wertestreuung und des deutlichen Überlappungsbereiches (p > 0,05, Wilcoxontest für verbundene Stichproben).


102

Bei den winkelunabhängigen Parametern der malignen Tumoren ließ sich keine einheitliche Tendenz nach Signalverstärkerinjektion beobachten. Der Pulsatilitätsindex (PI) sank nach Signalverstärkergabe um 10,4 % (nativ: PI = 1,83 + 0,72, signalverstärkt: PI = 1,64 + 0,59), während der Widerstandsindex (RI) mit einer Abnahme um 2,7 % nahezu konstant blieb (nativ: RI = 0,75 + 0,08, signalverstärkt: RI = 0,73 + 0,11). Die Relation zwischen maximaler systolischer und minimaler enddiastolischer Flußgeschwindigkeit erniedrigte sich nach Signalverstärkergabe um 3,1 % (nativ: PS/ED = 6,12 + 3,68, signalverstärkt: PS/ED = 5,93 + 3,45). Bei den benignen Tumoren sanken die Werte durchschnittlich um 5,7 % (PI), 1,4 % (RI) bzw. 41,2 % (PS/ED). Dignitätsspezifische Faktoren ließen sich auch hierbei nicht evaluieren (p > 0,05, Wilcoxontest für verbundene Stichproben).

7.5.7. Intratumoröse Vaskularisationsanalyse

7.5.7.1. Tumorgefäßzahl

Bei den benignen Tumoren konnte in 21 von 33 Fällen (63,6 %) weder vor noch nach Gabe des Signalverstärkers Levovist eine intratumoröse Vaskularisation, die sicher von farbigen Blitzartefakten unterscheidbar war, dargestellt werden. Sie erschienen somit bei Anwendung der vorliegenden Untersuchungstechnik dopplersonographisch “gefäßfrei“. Bei einem Abszeß konnte nur nach Signalverstärkerapplikation eine Vaskularisation des Grades 2 (s. Kap. 7.4.5 ) nachgewiesen werden. Bei vier benignen Läsionen, u.a. drei Verrucae seborrhoicae und einer Verruca plana, fand sich nur nach Levovistgabe eine Vaskularisation des Grades 1. Bereits nativ gelang die Darstellung einer Vaskularisation des Grades 1 bei sechs benignen Raumforderungen, zwei Verrucae seborrhoicae, einer entzündlichen Läsion, einer senilen Hyperkeratose und zwei Hämangiomen, wobei nach Levovistgabe die Vaskularisation der beiden Verrucae seborrhoicae, der entzündlichen Läsion, die klinisch am ehesten mit einem infizierten Insektenstich vereinbar war, und eines der beiden Hämangiome auf Grad 2, bei dem zweiten Hämangiom sogar auf Grad 3 anstieg. Bei der senilen Hyperkeratose (ein Gefäß) änderte sich der farbdopplersonographische Vaskularisationsgrad nicht durch die Signalverstärkergabe. Eine entzündliche Läsion wies bereits vor Signalverstärkergabe eine Vaskularisation des Grades 3 auf. In diesem Fall wurde wegen einer fraglich bestehenden Galaktoseintoleranz von einer Levovistgabe Abstand genommen. Allerdings lag in diesem Fall bereits nativ der höchste Vaskularisationsgrad vor, so daß dieser Fall dem Grad 3 nach Signalverstärkergabe zugerechnet wurde. Die malignen Tumoren zeigten nativ bereits in 38 von 50 (76,0 %), nach Levovistapplikation in 47 von 50 Fällen (94,0 %) intratumoröse Gefäße, wobei jedoch die erkennbare Gefäßzahl nach Signalverstärkergabe deutlich zunahm. Die Tabelle 7-8 zeigt die Befunde im Detail.


103

Tabelle 7-8: Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbare Tumorgefäßzahl (Übersicht)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Benigne Raum-forderungen vor Signalverstärker-gabe (n = 33)

26

(78,8 %)

6

(18,2 %)

0

(0,0 %)

1

(3,0 %)

Benigne Raum-forderungen nach

Signalverstärker-gabe (n = 33)

21

(63,6 %)

5

(15,2 %)

5

(15,2 %)

2*

(6,1 %)

Maligne Raum-forderungen vor Signalverstärker-gabe (n = 50)

12

(24,0 %)

19

(38,0 %)

10

(20,0 %)

9

(18,0 %)

Maligne Raum-forderungen nach Signalverstärker-gabe (n = 50)

3

(6,0 %)

10

(20,0 %)

17

(34,0 %)

20

(40,0 %)

Sämtliche Raum-forderungen vor Signalverstärker-gabe (n = 83)

38

(45,8 %)

25

(30,1 %)

10

(12,0 %)

10

(12,0 %)

Sämtliche Raum-forderungen nach Signalverstärker-gabe (n = 83)

24

(28,9 %)

15

(18,1 %)

22

(26,5 %)

22*

(26,5 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


104

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

* Nur geschätzter Wert nach Signalverstärkergabe, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde.

Die Befunde der einzelnen Diagnosegruppen sind Tabelle 7-9 bis Tabelle 7-11 zu entnehmen.

Tabelle 7-9: Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbare Tumorgefäßzahl (Einzeldiagnosen, maligne Raumforderungen)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Signalverstärkergabe _

vor

nach

vor

nach

vor

nach

vor

nach

Maligne Raum-forderungen

(n = 50)

12

24,0 %

3

6,0 %

19

38,0 %

10

20,0 %

10

20,0 %

17

34,0 %

9

18,0 %

20

40,0 %

Primäre Basaliome

(n = 24)

4

1

14

5

4

11

2

7

Basaliomrezidive

(n = 6)

6

1

0

3

0

2

0

0

Primäre Platten-epithelkarzinome

(n = 7)

1

1

3

0

2

3

1

3

Plattenepithel-karzinomrezidive

(n = 3)

1

0

1

1

0

1

1

1

Kutane Plattenepithel-karzinommetastasen

(n = 4)

0

0

1

1

2

0

1

3

Angiosarkome

(n = 2)

0

0

0

0

0

0

2

2

Malignes Melanom

(n = 1)

0

0

0

0

0

0

1

1

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

0

0

0

0

0

0

1

1

Carcinoma in situ

(n = 1)

0

0

0

0

1

0

0

1

Kutane Schilddrüsen-karzinommetastase

(n = 1)

0

0

0

0

1

0

0

1


105

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


106

Tabelle 7-10: Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbare Tumorgefäßzahl (Einzeldiagnosen, benigne Raumforderungen)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Signalverstärkergabe _

vor

nach

vor

nach

vor

nach

vor

nach

Benigne Raum-forderungen

(n = 33)

26

78,8 %

21

63,6 %

6

18,2 %

5

15,2 %

0

0,0 %

5

15,2 %

1

3,0 %

2

6,1 %

Naevuszellnaevi

(n = 3)

3

3

0

0

0

0

0

0

Lipome

(n = 2)

2

2

0

0

0

0

0

0

Abszesse

(n = 2)

2

1

0

0

0

1

0

0

Hämangiome

((n = 2)

0

0

2

0

0

1

0

1

Hämatom

(n = 1)

1

1

0

0

0

0

0

0

Verrucae seborrhoicae

(n = 15)

13

10

2

3

0

2

0

0

Verrucae planae

(n = 3)

3

2

0

1

0

0

0

0

Histiozytom

(n = 1)

1

1

0

0

0

0

0

0

Entzündungen

(n = 3)

1

1

1

0

0

1

1

1*

Senile Hyperkeratose

(n = 1)

0

0

1

1

0

0

0

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sämtliche Raumforderungen

(n = 83)

38

45,8 %

24

28,9 %

25

30,1 %

15

18,1 %

10

12,0 %

22

26,5 %

10

12,0 %

22*

26,5 %

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


107

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

*Nur geschätzter Wert nach Signalverstärkergabe, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde.

Tabelle 7-11: Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbare Tumorgefäßzahl (Gliederung nach Gewebsarten)

 

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Signalverstärkergabe _

vor

nach

vor

nach

vor

nach

vor

nach

Benigne Gefäßtumoren

(n = 2)

0

0

2

0

0

1

0

1

Maligne Gefäßtumoren

(n = 2)

0

0

0

0

0

0

2

2

Benigne melanozytäre

Tumoren (n = 3)

3

3

0

0

0

0

0

0

Maligne melanozytäre

Tumoren (n = 1)

0

0

0

0

0

0

1

1

Benigne epitheliale

Tumoren (n = 16)

13

10

3

4

0

2

0

0

Maligne epitheliale

Tumoren (n = 45)

12

3

19

10

9

17

5

15

Benigne Fettgewebs

tumoren (n = 2)

2

2

0

0

0

0

0

0

Verrucae planae

(n = 3)

3

2

0

1

0

0

0

0

Hämatom

(n = 1)

1

1

0

0

0

0

0

0

Metastat. Adeno

karzinom (n = 1)

0

0

0

0

1

0

0

1

Benigne entzündliche

Läsionen (n = 6)

4

3

1

0

0

2

1

1*

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

0

0

0

0

0

0

1

1

Sämtliche Raumforderungen

(n = 83)

38

45,8 %

24

28,9 %

25

30,1 %

15

18,1 %

10

12,0 %

22

26,5 %

10

12,0 %

22*

26,5 %


108

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

*Nur geschätzter Wert nach Signalverstärkergabe, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde.

7.5.7.1.1. Tumorgefäßzahl bei Basaliomen

Von den 30 untersuchten Basaliomen (24 Primär- und 6 Rezidivtumoren) fanden sich in zwei Fällen, u.a. bei einem zweifach voroperierten Basaliomrezidiv weder vor noch nach Signalverstärkerapplikation intratumoröse arterielle Gefäße. Bei 20 dieser Tumoren war bereits vor Levovistgabe eine Vaskularisation erkennbar, nach Levovistgabe sogar bei 28. Acht Basaliome waren vor Signalverstärkergabe dem Grad 0, danach den Graden 1 oder 2 zuzuordnen. Zwei Basaliome wiesen sowohl vor als auch nach Levovistgabe eine Vaskularisation des Grades 3 auf. Unter den 24 Primärtumoren imponierten nativ bereits 20, signalverstärkt 23 arteriell vaskularisiert, während unter den sechs Rezidivtumoren bei keinem einzigen nativ arterielle Gefäße nachweisbar waren, nach Levovistgabe jedoch in fünf Fällen, davon drei des Grades 1 und zwei des Grades 2.

7.5.7.1.2. Tumorgefäßzahl bei Plattenepithelkarzinomen (= Spinaliomen)

Bei den Primärtumoren gelang bereits nativ bei sechs von sieben, bei den Rezidivtumoren bei zwei von drei ein arterieller Vaskularisationsnachweis. In einem primären Plattenepithelkarzinom ließen sich weder vor noch nach Levovistgabe Gefäße nachweisen. Von vier nativ als Grad 1 eingestuften Plattenepithelkarzinomen wurden signalverstärkt alle als Grad 2 oder Grad 3 bewertet. Ein nativ gefäßfrei erscheinender Rezidivtumor wies nach Levovistgabe eine Vaskularisation des Grades 1 auf, ein weiterer stieg von Grad 1 auf Grad 2 durch die Signalverstärkergabe. Mit einer Ausnahme wurden sämtliche Primärtumorvaskularisationen der Grade 1 und 2 nach Levovistgabe mindestens um einen Grad höher eingestuft.

7.5.7.1.3. Tumorgefäßzahl bei kutanen Plattenepithelkarzinommetastasen

Von den vier kutanen Plattenepithelkarzinommetastasen stellten sich alle bereits nativ vaskularisiert dar. Nativ zeigte sich eine Vaskularisation des Grades 2 in zwei Fällen und der Grade 3 und 1 in je einem Fall, wobei sich bei letzterem nur ein peripher lokalisiertes Gefäß fand. Nach Levovistapplikation erhöhte sich bei den bereits nativ kräftig perfundierten Tumoren des Grades 2 die erkennbare Vaskularisation auf Grad 3, während der nativ nur ein Gefäß aufweisende


109

Tumor weiterhin dem Grad 1 zuzuordnen war, wobei jedoch das solitär erkennbare, peripher lokalisierte Gefäß nunmehr deutlicher verfolgbar war.

7.5.7.1.4. Tumorgefäßzahl bei sonstigen malignen Raumforderungen

Die übrigen malignen Tumoren, zwei Angiosarkome, ein undifferenziertes Talgdrüsenkarzinom, ein Carcinoma in situ, ein malignes Melanom und eine Schilddrüsenkarzinommetastase, erschienen bereits nativ hochgradig arteriell vaskularisiert (Grade 2 oder 3). Nach Signalverstärkerapplikation waren sämtliche dieser Tumoren dem Vaskularisationsgrad 3 zuzuordnen.

7.5.7.2. Gefäßflächenanteil an der Tumorquerschnittsfläche

Der prozentuale Anteil der von Gefäßen eingenommenen Fläche am Gesamttumorquerschnitt (percentage vessel area) wurde gemäß der in Kapitel 7.4.5. beschriebenen Methode ermittelt. Dieses Kriterium erscheint hinsichtlich einer Beurteilung des Tumorvaskularisationsgrades unabhängiger von der Wahl der Schnittebene als die Ermittlung der erkennbaren Gefäßanzahl, da die Skalierung der Maßeinheiten bei der Bestimmung von Prozentwerten fließend und somit feiner als bei der dem Kriterium “Gefäßzahl“ ist. Desweiteren geht die Tumorgröße in Form der Querschnittsfläche in die Berechnung ein, während dieses bei der Gefäßzahl nicht der Fall ist. Auch werden intratumoröse längerstreckige oder verzweigte Gefäßverläufe durch diese Art der Analyse stärker berücksichtigt, da sie zu einem höheren Anteil am Tumorquerschnitt führen.

Nicht berücksichtigt werden konnte eine von drei entzündlichen Läsionen, da wegen einer fraglichen Galaktoseintoleranz auf eine Levovistapplikation verzichtet wurde. Die native Percentage vessel area betrug in diesem Fall 25,9 %.

Von den verbleibenden 82 Tumoren zeigte sich bei 24 (21 benigne, 3 maligne), weder vor noch nach Levovistapplikation eine dopplersonographisch erkennbare Vaskularisation, so daß ihr Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche als 0,0 % bewertet werden mußte. Bei 14 Tumoren (5 benigne, 9 maligne) fand sich nur nach Levovistgabe eine Perfusion, deren Percentage vessel area im Mittel 7,9 % betrug. Bei 44 Raumforderungen (6 benigne, 38 maligne), deren Perfusion bereits nativ erkennbar war, stieg die Percentage vessel area von durchschnittlich 12,9 % vor auf 22,6 % nach Levovistapplikation, also im Durchschnitt um 9,7 %. Bei den malignen Raumforderungen verdoppelte sich die Percentage vessel area nach Levovistgabe nahezu von durchschnittlich 10,6 % auf 20,0 %. Bei den benignen Raumforderungen war der Unterschied noch deutlicher mit 1,1 % vor und 3,3 % nach Signalverstärkergabe.

Die individuellen Werte des Gefäßanteils an der Tumorquerschnittsfläche der einzelnen Tumoren sind Tabelle 7-12 bis Tabelle 7-14 und Grafik C und D zu entnehmen.


110

Tabelle 7-12: Farbdopplersonographisch in repräsentativen Schnitten erkennbarer Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche bei malignen Raumforderungen (PVA = percentage vessel area, MW = Mittelwerte, SA = Standardabweichungen)

 

MW + SA vor Signal-verstärker-gabe

MW + SA nach Signal-verstärker-gabe

Wertebereich
vor Signal-verstärker-gabe

Wertebereich nach Signal-verstärker-gabe

Maligne Raumforderungen

(n = 50)

10,6

+ 10,9 %

20,0

+ 15,6 %

0,0

- 41,2 %

0,0

- 64,4 %

Maligne Raumforderungen

ohne Rezidive (n = 41)

12,4

+ 11,1 %

22,4

+ 16,1 %

0,0

- 41,2 %

0,0

- 64,4 %

Primäre Basaliome**

(n = 24)

9,6

+ 9,0 %

20,0

+ 16,2 %

0,0

- 34,0 %

0,0

- 64,4 %

Basaliomrezidive

(n = 6)

0,0

+ 0,0 %

7,3

+ 6,2 %

0,0 %

0,0

- 15,4 %

Primäre Plattenepithelkarzinome

(n = 7)

10,6

+ 11,7 %

18,0

+ 13,0 %

0,0

- 35,8 %

0,0

- 42,3 %

Plattenepithelkarzinomrezidive

(n = 3)

6,3

+ 5,5 %

13,3

+ 8,3 %

0,0

- 9,9 %

4,5

- 20,9 %

Kutane Plattenepithelkarzinom-

metastasen (n = 4)

12,8

+ 7,8 %

20,0

+ 12,3 %

4,1

- 22,7 %

5,3

- 32,1 %

Angiosarkome**

(n = 2)

33,2

± 11,3 %

48,9

± 9,6 %

25,2

- 41,2 %

42,1

- 55,7 %

Malignes Melanom

(n = 1)

20,7 %

34,8 %

-

-

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

34,1 %

50,9 %

-

-

Carcinoma in situ

(n = 1)

26,2 %

29,1 %

-

-

Kutane Schilddrüsenkarzinom-

metastase (n = 1)

6,3 %

19,6 %

-

-

** Bei zwei Hämangiomen, zwei Angiosarkomen und einem Basaliom, die wegen ihrer Größe nicht vollständig im Schallfeld erfaßbar waren, erfolgte die PVA-Berechnung anhand der im Schallfeld dargestellten Tumor- und Gefäßabschnitte.


111

Tabelle 7-13: Farbdopplersonographisch in repräsentativen Schnitten erkennbarer Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche bei benignen Raumforderungen (PVA = percentage vessel area, MW = Mittelwerte, SA = Standardabweichungen)

 

MW + SA vor Signal-verstärker-gabe

MW + SA nach Signal-verstärker-gabe

Wertebereich
vor Signal-verstärker-gabe

Wertebereich nach Signal-verstärker-gabe

Benigne Raumforderungen

(n = 32*)

1,1

+ 2,6 %

3,3

+ 5,9 %

0,0

- 10,7 %

0,0

- 25,6 %

Naevuszellnaevi

(n = 3)

0,0 %

0,0 %

-

-

Lipome

(n = 2)

0,0 %

0,0 %

-

-

Abszesse

(n = 2)

0,0 %

6,4

+ 9,0 %

-

0,0

- 12,7 %

Hämangiome**

(n = 2)

6,8

+ 2,1 %

16,1

+ 13,4 %

5,3

- 8,3 %

6,6

- 25,6 %

Hämatom

(n = 1)

0,0 %

0,0 %

-

-

Verrucae seborrhoicae

(n = 15)

0,4

+ 1,1 %

2,2

+ 3,5 %

0,0

- 4,1 %

0,0

- 10,7 %

Verruca plana

(n = 3)

0,0 %

1,0

± 1,7 %

-

0,0

- 2,9 %

Histiozytom

(n = 1)

0,0 %

0,0 %

-

-

Entzündungen

(n = 2*)

2,4

+ 3,4 %

5,5

+ 7,8 %

0,0

- 4,8 %

0,0

- 11,0 %

Senile Hyperkeratose

(n = 1)

10,7 %

14,8 %

-

-

Sämtliche Raumforderungen

(n = 82)

6,9

+ 9,8 %

13,5

+ 15,1 %

0,0

- 41,2 %

0,0

- 64,4 %

* In einem Fall (eine von drei Entzündungen) Ausschluß aus der PVA-Statistik, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde (PVA nativ = 25,9 %).

** Bei zwei Hämangiomen, zwei Angiosarkomen und einem Basaliom, die wegen ihrer Größe nicht vollständig im Schallfeld erfaßbar waren, erfolgte die PVA-Berechnung anhand der im Schallfeld dargestellten Tumor- und Gefäßabschnitte.


112

Tabelle 7-14: Farbdopplersonographisch in repräsentativen Schnitten erkennbarer Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche bei benignen Raumforderungen (Gliederung nach Gewebsarten)

 

MW + SA vor Signal-verstärker-gabe

MW + SA nach Signal-verstärker-gabe

Wertebereich
vor Signal-verstärker-gabe

Wertebereich nach Signal-verstärker-gabe

Benigne Gefäß-

tumoren (n = 2**)

6,8

+ 2,1 %

16,1

+ 13,4 %

5,3

- 8,3 %

6,6

- 25,6 %

Maligne Gefäß-

tumoren (n = 2**)

33,2

+ 11,3 %

48,9

+ 9,6 %

25,2

- 41,2 %

42,1

- 55,7 %

Benigne melanozytäre Tumoren (n = 3)

0,0 %

0,0 %

0,0 %

0,0 %

Maligne melanozytäre Tumoren (n = 1)

20,7 %

34,8 %

-

-

Benigne epitheliale

Tumoren (n = 16)

1,0

+ 2,8 %

3,0

+ 4,6 %

0,0

- 10,7 %

0,0

- 14,8 %

Maligne epitheliale

Tumoren (n = 45**)

8,9

+ 9,4 %

17,7

+ 14,2 %

0,0

- 35,8 %

0,0

- 64,4 %

Benigne Fettgewebs-

tumoren (n = 2)

0,0 %

0,0 %

-

-

Verrucae planae

(n = 3)

0,0 %

1,0

± 1,7 %

-

0,0

- 2,9 %

Hämatom

(n = 1)

0,0 %

0,0 %

-

-

Metastat. Adeno-

karzinom (n = 1)

6,3 %

19,6 %

-

-

Benigne entzündliche

Läsionen (n = 5*)

1,0

± 2,1 %

4,7

± 6,5 %

0,0

- 4,8 %

0,0

- 12,7 %

Talgdrüsenkarzinom

(n = 1)

34,1 %

50,9 %

-

-

Sämtliche Raumforderungen

(n = 82)

6,9

+ 9,8 %

13,5

+ 15,1 %

0,0

- 41,2 %

0,0

- 64,4 %

* In einem Fall (eine von drei Entzündungen) Ausschluß aus der PVA-Statistik, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde (PVA nativ = 25,9 %).

** Bei zwei Hämangiomen, zwei Angiosarkomen und einem Basaliom, die wegen ihrer Größe nicht vollständig im Schallfeld erfaßbar waren, erfolgte die PVA-Berechnung anhand der im Schallfeld dargestellten Tumor- und Gefäßabschnitte.


113

Die benignen Tumoren stellten sich in 21 von 32 Fällen (65,6 %) sowohl vor als auch nach Levovistapplikation ohne farbdopplersonographisch erkennbare Gefäße dar. Nur bei zwei entzündlichen Läsionen (PVA = 4,8 bzw. 25,9 %), deren letztgenannte jedoch wegen fehlender Levovistgabe nicht in die vorstehende vergleichende Analyse der Percentage vessel area eingeschlossen werden konnte, zwei Verrucae seborrhoicae (PVA = 1,4 bzw. 4,1 %), einer senilen Hyperkeratose (PVA = 10,7 %) und zwei Hämangiomen (PVA = 5,3 bzw. 8,3 %) fanden sich bereits vor Signalverstärkergabe intratumoröse Gefäße. Der Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche stieg nach Signalverstärkergabe minimal um 0,0 % und maximal um 17,3 %, wobei es sich im letztgenannten Fall um ein Hämangiom handelte.

Von den 50 malignen Tumoren fand sich nur in drei Fällen weder nativ noch signalverstärkt eine intratumoröse Vaskularisation. Es handelte sich hierbei um je ein primäres Basaliom und Plattenepithelkarzinom sowie um ein Rezidivbasaliom. Bei neun malignen Raumforderungen, bei denen vor Signalverstärkergabe keine Vaskularisation nachgewiesen werden konnte, betrug die Percentage vessel area nach Levovistgabe durchschnittlich 8,2 %. Bei den übrigen 38 malignen Raumforderungen zeigte sich bereits nativ eine durchschnittliche Percentage vessel area von 13,9 %, die sich nach Levovistgabe um 10,5 % auf 24,4 % erhöhte. Bei sämtlichen malignen Tumoren lag mit Ausnahme von drei Primärtumoren (zwei Basaliome, ein Plattenepithelkarzinom) und vier Rezidivtumoren (drei Basaliome, ein Plattenepithelkarzinom) die Percentage vessel area nach Levovistgabe bei mindestens 5,0 %, während sie nativ bei 20 Raumforderungen unterhalb dieses Wertes lag.

Grafik C.: Percentage vessel area der 50 malignen Raumforderungen vor und nach Signalverstärkerapplikation.


114

Grafik D.: Percentage vessel area der 32 benignen Raumforderungen vor und nach Signalverstärkerapplikation.

7.5.8. Peritumoröse Vaskularisationsanalyse

Zahlreiche maligne Tumoren wiesen insbesondere nach Levovistgabe eine ausgeprägte peritumoröse Vaskularisation im Sinne tumorversorgender Gefäße auf, die besonders bei Basaliomen sehr betont war. Nach Levovistgabe trat diese peritumoröse Vaskularisation teilweise so stark hervor, daß die mittels B-Modus-Sonographie vorgenommene Tumorgrenzenfestlegung als zweifelhaft und tendenziell zu klein angesehen werden muß, da aufgrund der hypervaskularisierten peritumorösen Zone die Unterscheidung zwischen einer beginnenden Umgebungsinfiltration und einer reaktiven bzw. nutritiven Involvierung kaum möglich war.

7.5.9. Statistische Analyse

Die Kriterien “Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbare Tumorgefäßzahl ( = intratumoröse Vaskularisation“) und “Farbdopplersonographisch in einem repräsentativen Schnitt erkennbarer Gefäßanteil an der Tumorquerschnittsfläche (= PVA = percentage vessel area)“ wurden hinsichtlich ihrer diagnostischen Relevanz ausgewertet. Als Malignitätskriterien wurden zugrunde gelegt und einzeln oder in Kombination statistisch analysiert:

Das klinische Erscheinungsbild wurde ausschließlich bei der Beurteilung der akuten entzündlichen Raumforderungen und der Hämangiome als Kriterium in den entsprechenden, gesondert aufgeführten Tabellenteilen berücksichtigt.

Die entzündliche Läsion, deren native Percentage vessel area 25,9 % betrug, die jedoch wegen fehlender Levovistgabe nicht in den vorstehenden Tabellen aufgeführt war, wurde in die vergleichende Analyse der Percentage vessel area ebenfalls eingeschlossen, da sie bereits nativ das “Malignitätskriterium“ einer PVA > 5,0 % erfüllte und nach unseren Beobachtungen und laut Literatur eine Verminderung der PVA nach Levovistgabe nicht zu erwarten ist.

In Tabelle 7-15 bis Tabelle 7-39 sind die Einzelergebnisse und die statistischen Auswertungen der Malignitätskriterien jeweils vor und nach Signalverstärkergabe dargestellt. Als Primärtumoren wurden in der statistischen Analyse vereinfachend alle nicht rezidivierten Raumforderungen, also auch metastatische Manifestationen eines anderweitig lokalisierten Primärtumors (z.B. kutane Schilddrüsenkarzinommetastase) oder nichttumoröse Raumforderungen (z.B. entzündlicher Genese), bezeichnet.

Die statistische Signifikanz, mit welcher die Nullhypothese - eine zu den Randsummen jeweils weitgehend proportionale Häufigkeitsverteilung - zu verwerfen war, wurde mittels des Vierfelder-Chi-Quadrat-Tests (c2-Test) nach Brandt und Snedecor berechnet und zu jeder Vierfeldertafel im Begleittext angegeben. Die Veränderungen der sonographisch feststellbaren Vaskularisation der Tumoren nach Levovistgabe im Vergleich zur Nativuntersuchung waren stets mit p < 0,01 signifikant (Wilcoxontest).

Während ohne Signalverstärkergabe unter Verwendung des “Grades 1 (1 - 2 intratumorös erkennbare Gefäße) der intratumorösen Vaskularisation“ ( Tabelle 7-15 ) als Malignitätsschwellenkriterium 31 % der Raumforderungen histologisch und auch farbdopplersonographisch als benigne eingestuft wurden, gelang dieses nach Signalverstärkerapplikation nur noch bei 25 % der Raumforderungen. 46 % der Raumforderungen wurden histologisch und auch farbdopplersonographisch nativ als maligne erkannt, wobei die Quote nach Signalverstärkerapplikation auf 57 % anstieg. Diese niedrigen Werte und die hohe Quote der fälschlicherweise als maligne (nativ: 8 %, signalverstärkt: 14 %) oder benigne (nativ: 14 %, signalverstärkt: 4 %) bewerteten Raumforderungen lassen dieses analysierte Kriterium zwar nach Signalverstärkergabe hinsichtlich der falsch negativen Befunde zuverlässiger, jedoch insgesamt als nicht suffizient für die Dignitätsbestimmung mittels der Farbdopplersonographie erscheinen. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-15 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


116

Tabelle 7-15: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und

9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(31 %)

12

(14 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(8 %)

38

(46 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse Vaskularisation > Grad 1
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

21

(25 %)

3

(4 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

12

(14 %)

47

(57 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Das Schwellenkriterium “Grad 2 (3 - 5 intratumorös erkennbare Gefäße) der intratumorösen Vaskularisation“ ( Tabelle 7-16 ) führte zu einer höheren Zahl von farbdopplersonographisch korrekt als benigne erkannten Raumforderungen als das Kriterium “Grad 1“. Es wurden nunmehr 39 % (zuvor 31 %) vor und 31 % (zuvor 25 %) nach Signalverstärkergabe richtig negativ (= benigne) eingestuft. Wiederum bewirkte die Signalverstärkerapplikation einen Anstieg der falsch positiven Befunde um 7 % (nativ: 1 %, signalverstärkt: 8 %), der leicht stärker war als unter Verwendung des Kriteriums “Grad 1“ (nativ: 8 %, signalverstärkt: 14 %). Die Zahl der falsch negativen Farbdopplersonographiebefunde fiel mit 37 % vor und 16 % nach Signalverstärkerapplikation allerdings deutlich höher als bei Verwendung des “Vaskularisationsgrades 1“ als Malignitätskriterium mit 14 % bzw. 4 % aus. Dieser Aspekt disqualifiziert das Malignitätskriterium “Grad 2“ zumindest ohne Signalverstärkergabe völlig für die klinische Anwendung, insbesondere da die Zahl der richtig positiven Farbdopplerbefunde nunmehr gegenüber dem Kriterium “Grad 1“ von 46 % auf 23 % ohne und von 57 % auf 45 % mit Signalverstärker sank. Die Signalverstärkergabe konnte somit den Sensitivitätsverlust durch die Schwellenanhebung des Malignitätskriteriums nicht kompensieren. Auch der geringe Spezifitätszuwachs kann dieses Defizit nicht ausgleichen. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-16 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


117

Tabelle 7-16: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und

9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

32

(39 %)

31

(37 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1

(1 %)

19

(23 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(31 %)

13

(16 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(8 %)

37

(45 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Betrachtet man bei der Analyse der intratumorösen Vaskularisation ausschließlich die primären Raumforderungen und vernachlässigt die Rezidivtumoren, so ergab sich bei Verwendung des “Grades 1 (1 - 2 intratumorös erkennbare Gefäße) der intratumorösen Vaskularisation“ ( Tabelle 7-17 .) als Schwellenkriterium für die Malignitätseinschätzung nativ eine Quote von 35 % (mit Rezidivtumoren: 31 %) richtig negativ (= benigne) mittels der Farbdopplersonographie erkannter Raumforderungen und nach Signalverstärkergabe sogar von 28 % (mit Rezidivtumoren: 25 %), obwohl sich die absolute Zahl der richtig negativ erkannten Raumforderungen nicht veränderte. Der falsch negativ eingeschätzte Anteil sank bei Vernachlässigung der Rezidivtumoren auf 7 % (mit Rezidivtumoren: 14 %) vor bzw. 3 % (mit Rezidivtumoren: 4 %) nach Signalverstärkerapplikation, wobei sich in dieser Kategorie auch die absolute Zahl verringerte. Dieses ist auf den hohen Anteil falsch negativ eingestufter Rezidivtumoren zurückzuführen. Bei den richtig positiv (= maligne) eingestuften Raumforderungen stieg die Quote auf 49 % vor (mit Rezidivtumoren: 46 %) und sank auf 53 % nach Levovistgabe (mit Rezidivtumoren: 57 %), wobei letzteres vor allem durch den steigenden Anteil richtig negativer und falsch positiver sonographischer Befunde bewirkt wurde. Die absolute Zahl der richtig positiv farbdopplersonographisch erkannten Befunde sank insbesondere nach Signalverstärkergabe, da hier die Rezidivtumoren zuvor einen hohen Anteil hatten. Die falsch positiv bewerteten


118

Raumforderungen blieben absolut zwar konstant, jedoch stieg die Quote leicht nativ von 8 % mit auf 9 % ohne Berücksichtigung der Rezidivtumoren und signalverstärkt von 14 % mit auf 16 % ohne Rezidivtumoreinbeziehung. Insgesamt erscheint das Schwellenkriterium “intratumoröser Vaskularisationsgrad 1“ auch bei Vernachlässigung der Rezidivtumoren mit einer Quote inkorrekter Befunde von 16 % vor und 19 % nach Signalverstärkerapplikation nicht ausreichend zuverlässig. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-17 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.

Tabelle 7-17: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen

n = 74 Primärtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(35 %)

5

(7 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(9 %)

36

(49 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

21

(28 %)

2

(3 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

12

(16 %)

39

(53 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Wird nunmehr der “Vaskularisationsgrad 2 (3 - 5 intratumoröse, farbdopplersonographisch erkennbare Gefäße)“ als Dignitätsschwellenkriterium zugrunde gelegt unter Ausschluß der Rezidivtumoren ( Tabelle 7-18 ), lag die Quote farbdopplersonographisch richtig positiv (= maligne) eingeschätzter Raumforderungen vor Signalverstärkerapplikation mit 24 % geringfügig höher als unter Einbeziehung der Rezidivtumoren (21 %), jedoch deutlich niedriger als beim Kriterium “Vaskularisationsgrad 1“ (49 %). Die richtig negativen (= benignen) Befunde nahmen nativ mit 43 % ohne Rezidivtumoren gegenüber der Quote mit Rezidivtumoren (39 %) zu, deutlicher jedoch noch gegenüber dem Kriterium “Vaskularisationsgrad 1“ ohne Berücksichtigung der


119

Rezidivtumoren (35 %). Nach Signalverstärkerapplikation sank die Quote der richtig negativen Befunde auf 35 % (nativ: 43 %), die der richtig positiven stieg jedoch auf 45 % (nativ: 24 %). Gegenüber den entsprechenden Quoten unter Einbeziehung der Rezidivtumoren ergab sich bei den richtig positiven Befunden eine Konstanz (jeweils 45 %), während bei den richtig negativen eine Steigerung von 31 % auf 35 % zu verzeichnen war. Gegenüber dem Kriterium “Vaskularisationsgrad 1“ ohne Rezidivtumoren lag die Quote der richtig positiven Befunde nach Signalverstärkergabe niedriger (45 % gegenüber 53 %), die der richtig negativen hingegen höher (35 % gegenüber 28 %). Wegen der nativ relativ hohen Rate falsch negativer (31 %) erscheint das Kriterium “Vaskularisationsgrad 2“ für nichtrezidivierte Raumforderungen allenfalls signalverstärkt (falsch negativ: 11 %) eingeschränkt geeignet, obwohl die falsch positive Quote von 1 % nativ auf 9 % signalverstärkt anstieg. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-18 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.

Tabelle 7-18: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

32

(43 %)

23

(31 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1

(1 %)

18

(24 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(35 %)

8

(11 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(9 %)

33

(45 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


120

Der Unterschied zwischen Rezidiv- und Nichtrezidivraumforderungen wird trotz der geringen Anzahl der Rezidivtumoren in Tabelle 7-19 und Tabelle 7-20 offensichtlich. Bei den stets malignen Rezidivtumoren wurden vor Signalverstärkergabe bei Zugrundelegung des Dignitätskriteriums “Vaskularisationsgrad 1“ ( Tabelle 7-19 ) 78 % farbdopplersonographisch falsch negativ (= benigne) eingeschätzt, nach Levovistapplikation hingegen nur noch in 11 % der Fälle (absolut nur einem von neun Fällen entsprechend). Trotz der noch immer mäßiggradigen Zuverlässigkeit des Kriteriums und der statistisch wegen der kleinen Fallzahl nicht verläßlichen Aussage dieser Analyse zeigt sich hier jedoch die erhebliche Qualitätsverbesserung der Farbdopplersonographie bei der Analyse von Rezidivtumoren durch die Signalverstärkerapplikation. Dieses könnte auf die Abschwächung der Dopplersignale durch Sklerosierung infolge von Narbenbildung zurückzuführen sein, wodurch die empfangenen Dopplersignale nur nach Signalverstärkergabe ausreichend stark für eine zuverlässige Analyse sind. Auf statistische Tests wurde wegen der kleinen Fallzahl verzichtet.

Tabelle 7-19: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 9 Rezidivtumoren)

n = 9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

7

(78 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

2

(22 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

1

(11 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

8

(89 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


121

Legt man den “Grad 2 der intratumorösen Vaskularisation“ als farbdopplersonographische Malignitätsgrenze zugrunde ( Tabelle 7-20 ), fanden sich nativ mit 89 % noch mehr falsch negative (= benigne) Befunde als bei Verwendung des Malignitätskriteriums “Grad 1“ (78 %). Nach Signalverstärkerapplikation sank diese Quote zwar auf 56 % (bei Kriterium “Grad 2“), war jedoch immer noch deutlich höher als bei Anwendung des “Grades 1“ als Kriterium (11 %), wo nur ein einziger Fall nach Signalverstärkergabe noch falsch negativ beurteilt wurde. Für die Dignitätseinschätzung von Rezidivtumoren erscheint das Kriterium “mehr als zwei intratumorös erkennbare Gefäße“ sowohl nativ als auch nach Levovistgabe vollständig ungeeignet, bedingt durch den geringen Empfang von Dopplersignalen entweder infolge geringer Vaskularisation oder infolge Abschwächung derselben durch Narbengewebe. Auf statistische Tests wurde wegen der kleinen Fallzahl verzichtet.

Tabelle 7-20: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien
(n = 9 Rezidivtumoren)

n = 9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

8

(89 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

1

(11 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

5

(56 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

4

(44 %)

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


122

Tabelle 7-21 , Tabelle 7-22 , Tabelle 7-23 und Tabelle 7-24 zeigen den diagnostischen Wert des Malignitätskriteriums “intratumoröse Vaskularisation“ vor und nach Signalverstärkerapplikation speziell bei den Raumforderungen epithelialen Ursprungs, welche mit 73 % den größten Teil der in dieser Studie analysierten Raumforderungen ausmachen (90 % der malignen und 48 % der benignen Raumforderungen), auf. In Tabelle 7-21 und Tabelle 7-22 wurde als Malignitätsschwellenkriterium “Grad 1“, in Tabelle 7-23 und Tabelle 7-24 “Grad 2“ gewählt. Da die epithelialen Tumoren zwar einen Großteil der primären und metastatischen, jedoch sämtliche Rezidivtumoren der vorliegenden Studie darstellen, erhält die insbesondere nativ hohe falsch negativ beurteilte Fraktion der Rezidivtumoren besonderes Gewicht. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für jede der in Tabelle 7-21 , Tabelle 7-22 und Tabelle 7-24 enthaltenen sowie die zweite der beiden in der Tabelle 7-23 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt. Die Nullhypothese für die erste der beiden in der Tabelle 7-23 enthaltenen Vierfeldertafeln konnte nur mit dem Signifikanzniveau von 0,05 abgelehnt werden, während sie auf dem Signifikanzniveau von 0,01 nicht zu verwerfen war.

Tabelle 7-21: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 61 epitheliale Tumoren)

n = 61 epitheliale Tumoren

(primär, rezidiv., metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

13

(21 %)

12

(20 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

3

(5 %)

33

(54 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

10

(16 %)

3

(5 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

6

(10 %)

42

(69 %)

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


123

Tabelle 7-22: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 52 primäre und metastatische epitheliale Tumoren ohne Rezidive)

n = 52 epitheliale Tumoren

(nur primär, metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

13

(25 %)

5

(10 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

3

(6 %)

31

(60 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

10

(19 %)

2

(4 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

6

(12 %)

34

(65 %)

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


124

Tabelle 7-23: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 61 epitheliale Tumoren)

n = 61 epitheliale Tumoren

(primär, rezidiv., metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

16

(26 %)

31

(51 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

14

(23 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

14

(23 %)

13

(21 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

2

(3 %)

32

(52 %)

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.


125

Tabelle 7-24: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 52 primäre und metastatische epitheliale Tumoren ohne Rezidive)

n = 52 epitheliale Tumoren

(nur primär, metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
vor Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

16

(31 %)

23

(44 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

13

(25 %)

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2
nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

14

(27 %)

8

(15 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

2

(4 %)

28

(54 %)

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten Schnittebene erkennbar.

Bei alleiniger Anwendung eines “farbdopplersonographischen Gefäßflächenanteils von über 5,0 % an der Querschnittsfläche des gesamten Tumors“ ( Tabelle 7-25 ) in der jeweiligen sonographischen Schnittebene ergab sich vor Signalverstärkerapplikation ein Anteil richtig positiver (= maligner) Befunde von 36 %, während die richtig negativen (= benignen) Befunde nahezu in gleicher Höhe bei 35 % lagen. Diese niedrigen Quoten waren vor allem auf den hohen Anteil falsch negativer Befunde (24 %) zurückzuführen. Falsch positive Dignitätseinschätzungen kamen hingegen mit nur 5 % nur relativ selten vor. Nativ erscheint dieses Kriterium daher nicht ausreichend zuverlässig für die klinische Anwendung bei der Dignitätseinschätzung raumfordernder Prozesse der Haut und ihrer Anhangsgebilde. Nach Signalverstärkerapplikation stieg zwar die Quote richtig positiver Einschätzungen auf von 36 % auf 52 %, jedoch sank gleichzeitig der Anteil richtig negativer farbdopplersonographischer Befunde von 35 % auf 29 %. Der Anteil falsch positiver Ergebnisse stieg signalverstärkt von 5 % auf 11 %, während die Quote falsch negativer Befunde von 24 % auf 8 % sank. Nach Signalverstärkergabe war dieses Kriterium also mit einer Fehlerquote von 19 % zwar besser als nativ mit einer Fehlerquote von 29 % geeignet, jedoch noch immer nicht suffizient zuverlässig für die klinische Anwendung. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-25 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


126

Tabelle 7-25: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und

9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

29

(35 %)

20

(24 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(5 %)

30

(36 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

24

(29 %)

7

(8 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

9

(11 %)

43

(52 %)

Legt man eine “Percentage vessel area > 5,0 %“ als Malignitätskriterium zugrunde und stuft zusätzlich unabhängig von der Percentage vessel area sämtliche Hämangiome aufgrund ihres klinischen und sonographischen Erscheinungsbildes als benigne ein ( Tabelle 7-26 ), ergibt sich gegenüber der alleinigen Berücksichtigung der Percentage vessel area als Malignitätskriterium nativ eine geringgradige Erhöhung des Anteils der richtig negativen (= benignen) von 35 % auf 37 %, während der Anteil der richtig positiven (= malignen) Befunde mit 36 % und jener der falsch negativen mit 24 % konstant blieben. Die Quote der falsch positiven Befunde sank von 5 % auf 2 %. Nach Signalverstärkergabe zeigten sich entsprechende Veränderungen. Während die falsch positiven Ergebnisse von 11 % auf 8 % zurückgingen, nahmen die richtig negativen von 29 % auf 31 % zu. Die falsch negativen und die richtig positiven Befunde blieben weiterhin konstant. Die vorbeschriebenen Veränderungen sind ausschließlich auf die Neueinstufung von zwei wegen ihrer über 5 % liegenden Percentage vessel area zuvor als maligne eingeschätzten Hämangiome zurückzuführen. In der Tabelle 7-26 wurden diese nunmehr trotz ihrer Hypervaskularisation aufgrund ihres klinischen Erscheinungsbildes als benigne gewertet. Bei derartigen stark “gefäßhaltigen“ Raumforderungen (= Gefäßtumoren) ist demnach zur Vermeidung falsch positiver (= farbdopplersonographisch maligner) Dignitätseinschätzungen von einer Beurteilung allein nach dem Gefäßflächenanteil an der Tumorquerschnittsfläche abzusehen, es sei denn, es würden für diese spezielle Tumorart neue Kriterien wie z.B. ein höherer Grenzwert für die Percentage vessel area entwickelt. Dieses war in der vorliegenden Studie jedoch wegen der geringen Anzahl der Gefäßtumoren nicht möglich. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-26 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


127

Tabelle 7-26: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe
+ Klinik (1)

 

 

Sonographisch benigne Raumforderung

31

(37 %)

20

(24 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

2

(2 %)

30

(36 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe
+ Klinik (1)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(31 %)

7

(8 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(8 %)

43

(52 %)

Klinik (1) = Unabhängig von der Percentage vessel area werden Hämangiome anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

In Tabelle 7-27 wurden nicht nur Hämangiome, sondern zusätzlich klinisch als solche erkennbare akute entzündliche Läsionen unabhängig von der Percentage vessel area anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft, während alle übrigen Raumforderungen weiterhin bei Vorliegen einer “Percentage vessel area über 5,0 %“ als maligne angesehen wurden. Während nativ die Quoten richtig positiver Befunde mit 36 % und falsch negativer mit 24 % unverändert blieben, änderten sich die Quoten der richtig negativen und der falsch positiven Ergebnisse. Während erstere sich auf 39 % erhöhte, sank letztere auf 1 %. Nach Signalverstärkerapplikation wurden allerdings wiederum 5 % falsch positive Befunde erhoben, so daß der Anteil richtig negativer auf 35 % sank. Die Quote richtig positiver Befunde betrug nun jedoch 52 % und der Anteil falsch negativer Befunde nur noch 8 %. Eine gegenüber der Nativuntersuchung deutlich verringerte Quote falsch negativer Befunde (24 % gegenüber 8 %) wurde also durch eine leicht vermehrte falsch positive Befundrate (1 % gegenüber 5 %) erkauft, was jedoch klinisch eher akzeptabel als der umgekehrte Fall wäre, insbesondere in Anbetracht der insgesamt sinkenden Fehlerquote von 25 % auf 13 %. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-27 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


128

Tabelle 7-27: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

<n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe
+ Klinik (2)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

32

(39 %)

20

(24 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1

(1 %)

30

(36 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe
+ Klinik (2)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

29

(35 %)

7

(8 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(5 %)

43

(52 %)

Klinik (2) = Unabhängig von der Percentage vessel area werden Hämangiome und akute entzündliche Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Werden von der statistischen Analyse alle Rezidivraumforderungen ausgeschlossen ( Tabelle 7-28 ) , stiegen bei ausschließlicher Verwendung der “Percentage vessel area > 5,0 %“ als Malignitätskriterium vor Signalverstärkerapplikation die Anteile der richtig negativen (= benignen) Bewertungen von 35 % auf 39 %, wobei jedoch die jeweiligen absoluten Zahlen unverändert blieben. Die richtig positiv eingestuften Raumforderungen hatten nunmehr einen geringgradig höheren Anteil (38 % gegenüber zuvor 36 %), während die falsch negativen von 24 % auf 18 % zurückgingen. Nach Signalverstärkerapplikation sank die Quote der falsch negativen Befunde weiter von 18 % auf 4 % (mit Rezidivtumoren: 8 %), während die der falsch positiven von 5 % auf 12 % (mit Rezidivtumoren: 11 %) und die der richtig positiven von 38 % auf 51 % (mit Rezidivtumoren: 52 %) anstiegen. Die richtig negativen Ergebnisse erreichten nunmehr eine Quote von 32 % (mit Rezidivtumoren: 29 %) gegenüber 39 % nativ. Diese Veränderungen bei Ausschluß der Rezidivtumoren waren vor allem auf die hohe Rate falsch negativ bewerteter Rezidivtumoren insbesondere vor Signalverstärkergabe zurückzuführen. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-28 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


129

Tabelle 7-28: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

29

(39 %)

13

(18 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(5 %)

28

(38 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

24

(32 %)

3

(4 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

9

(12 %)

38

(51 %)

Wurde zusätzlich zum Kriterium “Percentage vessel area > 5,0 %“ unabhängig hiervon jedes Hämangiom anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft und gleichzeitig kein Rezidivtumor berücksichtigt ( Tabelle 7-29 ), stieg nativ die Quote richtig negativer Befunde von 39 % auf 42 %, während die der falsch positiven von 5 % auf 3 % zurückging. Dieses wurde durch zwei nunmehr als benigne eingestufte Hämangiome bewirkt, die zuvor wegen ihrer Hypervaskularisation fälschlicherweise als maligne eingestuft worden waren. Die Anteile falsch negativer und richtig positiver Einstufungen blieben unverändert bei 18 % bzw. 38 %. Nach Signalverstärkergabe nahm der Anteil richtig negativer Befunde gegenüber dem nativen Ergebnis von 42 % auf 35 % ab, während nunmehr 9 % (nativ: 3 %) falsch positiv eingeschätzt wurden. Allerdings war die Quote falsch negativer mit 4 % (nativ: 18 %) und richtig positiver Einschätzungen mit 51 % (nativ: 38 %) deutlich vorteilhafter. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-29 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


130

Tabelle 7-29: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe
+ Klinik (1)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

31

(42 %)

13
(18 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

2
(3 %)

28

(38 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe
+ Klinik (1)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

26

(35 %)

3

(4 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

7

(9 %)

38

(51 %)

Klinik (1) = Unabhängig von der Percentage vessel area werden Hämangiome anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Wurden unabhängig von der Percentage vessel area neben Hämangiomen auch akute entzündliche Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft und blieben Rezidivtumoren weiterhin unberücksichtigt ( Tabelle 7-30 ), führte das Malignitätskriterium “Percentage vessel area > 5,0 %“ nativ zu einer richtig positiven Quote von 38 % und einer richtig negativen von 43 %. Der Anteil falscher farbdopplersonographischer Dignitätseinschätzungen betrug noch 19 %, darunter 1 % falsch positive und 18 % falsch negative. Insbesondere der hohe Anteil falsch negativer Ergebnisse sank wiederum nach Signalverstärkerapplikation auf 4 %, wobei jedoch ein Anstieg der falsch positiven Befunde von 1 % auf 5 % in Kauf genommen werden mußte. Jedoch sind falsch positive eher als falsch negative Befunde klinisch akzeptabel. Die Gesamtquote von Fehleinschätzungen sank somit auf 9 % nach Levovistgabe. Richtig positiv wurden 51 %, richtig negativ 39 % beurteilt. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für beide in der Tabelle 7-30 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.


131

Tabelle 7-30: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe
+ Klinik (2)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

32

(43 %)

13
(18 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1

(1 %)

28

(38 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe
+ Klinik (2)

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

29

(39 %)

3

(4 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(5 %)

38

(51 %)

Klinik (2) = Unabhängig von der Percentage vessel area werden Hämangiome und akute entzündliche Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Betrachtet man nun ausschließlich die Rezidivtumoren, die allerdings wegen ihrer geringen Zahl nicht statistisch aussagekräftig sind, ergibt sich bei Anwendung des Malignitätskriteriums “Percentage vessel area > 5,0 %“ ( Tabelle 7-31 ) wie bereits bei der Bestimmung der Dignität anhand der farbdopplersonographisch erkennbaren intratumorösen Gefäßzahl ( Tabelle 7-19 und Tabelle 7-20 ) eine hohe Quote falsch negativer Befunde (nativ: 78 %, signalverstärkt: 44 %). Die Hypovaskularisation der Rezidivtumoren oder die narbenbedingte Dopplersignalabschwächung lassen folglich auch das Kriterium “Percentage vessel area“ bei Rezidivtumoren unzuverlässig erscheinen, obwohl im Gegensatz zum Kriterium “intratumoröse Gefäßzahl“ nunmehr auch die Tumorgröße als Faktor einfließt. Die richtig positive Quote von 22 % nativ bzw. 56 % signalverstärkt sind jedenfalls als vollständig insuffizient zu erachten. Die Zusatzkriterien “Kinik (1)“ und “Klinik (2)“ waren bei den stets malignen Rezidivtumoren mangels akut entzündlicher Veränderungen und wegen des fehlenden Vorkommens von Hämangiomen nicht anwendbar. Auf statistische Tests wurde wegen der kleinen Fallzahl verzichtet.


132

Tabelle 7-31: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 9 Rezidivtumoren)

n = 9 Rezidivtumoren

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

7

(78 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

2

(22 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

0

(0 %)

4

(44 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

0

(0 %)

5

(56 %)


133

Tabelle 7-32 und Tabelle 7-33 veranschaulichen die statistischen Ergebnisse unter Verwendung des Malignitätskriteriums “Percentage vessel area > 5,0 %“ vor und nach Signalverstärkergabe bei der Dignitätseinschätzung der epithelialen Tumoren. Die Zusatzkriterien “Klinik (1)“ und “Klinik (2)“ waren bei epithelialen Tumoren selbstverständlich nicht anwendbar, da weder angiomatöse noch entzündliche Läsionen im Stichprobenumfang enthalten waren. Die Nullhypothese wurde mit einem nominellen Signifikanzniveau von 0,01 für jede der in Tabelle 7-32 und Tabelle 7-33 enthaltenen Vierfeldertafeln abgelehnt.

Tabelle 7-32: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 61 epitheliale Tumoren)

n = 61 epitheliale Tumoren

(primär, rezidiv., metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

15

(25 %)

20
(33 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1
(2 %)

25

(41 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

12

(20 %)

7

(11 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(7 %)

38

(62 %)


134

Tabelle 7-33: Diagnostische Wertigkeit der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 52 primäre und metastatische epitheliale Tumoren ohne Rezidive)

n = 52 epitheliale Tumoren

(nur primär, metastat.)

Histologisch benigne Raumforderung

Histologisch maligne Raumforderung

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % vor
Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

15

(29 %)

13
(25 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

1
(2 %)

23

(44 %)

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % nach Signalverstärkergabe

 

 

Sonographisch benigne

Raumforderung

12

(23 %)

3

(6 %)

Sonographisch maligne

Raumforderung

4

(8 %)

33

(63 %)

Die Verwendung des Malignitätskriteriums “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ ( Tabelle 7-34 ) führte nativ zwar zu einer relativ hohen positiven Korrektheit von 84 %, jedoch lagen sämtliche übrigen statistischen Parameter zwischen 68 % und 79 %, so daß bei der klinischen Anwendung Zusatzinformationen über die Vaskularisation der jeweiligen Raumforderung, nicht jedoch ein zuverlässiger Dignitätshinweis zu gewinnen wären. Nach Signalverstärkerapplikation lagen zumindest die Sensitivität mit 94 % und die negative Korrektheit mit 88 % in einem zufriedenstellenden Bereich, jedoch stieg die Treffsicherheit mit 82 % bei einem Rückgang der positiven Korrektheit auf 80 % und insbesondere der Spezifität auf 64 % nur leicht an. Durch die Signalverstärkergabe konnten somit zwar die falsch negativen Befunde deutlich reduziert werden, allerdings ist durch die geringe Spezifität der Nutzen des Verfahrens insgesamt aus ökonomischer Sicht reduziert.

Die Anwendung des Kriteriums “ Intratumoröse Vaskularisation > Grad 2“ ( Tabelle 7-34 ) ließ nativ die Spezifität und die positive Korrektheit auf die zufriedenstellenden Werte von 97 % bzw. 95 % steigen, jedoch sanken parallel die negative Korrektheit mit 51 %, die Treffsicherheit mit 61 % und insbesondere die Sensitivität mit 38 % auf klinisch inakzeptable Werte. Nach Signalverstärkerapplikation sanken die Spezifität mit 79 % und die positive Korrektheit mit 84 % zwar gegenüber der Nativuntersuchung, jedoch konnte die Sensitivität fast verdoppelt werden. Die negative Korrektheit und die Treffsicherheit waren zwar deutlich höher als nativ, lagen jedoch immer noch mit Werten unter 80 % unbefriedigend niedrig. Mit Ausnahme der Spezifität und der positiven Korrektheit lagen sämtliche Werte und hierbei insbesondere die Sensitivität deutlich niedriger als bei Verwendung des Malignitätskriteriums “intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“.


135

Tabelle 7-34: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und

9 Rezidivtumoren

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1

 

 

Sensitivität

0,76

0,94

Spezifität

0,79

0,64

Positive Korrektheit

0,84

0,80

Negative Korrektheit

0,68

0,88

Treffsicherheit

0,77

0,82

 

 

 

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2

 

 

Sensitivität

0,38

0,74

Spezifität

0,97

0,79

Positive Korrektheit

0,95

0,84

Negative Korrektheit

0,51

0,67

Treffsicherheit

0,61

0,76

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Mit dem Malignitätskriterium “Percentage vessel area > 5,0 %“ ( Tabelle 7-35 ) wurden eine Spezifität von und eine positive Korrektheit von 88 % vor Signalverstärkerapplikation erreicht, deren Werte nach Signalverstärkergabe auf 73 % bzw. 83 % sanken. Jedoch stiegen parallel hierzu die Sensitivität von 60 % auf 86 %, die negative Korrektheit von 59 % auf 77 % und die Treffsicherheit von 71 % auf 81 %.

Wurden zusätzlich unabhängig von der Percentage vessel area Hämangiome anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft ( Tabelle 7-35 ), ergab sich nativ eine Erhöhung der Spezifität um 6, der positiven Korrektheit um 6, der


136

negativen Korrektheit um 2 und der Treffsicherheit um 2 Prozentpunkte, während die Sensitivität konstant blieb. Bei der signalverstärkten Farbdopplersonographie lagen diese Werte bei ebenfalls gleichbleibender Sensitivität um 6, 3, 2 bzw. 2 Prozentpunkte höher als bei reiner Berücksichtigung der Percentage vessel area ohne besondere Betrachtung der Hämangiome.

Wurden nunmehr zusätzlich unabhängig von der Percentage vessel area alle Hämangiome und akut-entzündlichen Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft eingestuft ( Tabelle 7-35 ), stiegen die native Spezifität und die positive Korrektheit weiter auf 97 %, während die negative Korrektheit mit 62 % und die Treffsicherheit mit 75 % zwar weiter zunahmen, jedoch ebenso wie die Sensitivität mit 60 % noch immer zu niedrig für einen effektiven klinischen Einsatz lagen. Nach Signalverstärkerapplikation zeigte sich jedoch ein Anstieg sämtlicher statistischen Parameter auf über 80 %, wobei die Sensitivität mit 86 %, die Spezifität mit 88 % und die Treffsicherheit mit 87 % auf einem auch klinisch akzeptablen Zuverlässigkeitsniveau angesiedelt waren.


137

Tabelle 7-35: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primär- und 9 Rezidivtumoren)

n = 74 Primär- und

9 Rezidivtumoren

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 %

 

 

Sensitivität

0,60

0,86

Spezifität

0,88

0,73

Positive Korrektheit

0,88

0,83

Negative Korrektheit

0,59

0,77

Treffsicherheit

0,71

0,81

 

 

 

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 %
+ Klinik (1)

 

 

Sensitivität

0,60

0,86

Spezifität

0,94

0,79

Positive Korrektheit

0,94

0,86

Negative Korrektheit

0,61

0,79

Treffsicherheit

0,73

0,83

 

 

 

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 %
+ Klinik (2)

 

 

Sensitivität

0,60

0,86

Spezifität

0,97

0,88

Positive Korrektheit

0,97

0,91

Negative Korrektheit

0,62

0,81

Treffsicherheit

0,75

0,87

Klinik (1) = Unabhängig von der percentage vessel area werden Hämangiome anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Klinik (2) = Unabhängig von der percentage vessel area werden Hämangiome und akute entzündliche Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.


138

Läßt man die Rezidivtumoren bei der statistischen Analyse außer acht und berücksichtigt ausschließlich die in der jetzt vorliegenden Lokalisation erstmals aufgetretenen Raumforderungen, ergeben sich mit Ausnahme einer teilweise leicht verringerten positiven Korrektheit (die jetzt ausgeschlossenen Rezidivtumoren waren stets maligne) unabhängig von dem verwendeten Malignitätskriterium teilweise eine Konstanz, meist jedoch eine teilweise deutliche Steigerung der übrigen statistischen Parameter ( Tabelle 7-36 und Tabelle 7-37 ).

Nativ lagen beim Kriterium “intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ ( Tabelle 7-36 ) mit Ausnahme der Spezifität mit 79 % sämtliche übrigen statistischen Größen zwischen 84 % und 88 %. Nach Signalverstärkerapplikation stiegen zwar die negative Korrektheit auf 91 % und die Sensitivität auf 95 %, jedoch ging dieses zu Lasten einer auf 64 % reduzierten Spezifität und einer leicht verringerten positiven Korrektheit (76 %, minus 8 Prozentpunkte) und Treffsicherheit (81 %, minus 3 Prozentpunkte).

Bei Verwendung des Malignitätskriteriums “intratumoröse Vaskularisation > Grad 2“ ( Tabelle 7-36 ) lagen nativ die Sensitivität (44 %), die Treffsicherheit (68 %) und die negative Korrektheit (58 %) in einem klinisch inakzeptablen Bereich. Dieses Defizit konnte auch durch die hohe Spezifität von 97 % und die hohe positive Korrektheit von 95 % nicht ausgeglichen werden, da insbesondere Wert auf ein hinsichtlich der Sensitivität verläßliches Kriterium zu legen ist. Nach Signalverstärkerapplikation stiegen bei gleichzeitigem Abfall der Spezifität (79 %, minus 18 Prozentpunkte) und der positiven Korrektheit (83 %, minus 12 Prozentpunkte) die Sensitivität (80 %, plus 36 Prozentpunkte), die negative Korrektheit (76 %, plus 18 Prozentpunkte) und die Treffsicherheit (80 %, plus 12 Prozentpunkte) deutlich an. Obwohl sich sämtliche statistischen Parameter nunmehr im Bereich zwischen 76 % und 83 % bewegten, war dieses Ergebnis für den klinischen Einsatz noch nicht als suffizient zu betrachten, insbesondere da das Kriterium “intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ ( Tabelle 7-36 ) ohne Levovistgabe sensitiver (88 % gegenüber 80 %) und treffsicherer (84 % gegenüber 80 %) und zudem ökonomischer war bei gleicher Spezifität (79 %).


139

Tabelle 7-36: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1

 

 

Sensitivität

0,88

0,95

Spezifität

0,79

0,64

Positive Korrektheit

0,84

0,76

Negative Korrektheit

0,84

0,91

Treffsicherheit

0,84

0,81

 

 

 

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2

 

 

Sensitivität

0,44

0,80

Spezifität

0,97

0,79

Positive Korrektheit

0,95

0,83

Negative Korrektheit

0,58

0,76

Treffsicherheit

0,68

0,80

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar

Bei Verwendung des Malignitätskriteriums “Percentage vessel area > 5,0 %“ ( Tabelle 7-37 ) lag nativ die Sensitivität unabhängig von der Hinzuziehung der Zusatzkriterien “Klinik (1)“ oder “Klinik (2)“ ( Tabelle 7-37 ) bei nur 68 %, stieg jedoch nach Levovistapplikation auf 93 % an. Auch die negative Korrektheit schwankte nativ je nach verwendetem Zusatzkriterium zur Percentage vessel area zwischen den niedrigen Werten 69 % und 71 %. Nach Signalverstärkergabe stiegen auch diese Werte auf 89 % bis 91 %. Die Treffsicherheit, die nativ in Abhängigkeit vom Zusatzkriterium zwischen 77 % und 81 % lag, erhöhte sich signalverstärkt auf Werte zwischen 84 % bei ausschließlicher Verwendung der Percentage vessel area und 91 % bei additioneller Verwendung des Zusatzkriteriums “Klinik (2)“. Diese durch die Signalverstärkerapplikation bewirkten Verbesserungen der vorgenannten statistischen Parameter gingen jedoch zu Lasten der Spezifität und der positiven Korrektheit. Diese Werte sanken je nach Zusatzkriterium zwischen 9 % und 15 %


140

bzw. zwischen 7 % und 9 %. Trotzdem wurden beim Malignitätskriterium “Percentage vessel area > 5,0 % + Klinik (2) relativ hohe Werte von 88 % für die Spezifität und 90 % für die positive Korrektheit erreicht. Kein anderes Kriterium erreichte eine höhere Treffsicherheit oder eine ca. 90%ige Sensitivität und Spezifität gleichzeitig.

Tabelle 7-37: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 74 Primärtumoren ohne Rezidivtumoren)

n = 74 Primärtumoren

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 %

 

 

Sensitivität

0,68

0,93

Spezifität

0,88

0,73

Positive Korrektheit

0,88

0,81

Negative Korrektheit

0,69

0,89

Treffsicherheit

0,77

0,84

 

 

 

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % + Klinik (1)

 

 

Sensitivität

0,68

0,93

Spezifität

0,94

0,79

Positive Korrektheit

0,93

0,84

Negative Korrektheit

0,70

0,90

Treffsicherheit

0,80

0,86

 

 

 

Malignitätskriterium:

percentage
vessel area > 5,0 % + Klinik (2)

 

 

Sensitivität

0,68

0,93

Spezifität

0,97

0,88

Positive Korrektheit

0,97

0,90

Negative Korrektheit

0,71

0,91

Treffsicherheit

0,81

0,91


141

Klinik (1) = Unabhängig von der percentage vessel area werden Hämangiome anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Klinik (2) = Unabhängig von der percentage vessel area werden Hämangiome und akute entzündliche Läsionen anhand des klinischen und sonstigen sonographischen Erscheinungsbildes als benigne eingestuft.

Vor Signalverstärkergabe wurde die höchste Sensitivität (76 %), negative Korrektheit (68 %) und Treffsicherheit (77 %) bei Anwendung des Malignitätskriteriums “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ beobachtet. Die Kriterien “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 2“ und “Percentage vessel area > 5,0 % + Klinik (2)“ wiesen nativ die höchste Spezifität (97 %), letztgenanntes Kriterium zusätzlich die höchste positive Korrektheit (97 %) auf.

Berücksichtigt man ausschließlich die Primär- und nicht die Rezidivtumoren, steigen Sensitivität, negative Korrektheit und Treffsicherheit auf 88 %, 84 % bzw. 84 % beim Kriterium “intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ an und bleiben nativ weiterhin in diesen Punkten den anderen Kriterien überlegen. Die Spezifität (97 %) beim Kriterium “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 2“ sowie die positive Korrektheit (97 %) beim Kriterium “Percentage vessel area > 5,0 % + Klinik (2)“ sind den anderen Kriterien hinsichtlich dieser statistischen Parameter nativ überlegen.

Nach Signalverstärkergabe ist sowohl unter Berücksichtigung aller Primär- und Rezidivtumoren als auch ausschließlich der Primärtumoren das Kriterium “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ bezüglich der Sensitivität (94 % bei Primär- und Rezidivtumoren, 95 % nur bei Primärtumoren) allen anderen Kriterien überlegen. Gleiches gilt für das Kriterium “Percentage vessel area > 5,0 % + Klinik (2)“ hinsichtlich der Spezifität (88 % bei Primär- und Rezidivtumoren, 88 % nur bei Primärtumoren), der positiven Korrektheit (91 % bei Primär- und Rezidivtumoren, 90 % nur bei Primärtumoren) und der Treffsicherheit (87 % bei Primär- und Rezidivtumoren, 91 % nur bei Primärtumoren). Hinsichtlich der negativen Korrektheit sind die Kriterien “Intratumoröse Vaskularisation > Grad 1“ und “Percentage vessel area > 5,0 % + Klinik (2)“ bei ausschließlicher Berücksichtigung der Primärtumoren gleichwertig (91 % bei Primärtumoren), während erstgenanntes Kriterium bei Hinzunahme der Rezidivtumoren überlegen ist (88 % bei Primär- und Rezidivtumoren).

In Fällen mit einer Percentage vessel area zwischen 4 % und 6 % erwies sich die Lokalisation der Gefäße als nützliches und zuverlässiges Unterscheidungskriterium bei der Dignitätseinschätzung, da zentrale Tumorgefäße häufiger in malignen Raumforderungen anzutreffen waren. Dieses Kriterium wurde jedoch in der vorliegenden statistischen Auswertung nicht berücksichtigt.

Tabelle 7-38 und Tabelle 7-39 veranschaulichen die Ergebnisse der statistischen Auswertung bei Verwendung der unterschiedlichen Malignitätskriterien für die farbdopplersonographische Dignitätseinschätzung epithelialer Raumforderungen der Haut. Diese gesonderte Darstellung erschien angesichts des hohen Anteils epithelialer Tumoren am Gesamtuntersuchungsgut der vorliegenden Studie sinnvoll.


142

Tabelle 7-38: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 61 bzw. 52 epitheliale Tumoren mit bzw. ohne Rezidivtumoren)

n = 61 epitheliale Tumoren

(primär, rezidiv., metastat.)

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1

 

 

Sensitivität

0,73

0,93

Spezifität

0,81

0,63

Positive Korrektheit

0,92

0,88

Negative Korrektheit

0,52

0,77

Treffsicherheit

0,75

0,85

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2

 

 

Sensitivität

0,31

0,71

Spezifität

1,00

0,88

Positive Korrektheit

1,00

0,94

Negative Korrektheit

0,34

0,52

Treffsicherheit

0,49

0,75

n = 52 epitheliale Tumoren

(nur primär, metastat.)

 

 

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 1

 

 

Sensitivität

0,86

0,94

Spezifität

0,81

0,63

Positive Korrektheit

0,91

0,85

Negative Korrektheit

0,72

0,83

Treffsicherheit

0,85

0,85

Malignitätskriterium:

Intratumoröse
Vaskularisation > Grad 2

 

 

Sensitivität

0,36

0,78

Spezifität

1,00

0,88

Positive Korrektheit

1,00

0,93

Negative Korrektheit

0,41

0,64

Treffsicherheit

0,56

0,81


143

Grad 0 = kein Gefäß: Es ist kein intratumoröses Gefäß erkennbar.

Grad 1 = 1 - 2 Gefäße: Es sind ein bis zwei intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 2 = 3 - 5 Gefäße: Es sind drei bis fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar.

Grad 3 = mehr als 5 Gefäße: Es sind mehr als fünf intratumoröse Gefäße in der gewählten

Schnittebene erkennbar

Tabelle 7-39: Validität der farbdopplersonographischen Dignitätskriterien (n = 61 bzw. 52 epitheliale Tumoren mit bzw. ohne Rezidivtumoren)

n = 61 epitheliale Tumoren

(primär, rezidiv., metastat.)

Vor Signalverstärkergabe

Nach Signalverstärkergabe

Malignitätskriterium:

percentage vessel area

> 5,0 %

 

 

Sensitivität

0,56

0,84

Spezifität

0,94

0,75

Positive Korrektheit

0,96

0,90

Negative Korrektheit

0,43

0,63

Treffsicherheit

0,66

0,82

 

 

 

n = 52 epitheliale Tumoren

(nur primär, metastat.)

 

 

Malignitätskriterium:

percentage vessel area

> 5,0 %

 

 

Sensitivität

0,64

0,92

Spezifität

0,94

0,75

Positive Korrektheit

0,96

0,89

Negative Korrektheit

0,54

0,80

Treffsicherheit

0,73

0,87


144-146

7.5.10. Meßwerte

Tabelle 7-40: Morphologische Analyse (klin. = durch Verlaufsbeobachtung gesichert, hist. = durch histologische Analyse gesichert)

Diagnose

Binnenecho

Grenzecho

Abszeß

1

2

Abszeß

2

2

Angiosarkom

2

0

Angiosarkom

1

0

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

3

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

2

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

0

Basaliom (prim.)

1

1

Basaliom (prim.)

4

1

Basaliom (prim.)

2

0

Basaliom (prim.)

1

2

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

1

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

1

1

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (prim.)

3

1

Basaliom (prim.)

2

2

Basaliom (prim.)

1

0

Basaliom (prim.)

2

1

Basaliom (rez.)

3

0

Basaliom (rez.)

2

0

Basaliom (rez.)

1

0

Basaliom (rez.)

1

0

Basaliom (rez.)

2

1

Basaliom (rez.)

2

0

Carcinoma in situ

2

0

Entzündliche Läsion

2

0

Entzündliche Läsion

2

0

Entzündliche Läsion

2

0

Hämangiom

2

1

Hämangiom

2

0

Hämatom

2

1

Hautmetastase (Plattenepithel)

1

2

Hautmetastase (Plattenepithel)

1

2

Hautmetastase (Plattenepithel)

2

1

Hautmetastase (Plattenepithel)

1

1

Hautmetastase (Schilddrüse)

2

2

Histiozytom

2

1

Lipom

2

1

Lipom

1

1

Malignes Melanom

2

1

Naevuszellnaevus

2

1

Naevuszellnaevus

2

0

Naevuszellnaevus

2

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

1

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

1

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (rez.)

3

0

Plattenepithelkarzinom (rez.)

2

1

Plattenepithelkarzinom (rez.)

2

0

Senile Hyperkeratose

3

0

Talgdrüsenkarzinom

1

2

Verruca seborrhoica (klin.)

2

1

Verruca seborrhoica (klin.)

2

1

Verruca seborrhoica (klin.)

2

1

Verruca seborrhoica (klin.)

3

1

Verruca seborrhoica (klin.)

1

1

Verruca seborrhoica (klin.)

3

1

Verruca seborrhoica (klin.)

2

1

Verruca seborrhoica (klin.)

2

1

Verruca seborrhoica (klin.)

3

1

Verruca seborrhoica (hist.)

2

0

Verruca seborrhoica (hist.)

2

1

Verruca seborrhoica (hist.)

2

1

Verruca seborrhoica (hist.)

3

1

Verruca seborrhoica (hist.)

1

1

Verruca seborrhoica (hist.)

2

0

Verruca plana (klin.)

2

1

Verruca plana (klin.)

2

1

Verruca plana (hist.)

2

1


147-149

Tabelle 7-41: Vaskularisationsanalyse (sämtliche Angaben als Grade, percentage vessel area in %, LV = nach Levovistgabe, klin. = durch Verlaufsbeobachtung gesichert, hist. = durch histologische Analyse gesichert)

Diagnose

Gefäßzahl intratumorös

(nativ)

Gefäßzahl intratumorös

(LV)

Percentage vessel area

(nativ)

Percentage vessel area

(LV)

Abszeß

0

0

0

0

Abszeß

0

2

0

12,7

Angiosarkom

3

3

25,2

32,1

Angiosarkom

3

3

31,2

45,7

Basaliom (prim.)

1

2

2,3

9,2

Basaliom (prim.)

2

2

15,4

18,2

Basaliom (prim.)

1

2

12,1

17,9

Basaliom (prim.)

2

3

17,9

32,7

Basaliom (prim.)

1

2

10,9

22,6

Basaliom (prim.)

1

2

5,8

10,3

Basaliom (prim.)

1

3

34,0

52,4

Basaliom (prim.)

3

3

15,9

46,2

Basaliom (prim.)

1

2

3,3

4,3

Basaliom (prim.)

0

2

0

9,6

Basaliom (prim.)

2

3

9,5

21,7

Basaliom (prim.)

1

2

9,7

21,1

Basaliom (prim.)

3

3

25,2

29,6

Basaliom (prim.)

1

2

9,1

20,2

Basaliom (prim.)

1

2

4,4

19,7

Basaliom (prim.)

1

1

2,6

5,3

Basaliom (prim.)

1

1

7,7

7,7

Basaliom (prim.)

1

1

3,7

5,4

Basaliom (prim.)

2

3

26,9

64,4

Basaliom (prim.)

0

1

0

9,9

Basaliom (prim.)

0

1

0

6,3

Basaliom (prim.)

1

2

3,7

11,4

Basaliom (prim.)

0

0

0

0

Basaliom (prim.)

1

3

9,9

32,7

Basaliom (rez.)

0

0

0

0

Basaliom (rez.)

0

2

0

14,1

Basaliom (rez.)

0

1

0

6,2

Basaliom (rez.)

0

1

0

4,5

Basaliom (rez.)

0

2

0

15,4

Basaliom (rez.)

0

1

0

3,4

Carcinoma in situ

2

3

26,2

29,1

Entzündliche Läsion

1

2

4,8

11,0

Entzündliche Läsion

3

3*

25,9

-*

Entzündliche Läsion

0

0

0

0

Hämangiom

1

3

8,3

25,6

Hämangiom

1

2

5,3

6,6

Hämatom

0

0

0

0

Hautmetastase (Plattenepithel)

1

1

4,1

5,3

Hautmetastase (Plattenepithel)

2

3

10,0

14,8

Hautmetastase (Plattenepithel)

2

3

14,5

27,8

Hautmetastase (Plattenepithel)

3

3

22,7

32,1

Hautmetastase (Schilddrüse)

2

3

6,3

19,6

Histiozytom

0

0

0

0

Lipom

0

0

0

0

Lipom

0

0

0

0

Malignes Melanom

3

3

20,7

34,8

Naevuszellnaevus

0

0

0

0

Naevuszellnaevus

0

0

0

0

Naevuszellnaevus

0

0

0

0

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

2

10,5

10,8

Plattenepithelkarzinom (prim.)

1

3

9,0

23,1

Plattenepithelkarzinom (prim.)

3

3

9,9

14,6

Plattenepithelkarzinom (prim.)

2

3

35,8

42,3

Plattenepithelkarzinom (prim.)

1

2

5,9

15,9

Plattenepithelkarzinom (prim.)

1

2

3,4

19,2

Plattenepithelkarzinom (prim.)

0

0

0

0

Plattenepithelkarzinom (rez.)

1

2

9,9

14,6

Plattenepithelkarzinom (rez.)

3

3

8,9

20,9

Plattenepithelkarzinom (rez.)

0

1

0

4,5

Senile Hyperkeratose

1

1

10,7

14,8

Talgdrüsenkarzinom

3

3

34,1

50,9

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

0

1

0

4,8

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

1

2

4,1

6,9

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (klin.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (hist.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (hist.)

0

0

0

0

Verruca seborrhoica (hist.)

0

1

0

5,8

Verruca seborrhoica (hist.)

0

1

0

10,7

Verruca seborrhoica (hist.)

1

2

1,4

4,4

Verruca seborrhoica (hist.)

0

0

0

0

Verruca plana (klin.)

0

0

0

0

Verruca plana (klin.)

0

1

0

2,9

Verruca plana (hist.)

0

0

0

0

* Nur geschätzter bzw. kein Wert nach Signalverstärkergabe, da wegen fraglicher Galaktoseintoleranz auf eine Levovistgabe verzichtet wurde.


150

7.6. Fallbeispiele

Abbildung 7-7 - Abbildung 7-10 : Benigner Naevuszellnaevus: Mittelgradig echogene, inhomogene Raumforderung (offene Pfeile) mit partiell scharfem Grenzecho und weder vor noch nach Levovistgabe erkennbarer intratumoröser Vaskularisation. Mit Ausnahme des am dorsalen rechten Tumorrand gelegenen arteriellen, tumorpetalen Gefäßes (geschlossener Pfeil) war in keinem Fall ein Dopplerspektrum ableitbar, so daß es sich bei den erkennbaren Farbpixeln um Artefakte handeln dürfte. Während weder die Grenzecho- noch die Binnenechogenitäts- oder -strukturanalyse einen malignen Tumor hätten ausschließen können, gelang dieses mit Hilfe der signalverstärkten Vaskularisationsanalyse zuverlässig, da sowohl weniger als zwei intratumoröse Gefäße erkennbar waren als auch die Percentage vessel area deutlich unter 5,0 % lag. Auch zentrale Tumorgefäße waren nicht erkennbar. (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 3,2 mm.)

Abbildung 7-7: Native (= vor Levovistgabe) frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-8: Native (= vor Levovistgabe) amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-9


151

Abbildung 7-9 : Signalverstärkte (= nach Levovistgabe) frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie. Weiterhin sind nur im Randbereich kleine peritumoröse Gefäße und in der rechten Tumorhälfte zwei blau kodierte intratumoröse Farbpixel erkennbar, welche wegen ihrer nur in dieser Abbildung gegebenen Erkennbarkeit und wegen der fehlenden Ableitbarkeit eines Dopplerspektrums am ehesten Farbblitzartefakten entsprechen dürften.

Abbildung 7-10: Signalverstärkte (= nach Levovistgabe) amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie (peritumoröses arterielles Versorgungsgefäß).

Abbildung 7-11 .- Abbildung 7-14 : Benigner Naevuszellnaevus: Mittelgradig echogene, leicht inhomogene Raumforderung mit unscharfem Grenzecho (Pfeile) und weder vor noch nach Levovistgabe erkennbarer intra-, jedoch kräftiger peritumoröser Vaskularisation (farbkodiert). (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 2,9 mm.)

Abbildung 7-11: Native frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-12: Native amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.


152

Abbildung 7-13: Signalverstärkte frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-14: Signalverstärkte frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-15 - Abbildung 7-18 : Benigne Verruca seborrhoica: Mittelgradig echogene, inhomogene Raumforderung mit partiell scharfem Grenzecho und weder vor noch nach Levovistgabe erkennbarer intratumoröser Vaskularisation, nach Signalverstärkerapplikation jedoch erkennbarer geringer peritumoröser Vaskularisation. (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 3,8 mm.)

Abbildung 7-15: Native frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.


153

Abbildung 7-16: Native amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-17: Signalverstärkte frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-18: Signalverstärkte amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.


154

Abbildung 7-19 - Abbildung 7-22 : Basaliom: Mittelgradig echogene, leicht inhomogene Raumforderung mit nahezu komplett scharfem Grenzecho (kleine Pfeile). Vor Levovistgabe sind allenfalls eine diskrete peritumoröse und sehr geringe intratumoröse Vaskularisation (große Pfeile) erkennbar, während nach Signalverstärkerapplikation insbesondere in der Powerdopplersonographie eine ausgeprägte intratumoröse Vaskularisation (große Pfeile) apparent wird. Der Farbstreifen am schallkopffernen Tumorrand entspricht einem Grenzzonenartefakt (gebogener Pfeil). (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 15,1 mm.)

Abbildung 7-19: Native frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-20: Native amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-21: Signalverstärkte frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.


155

Abbildung 7-22: Signalverstärkte amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-23 - Abbildung 7-26 : Undifferenziertes Talgdrüsenkarzinom: Echoarme, weitgehend homogene Raumforderung mit nahezu komplett scharfem Grenzecho (kleine Pfeile), B-modus-sonographisch also eher benigne imponierend. Bereits vor und nur geringgradig deutlicher nach Levovistgabe sind die intratumoröse, retikuläre, verzweigte und torquierte Angioneogenese und Hypervaskularisation (gerader Pfeil), welche sich weit zentropetal erstreckt, und insbesondere in der Powerdopplersonographie auch die peritumoröse, den Tumorrand penetrierende Vaskularisation (gebogener Pfeil) erkennbar. Eine benigne Raumforderung kann wegen der multiplen intratumorös erkennbaren Gefäße, der deutlich über 5,0 % liegenden Percentage vessel area und des Vaskularisationsmusters mit irregulärer Architektur und auch zentral intratumorösen Anteilen bei klinisch fehlenden Entzündungszeichen ausgeschlossen werden. (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 14,4 mm.)

Abbildung 7-23: Native frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.


156

Abbildung 7-24: Native amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-25: Signalverstärkte (= nach Levovistgabe) frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-26: Signalverstärkte (= nach Levovistgabe) amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.


157

Abbildung 7-27 - Abbildung 7-30 : Plattenepithelkarzinom: Mittelgradig echogene, inhomogene Raumforderung mit nur partiell scharfem Grenzecho (offene Pfeile). Vor Levovistgabe ist nahezu ausschließlich die peritumoröse (gerader Pfeil), nach Signalverstärkerapplikation auch die ausgeprägte intratumoröse Vaskularisation (gebogene Pfeile) erkennbar im Sinne einer typischen malignen Neovaskularisation. (Bildmaßstab: Maximaler Abstand vom oberen Bildrand zum tiefsten dargestellten Tumorpunkt: ca. 4,6 mm.)

Abbildung 7-27: Native (= vor Levovistgabe) frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.

Abbildung 7-28

Abbildung 7-28 : Native amplitudenkodierte (Power-) Farbdopplersonographie. Ausgeprägte peritumoröse, konfluierende Farbartefakte als Nachweis der fehlenden Erkennbarkeit der intratumorösen Vaskularisation im Nativbild trotz Übersteuerung der Farbverstärkung (in Abbildung 7-27 , Abbildung 7-29 und Abbildung 7-30 wieder auf das Normalmaß reduziert).

Abbildung 7-29: Signalverstärkte (= nach Levovistgabe) frequenzkodierte (= konventionelle) Farbdopplersonographie.


158

Abbildung 7-30: Signalverstärkte amplitudenkodierte (= Power-) Farbdopplersonographie.


159

7.7. Diskussion

Inspektorisch können zur Beurteilung von Hauttumoren ausschließlich die sichtbaren Anteile herangezogen werden, wobei als Bewertungsparameter Tumorgröße und -morphologie berücksichtigt werden können. Binnenstruktur, Tiefenausdehnung und Infiltration von Nachbarstrukturen können nur durch den Einsatz bildgebender Verfahren evaluiert werden ( 76 , 89 , 154 ). Hierbei ist ein qualitativ suffizient die bestehenden Fragen beantwortendes, kosteneffizientes, den Patienten wenig belastendes, ubiquitär verfügbares und jederzeit wiederholbares Verfahren gefordert. Diverse Autoren haben sich inzwischen mit der Frage des geeigneten bildgebenden Verfahrens beschäftigt, beginnend mit Breslow 1970 ( 13 , 14 , 15 ) und Clark 1969 ( 29 ).

Als erstes bildgebendes Verfahren hielt die Sonographie unter Verwendung von hochfrequenten und somit hochauflösenden Schallsonden Einzug in die bildgebende Diagnostik der Haut. 1979 wurde bereits anhand von Spannungsoszillationskurven die Hautdicke bestimmt ( 3. ). Seit 1992 ist bekannt, daß die B-Modus-Sonographie eine Korrelation zwischen sonomorphologischem und histologischem Befund ermöglicht ( 56 , 71 , 154 ). Die Veränderungen der Hautstruktur infolge des Tumorwachstums wurden analysiert ( 56 ), wobei bereits seit 1973 bekannt ist, daß sich die meist echoarme Raumforderung in der echoreichen, kollagenfaserreichen Dermis ( 46 ) bei infiltrativem Wachstum sonographisch nachweisen läßt. Es gelang jedoch nicht, z. B. maligne Melanome sonomorphologisch im B-Bild von benignen Raumforderungen zuverlässig zu differenzieren ( 53 , 54 , 130 , 139 , 168 ).

Eine Einschätzung der Dignität von Hauttumoren gelang auch mit Hilfe der Kernspintomographie nicht zuverlässig trotz des Einsatzes von Oberflächenspulen ( 98 , 155 ), obwohl sich bei benignen Tumoren ein eher homogenes Signal fand ( 155 ) und maligne Melanome in der T2-Gewichtung ein höheres Signal gegenüber der Subkutis aufwiesen als melaninhaltige benigne Tumoren ( 98 , 155 , 156 ). Mäurer beobachtete ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis maligner Tumoren in der T2-Gewichtung und in der nativen und kontrastverstärkten fettsaturierten Sequenz bei Einsatz einer hochauflösenden Oberflächenspule, desweiteren einen signifikanten Unterschied des Kontrastes zwischen Tumor, Subkutis und Dermis bei Einsatz fettsaturierter Sequenzen ( 98 ). Eine Dignitätsbestimmung anhand morphologischer Kriterien gelang nicht, jedoch lieferten das Signal-Rausch- und das Kontrast-Rausch-Verhältnis in fettsaturierten Sequenzen Unterscheidungsmerkmale zwischen benignen und malignen melaninhaltigen Tumoren. Die Kontrastmittelapplikation brachte keinen Erkenntnisgewinn hinsichtlich der histologischen Zuordnung. ( 98 ). Angesichts ökonomischer Zwänge und fehlender ubiquitärer Verfügbarkeit derartiger Techniken bei nicht sicher zuverlässigen Ergebnissen bleibt jedoch die sonographische Diagnostik von zentraler diagnostischer Bedeutung.

In der vorliegenden Studie konnten wie in früheren Studien mit höherfrequenten Schallsonden die B-Modus-Kriterien keinen entscheidenden Beitrag zur Differentialdiagnose oder Dignitätseinschätzung leisten ( 53 , 54 , 130 , 139 , 168 ). Das Binnenecho von benignen und malignen Tumoren war nicht signifikant verschieden. 66 % aller Tumoren waren etwas echoreicher als die Subkutis und etwas echoärmer als die Dermis, wie bereits aus früheren Untersuchungen bekannt ( 56 ). Vom mittleren Echogenitätsgrad abweichende Werte auf unserer Binnenechoskala traten zwar häufiger bei malignen Tumoren auf, konnten jedoch ebenfalls nicht als spezifisch angesehen werden ( Tabelle 7-2 und Tabelle 7-3 ). Auch die Homogenitätsbeurteilung lieferte allenfalls bei Basaliomen, die charakteristisch inhomogen erschienen mit kräftigen punktuellen Binnenechos, differentialdiagnostische Hinweise, wie auch in der Literatur beschrieben ( 39 , 72 ). Die punktuellen Echos entsprechen hierbei kleinen intratumoralen Verkalkungen ( 72 ). Während der Anteil dieser charakteristisch sich darstellenden Basaliome in der Literatur mit 96 % ( 72 ) bzw. 57 % ( 102 ) angegeben wird, lag dieser bei unserem Patientenkollektiv bei 60 %. Leider sind auch diese Kriterien zu unspezifisch für eine zuverlässige Differentialdiagnose, da sie auch bei benignen Tumoren zu finden sind.

Besonders schwierig einzuschätzen und insbesondere in ihrer Ausdehnung abzugrenzen waren in


160

der vorliegenden Studie die zum umgebenden Gewebe nahezu isoechogenen Tumoren, die allerdings nur selten auftraten. Der größte Teil der Tumoren (74,7 %) ließ sich zumindest partiell gut vom umgebenden Gewebe abgrenzen ( Tabelle 7-4 und Tabelle 7-5 ). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Außenkonturschärfe zwischen malignen und benignen Tumoren, so daß sich in Übereinstimmung mit der Literatur ( 102 ) auch hier allenfalls bei Basaliomen, die geringgradig häufiger als andere Tumoren ein zumindest partiell unscharfes Grenzecho zeigten, ein verwertbarer differentialdiagnostischer Hinweis ergeben könnte. In der Literatur sind Basaliome in der Regel jedoch echoärmer im Vergleich zur Umgebung beschrieben als in unserer Studie ( 102 ), einerseits wohl durch subjektive Faktoren, andererseits jedoch auch durch das stark variable Erscheinungsbild der Basaliome bedingt. Einen weiteren Aspekt dürfte die unterschiedliche Schallsondenfrequenz in den verschiedenen Studien darstellen. Zum Verständnis des innerhalb der einzelnen Tumorarten und Dignitätsgruppen sehr breite Spektrum des Grenzechoverhaltens muß dessen sehr unterschiedliche Kausalität berücksichtigt werden. Verdrängung, Infiltration oder entzündlich-reaktiv bedingte Veränderungen des umgebenden Gewebes lassen die Tumoraußenkontur verwischen und führen zu einer gesteigerten Perfusion des peritumorösen Gewebes. Eine Zuordnung dieses eventuell bereits von feinsten Tumorausläufern durchsetzten Randsaums zum Tumor oder zur Umgebung ist sonographisch kaum möglich. Die Impedanzänderungen zwischen Tumor und Umgebung sind fließend, so daß die minimalen Helligkeitsunterschiede im B-Bild keine eindeutige Grenzziehung erlauben. Die inflammatorisch-reaktive Immigration von Entzündungszellen bewirkt eine im B-Bild gleichartige Änderung des akustischen Widerstandes und ist somit sonographisch nicht von einer tumorösen Infiltration differenzierbar. Insbesondere bei tieferliegenden peritumorösen Infiltrationen ist eine Beurteilung zusätzlich durch die Abschwächung der Schallwellen in Abhängigkeit von der Schalleindringtiefe und somit der Schallsondenfrequenz erschwert. Bei der von uns verwendeten Eindringtiefe von meist 20 mm stellte sich dieses Problem bei einer Schallsondenfrequenz von 12 MHz allerdings nicht. In der Literatur wurden zwar diverse Charakteristika der verschiedenen Hauttumoren beschrieben, jedoch wurde eine zuverlässige Gewebsdifferenzierung anhand des B-Modus trotz Einsatzes höherfrequenter und somit höherauflösender Schallsonden als in unserer Studie nahezu übereinstimmend negiert ( 11 , 12 , 39 , 76 , 102 , 105 ).

Ein nicht unwesentlicher Faktor bei der B-Bild-Bewertung ist das Schallverhalten dorsal der zu untersuchenden Läsion (siehe auch Kap. 2.2 ). Sie gibt Auskunft über die liquiden und nekrotischen bzw. soliden und verkalkten Anteile einer Raumforderung. Schwierigkeiten bei der Beurteilung dieser dorsalen Schallabschwächung bzw. -verstärkung ergaben sich in unserer Studie nur in einem Fall infolge eines hohen Impedanzunterschiedes vom Ultraschallgel zur Tumoroberfläche bei einem bereits oberflächlich stark sklerosierten Basaliom mit entsprechend stark reduzierter Schalltransmission. Weitere Schwierigkeiten in der B-Modus-Sonographie ergaben sich bei lokalen Rezidivtumoren, deren Umgebung infolge postoperativ-narbiger Störungen der physiologischen Hautanatomie derartig inhomogen und von der normalen dermalen Echostruktur verschieden war, daß die Abgrenzung mehrerer Rezidivbasaliome von ihrer Umgebung in unserer Studie teilweise kaum möglich war.

Die Bestimmung der transversalen und vertikalen Tumordurchmesser und der infiltrierten Schichten ist elementarer Bestandteil der praeoperativen sonographischen Evaluation für die Planung der Exzision und einer eventuellen Transplantatdeckung des exzidierten Bezirkes. Insbesondere der sklerodermiforme Subtyp des Basalioms ist inspektorisch in seiner lateralen Ausdehnung schwer erfaßbar ( 102 ). Prognostisch ist die exakte Infiltrationstiefenbestimmung jedoch nicht von prognostischer Bedeutung bei Basaliomen ( 102 ), jedoch durchaus bei anderen Tumoren wie z. B. bei malignen Melanomen ( 139 ). Auch für nicht invasive Therapieformen wie Kryo- oder Strahlentherapie ist zur Einstellung von Bestrahlungsfeld und Kryowirkungtiefe eine möglichst exakte Tumorgrößenbestimmung erforderlich, die palpatorisch unzuverlässig ist ( 45 ) und daher sonographisch erfolgen sollte. Mehraein zeigte bei 114 unterschiedlichen Läsionen eine Korrelation von r = 0,90 zwischen histometrischer und sonographischer Tumorgrößenbestimmung, wobei die sonographische Größenbestimmung eher zu höheren Durchmessern führte ( 11 , 12 , 69 , 102 , 139 , 141 ). In einer weiteren Studie fand sich bei je 20 benignen und malignen Tumoren ein Korrelationskoeffizient von 0,87 ( 76 ). Diese Studien sind wegen unterschiedlicher Schallsondenfrequenzen und technischer Gerätestandards mit der Konsequenz unterschiedlicher räumlicher Auflösung nicht immer vergleichbar, spiegeln jedoch einen eindeutigen Trend wider. In unserer Studie wurde wegen dieser bekannten sehr hohen Korrelation zwischen Sonographie und Histometrie auf eine erneute exakte Abgleichung verzichtet und zur Tumorgrößenbestimmung auf


161

die sonographisch gewonnenen Daten zurückgegriffen.

Wesentliche Hinweise auf die Dignität der in unserer Studie untersuchten Raumforderungen ergaben sich in der farbkodierten Duplexsonographie. Die Unterschiede in der Vaskularisation aller bzw. nur epithelialer maligner und benigner Tumoren waren sowohl qualitativ als auch quantitativ signifikant ( Tabelle 7-15 - Tabelle 7-37 und Begleittexte, p < 0,01). Nahezu alle malignen Tumoren waren kräftig vaskularisiert, während in benignen Tumoren häufig allenfalls ein angedeuteter oder überhaupt kein Vaskularisationsnachweis gelang ( Tabelle 7-8 . - Tabelle 7-14 ). Hierbei wurden die dignitätsspezifischen Unterschiede bezüglich des prozentualen Gefäßanteils an der Tumorquerschnittsfläche (= percentage vessel area) besonders deutlich nach Signalverstärkerapplikation. Bei Annahme einer Percentage vessel area von über 5,0 % als Malignitätskriterium ergab sich eine Spezifität von 88 % vor und von 73 % nach und eine Sensitivität von 60 % vor und von 86 % nach Levovistgabe. Bei Raumforderungen, deren Dignität bei einer Percentage vessel area zwischen 4 % und 6 % zweifelhaft erschien, konnte als relativ verläßliches Hilfskriterium die Lokalisation der Gefäße im Tumor hinzugezogen werden. Als sekundäres Malignitätskriterium wurde in diesen Fällen eine zentrale Gefäßlokalisation gewertet, wobei jedoch auch in benignen Tumoren ein derartiges Gefäßbild nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte. Neben diesen von uns verwendeten Kriterien sind in der Literatur weitere Malignitätshinweise zu finden wie z. B. ein größerer Gefäßdurchmesser als in benignen Tumoren, eine dünnere Gefäßwand mit spärlicher entwickelter Muskelschicht und zahlreiche arteriovenöse Shunts insbesondere in der Tumorperipherie, erkennbar an der konsekutiven abnormalen Flußcharakteristik ( 75 ), welche zwar auch in unserer Studie beobachtet werden konnten, jedoch nicht zur Dignitätsbestimmung beitrugen.

In der vorliegenden Studie wurden signalverstärkt mittels des Kriteriums “percentage vessel area > 5,0 %“ sieben farbdopplersonographisch falsch negative Diagnosen bei drei Primärtumoren (zwei Basaliome, ein Plattenepithelkarzinom) und vier Rezidivtumoren (drei Basaliome, ein Plattenepithelkarzinom) gestellt, während dieses nativ bei 20 Raumforderungen geschah. U. a. ließ sich in einem zum zweiten Mal rezidivierenden Basaliom mit ausgeprägten narbigen Umgebungsveränderungen keine Vaskualrisation nachweisen. Ein Plattenepithelkarzinom mit nur einem peripheren zuführenden Gefäß wurde ebenfalls als nicht maligne eingestuft. Eine Plattenepithelkarzinommetastase mit ebenfalls nur einem sonographisch erkennbaren zuführenden Gefäß mit diskreter Tumorrandpenetration wurde nach Levovistgabe nur knapp als maligne eingestuft ( Tabelle 7-12 - Tabelle 7-14 , Tabelle 7-25 - Tabelle 7-27 , Tabelle 7-28 - Tabelle 7-33 , Tabelle 7-41 ).

Falsch positiv wurden nach Signalverstärkergabe unter alleiniger Anwendung des Kriteriums “percentage vessel area > 5,0 %“ neun (nativ: vier) Läsionen, u. a. drei Verrucae seborrhoicae, ein Abszeß, eine weitere entzündliche Hautveränderung, eine senile Hyperkeratose und zwei Hämangiome, beurteilt. Die senile Hyperkeratose stellte sich 1,8 x 5,3 mm groß ohne erkennbares Grenzecho und mit einem der Dermis ähnlichen Binnenecho dar bei gleichzeitiger Hypervaskularisation. Bei der postoperativen entzündlichen Läsion waren bei kaum aussagekräftigem B-Bild die innerhalb der Läsion gelegenen Gefäße in der Farbdopplersonographie zahlreich und insbesondere zentral sehr intensiv. In einem derartigen Fall könnte jedoch eventuell die klinische Suche nach lokalen Anzeichen einer entzündlichen Veränderung und ein kurzzeitiger antiinflammatorischer Therapieversuch mit anschließender sonographischer Kontrolluntersuchung weiterhelfen, der im vorliegenden Falle nicht erfolgte. Die Levovistgabe konnte hier keine wesentlichen zusätzlichen dignitätsspezifischen Aspekte beitragen.

Zahlreiche tierexperimentelle Studien belegen eine Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angioneogenese, die in höherem Ausmaß typisch für maligne ( 50 ), jedoch in der Regel nicht für benigne Tumoren ist ( 42 ). Diese erhöhte Angioneogenese wurde insbesondere auch bei malignen Melanomen mit progressivem Tumorwachstum beobachtet ( 144 , 149 , 161 ), hervorgerufen durch das von Tumorzellen produzierte Protein angiogenin ( 42 ). Benigne Tumoren sind hingegen mit Hyperämie bei Gefäßektasie ohne wesentliche Angioneogenese assoziiert ( 164 ). Tierexperimentell geht die Angineogeneseinduktion mit einer rapiden Tumorvergrößerung einher ( 150 ). Zusätzlich finden sich weitere Faktoren einer progressiven Malignität wie z.B. eine vergößerte


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Zellwachstumsfraktion (increased cell growth fraction) und ein reduzierter Zelluntergang (decreased cell loss factor) ( 129 ). Ein Tumorwachstum ohne Neovaskularisation soll nur bis zu einem maximalen Tumordurchmesser von 1 - 2 mm möglich sein, da bei größeren Tumoren eine ausschließlich diffusionsbedingte Nutrition nicht mehr möglich ist ( 150 ). Die experimentelle Implantation von Biopsieprodukten humaner Hauttumoren in die Wangenschleimhaut bei Hamstern offenbarte die intensive Vasoproliferation, Vasodilatation und Schlängelung der Tumorgefäße, wobei sich benigne Tumoren mit charakteristischer vaskulärer Struktur wie vaskuläre Histiozytome, kapilläre Angiome und pyogene Granulome ähnlich malignen Tumoren verhielten ( 83 ). Die dilatierten Gefäße bei Basaliomen sind das Korrelat der inspektorisch erkennbaren Teleangiektasien, verwertbar als ein wichtiges diagnostisches Zeichen ( 173 ). Strittig ist in der Literatur, ob die Neovaskularisation z. B. beim kutanen malignen Melanom ein Alles-oder-Nichts-Ereignis mit nicht oder zahlreich sonographisch nachweisbaren Dopplersignalen ist ( 150 ) oder mit zunehmender Tumorgröße mit entsprechend zunehmenden Dopplersignalen insbesondere an der Tumorbasis assoziiert ist ( 84 ), wobei sich auch bei benignen keratotischen Läsionen teilweise eine dopplersonographisch nachweisbare Durchblutung findet ( 86 ), wie auch in der vorliegenden Studie bei einer senilen Hyperkeratose beobachtet. Als wahrscheinlichste Ursache wird eine entzündliche Veränderung der Dermis diskutiert ( 90 ). Leider kann diese Kombination einer benignen tumorösen Raumforderung mit einer entzündlichen Dermisveränderung wie in unserer Studie zu falsch positiven farbdopplersonographischen Malignomdiagnosen führen, wenn nicht klinisch eventuell bereits Entzündungszeichen erkennbar sind, die in der vorliegenden Studie bewußt nur in einem gesonderten Tabellenabschnitt ( Tabelle 7-25 - Tabelle 7-32 ) berücksichtigt wurden. Möglicherweise kann eine fehlende Zunahme intratumorös erkennbarer Gefäße nach Signalverstärkerapplikation bei bereits nativ erkennbarer Tumorhypervaskularisation auf die Kombination einer gutartig-tumorösen mit einer entzündlichen Läsion hindeuten, jedoch ist das entsprechende Kollektiv in der vorliegenden Studie für eine derartige Schlußfolgerung zu klein.

In einer früheren Studie mit 141 pigmentierten Hauttumoren fanden sich außer bei benignen Tumoren mit -wie oben bereits beschrieben - pathognomonisch vaskulärer Struktur nahezu nur dopplernegative benigne Raumforderungen, während sämtliche untersuchten Basaliome und 96 % der über 0,9 mm in der Tiefe durchmessenden Melanome dopplerpositiv waren, so daß das Fehlen intratumoröser Dopplersignale ein wesentliches Benignitätskriterium war. Maligne Läsionen wurden in dieser Studie mit einer Sensitivität von 97 %, einer Spezifität von 69 %, einer positiven Korrektheit von 56 % und einer negativen Korrektheit von 98 % diagnostiziert. Insbesondere bei der Differenzierung zwischen nodulärem Melanom, Basalzellpapillom und benignem intradermalen Naevus war die Dopplersonographie hilfreich. Makuläre Läsionen hingegen waren in der Regel dopplernegativ und die Dopplersonographie somit in diesen Fällen wenig hilfreich ( 148 ).

Multiple weitere Studien mit Laser-Doppler-Flußmessungen führten zu ähnlichen Ergebnissen. Sie ergaben u.a., daß eine positive Korrelation zwischen Melanomdicke und Durchblutung sowie eine Proportionalität zwischen Tumorwachstum und Angioneogenese bestehen ( 150 ). Eine Hypervaskularisation bei Basaliomen und Melanomen wurde auch von Tur et. al. im Vergleich zu benignen Tumoren und zur normalen Dermis festgestellt, wobei eine fehlende Hypervaskularisation in der Regel eine Malignität ausschloß, da benigne Tumoren nahezu ausnahmslos keine Hypervaskularisation aufwiesen ( 164 ). Da bei 95 % aller malignen Melanome mit vaskulärer Invasion sich im weiteren Verlauf Metastasen bilden, ist die Vaskularisation auch ein wichtiger prognostischer Indikator ( 134 ). Eine weitere Studie mit 20 malignen Raumforderungen wie Basaliomen, Plattenepithelkarzinomen und Melanomen im Vergleich zu 20 benignen Läsionen zeigte ebenfalls eine höhere Vaskularisation bei den Malignomen ( 76 ).

Insgesamt kommt somit in Übereinstimmung mit unserer Studie der Angioneogenese hinsichtlich Dignitätseinschätzung und Differentialdiagnose eine eminente Bedeutung zu, die mit Hilfe der Dopplersonographie ohne größeren zeitlichen, räumlichen, technischen oder personellen Aufwand nichtinvasiv diagnostisch genutzt werden kann. Invasive Untersuchungen und Therapien wie Biopsien und Exstirpationen mit entsprechenden negativen kosmetischen Auswirkungen insbesondere im Gesichtsbereich könnten bei entsprechender Validität der Dopplersonographie vermieden werden und eventuell zunächst durch engmaschige sonographische und klinische Verlaufskontrollen substituiert werden. Auch andere Autoren schlossen aus ihren Untersuchungen, daß insbesondere bei pigmentierten Läsionen die Dopplersonographie vorteilhaft ist in Anbetracht der überwiegenden Benignität der Läsionen, und somit eine routinemäßige Biopsie oder


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chirurgische Exzision nicht gerechtfertigt sind ( 148 ). Andererseits könnte bei dopplersonographisch deutlichen Malignitätszeichen auf eine Biopsie mit eventueller Zellverschleppung verzichtet und unmittelbar eine Exzision in toto durchgeführt werden.

Eine konkrete differentialdiagnostische Einordnung der einzelnen Raumforderungen gelang in dieser Studie mit Hilfe der Farbdopplersonographie allerdings nicht, da sich keine typischen differentialdiagnostischen Kriterien eruieren ließen. Auffällig war allerdings die Hypervaskularisation des tumornahen Gewebes bei Basaliomen, wie bereits in früheren Studien bei laserdopplersonographischen Untersuchungen beobachtet ( 121 ). Dieses Merkmal war zwar typischerweise, jedoch nicht ausschließlich bei Basaliomen zu beobachten, sondern gelegentlich auch bei Plattenepithelkarzinomen, und ist somit differentialdiagnostisch nicht spezifisch. Bei benignen Tumoren war ein derartiges Phänomen allerdings nicht in diesem Maße feststellbar.

Die Gabe des Signalverstärkers Levovist erwies sich als insgesamt sehr vorteilhaft für die Dignitätseinschätzung der in unserer Studie analysierten Raumforderungen. Elf nativ farbdopplersonographisch als benigne eingestufte Basaliome wurden nach Signalverstärkerapplikation als maligne bezeichnet aufgrund der nunmehr erkennbaren Hypervaskularisation. Bei acht Basaliomen war erst nach Signalverstärkergabe eine intratumoröse Vaskularisation mit einer Percentage vessel area von maximal 15,4 % nachweisbar. Nur bei insgesamt drei Basaliomen erhöhte sich der erkennbare Gefäßanteil am Tumorgesamtquerschnitt nach Levovistgabe nicht. Ein Plattenepithelkarzinom mit einer nativen Percentage vessel area von 3,4 % mit nur peripher erkennbarer Vaskularisation zeigte nach Levovistgabe einen Gefäßflächenanteil von 19,2 % mit nun auch deutlichen zentralen Gefäßen, so daß die Diagnose von “benigne“ in der Nativuntersuchung in “maligne“ in der signalverstärkten Untersuchung geändert wurde. Allerdings wurde auch ein Abszeß, der nativ bei fehlender Gefäßdarstellung korrekt als benigne eingestuft worden war, nach Signalverstärkergabe falsch positiv als maligne eingeschätzt bei nunmehr ausgeprägter, auch parazentraler Hypervaskularisation. Bei malignen Rezidivtumoren war die Percentage vessel area nativ in zwei, nach Signalverstärkergabe in fünf von neun Fällen als “maligne“ einzustufen, wobei bei den weiterhin fälschlicherweise als benigne eingestuften wohl aufgrund der ausgeprägten postoperativen Veränderungen der Hautstruktur eine zuverlässige Bestimmung der Tumorgröße kaum möglich war und die Percentage vessel area eventuell teilweise zu niedrig berechnet wurde wegen der Miteinbeziehung von peritumorösem hypovaskularisiertem Narbengewebe in die Gesamttumorgröße. Bei Rezidivtumoren ist also eine Percentage vessel area über 5,0 % zwar als maligne, jedoch ein Wert unter 5,0 % nicht unbedingt als benigne anzusehen, insbesondere bei ausgeprägter Narbenbildung und schlechter Abgrenzbarkeit zur Umgebung.

Die in der vorliegenden Studie quantitativ analysierten Spektraldopplerparameter gaben weder vor noch nach Signalverstärkergabe signifikante Hinweise auf die Dignität der jeweiligen Raumforderung ( Tabelle 7-6 , Tabelle 7-7 ). Der Pulsatilitätsindex (PI) war mit einem Mittelwert von 1,41 + 0,37 vor und 1,33 + 0,39 nach Signalverstärkerapplikation bei benignen Tumoren nicht signifikant verschieden von dem maligner Tumoren, der 1,83 + 0,72 nativ und 1,64 + 0,59 signalverstärkt betrug. Auch der Widerstandsindex (RI) (benigne: 0,72 + 0,08 nativ, 0,71 + 0,11 signalverstärkt, maligne: 0,75 + 0,08 nativ, 0,73 + 0,11 signalverstärkt) und die übrigen analysierten Werte sowie deren Änderung nach Levovistgabe erbrachten keine Hinweise auf dignitätsspezifisch oder gar differentialdiagnostisch verwertbare Merkmale. Dieses Ergebnis steht in Übereinstimmung mit früheren Studien, die zwar bei Angiomen, pyogenen Granulomen und malignen Läsionen im Vergleich zu benignen Naevi, Basalzellpapillomen, Histiozytomen und Keratosen höhere systolische Werte der dopplersonographischen Parameter feststellten, jedoch ebenfalls ohne ausreichende Spezifität der Frequenzanalyse bei der Diagnosefindung ( 148 ). Bei Laser-Doppler-Flußmessungen wurde eine höhere maximale systolische und mittlere Frequenz bei Melanomen mit regionaler und systemischer Metastasierung im Vergleich zu mindestens zwei Jahre lang metastasenfreien Melanomen beobachtet, wobei die enddiastolische Frequenz sich nicht signifikant unterschied ( 149 ), so daß zumindest ein prognostischer Wert der Frequenzanalyse bei Melanomen möglich erscheint. Eine positive Korrelation zwischen Tumordicke und maximaler systolischer Frequenz kann als Zeichen zunehmender Blutflußgeschwindigkeit bei zunehmender Tumormasse gewertet werden ( 149 , 150 ).


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Dopplersonographische Untersuchungen beim Mammakarzinom ( 21 , 171 ) und metastatisch befallenen zervikalen Lymphknoten ( 108 ) zeigten hohe systolische und hohe durchschnittliche sowie kontinuierliche diastolische Flüsse, die vermutlich auf die große Zahl versorgender Gefäße mit AV-Shunts und somit hohem Gesamtgefäßquerschnitt mit niedrigem Flußwiderstand zurückzuführen sind ( 23 ). Eine differentialdiagnostische Bedeutung wurde jedoch wie auch in der vorliegenden Studie nicht nachgewiesen ( 135 , 136 ).

Hohe Widerstands- und Pulsatilitätsidexwerte sollen häufiger in malignen Tumoren unabhängig von ihrer Lokalisation und ihrer histologischen Gewebszuordnung nachweisbar sein, wobei jedoch im Gegensatz hierzu andere Studien typischerweise hohe Werte bei benignen Raumforderungen der Ovarien und der Adnexe fanden ( 24 , 45 , 96 , 126 , 151 , 163 , 176 ). Bei Mammatumoren soll ein RI über 0,7 als Malignitätskriterium mit einer Sensitivität von 84 % und einer Spezifität zwischen 80 und 82 % dienen können ( 118 , 119 ). Dieses wurde jedoch in anderen Studien mit 23 benignen und 51 malignen ( 136 ) bzw. 54 benignen und 73 malignen Läsionen ( 94 ) wegen der großen Streubreite der Werte nicht bestätigt ( 136 ). Bei der Dignitätsbestimmung von Lymphknoten sollen Pulsatilitätsindexwerte zwischen 1,5 und 1,8 sowie Widerstandsindexwerte zwischen 0,8 und 1,0 oder höhere Werte auf Malignität hinweisen ( 28 , 109 , 152 , 163 ). Auch bei Leberläsionen gelten ein RI über 0,9 und ein PI über 1,5 als malignitätssuspekt ( 37 ). Dagegen finden sich bei malignen Tumoren der Adnexe und Ovarien gewöhnlich niedrige PI- und RI-Werte mit nunmehr oberen Grenzwerten zwischen 0,7 und 1,1 für den PI bzw. 0,39 und 0,64 für den RI ( 24 , 45 , 96 , 126 , 151 , 163 , 176 ). Niedrige Indizes sollen auf ein verstärktes Wachstumspotential bei Ovarialtumoren hinweisen ( 95 ). Während hohe Indexwerte auf einen hohen Gefäßwiderstand hinweisen mit relativ hohem systolischen und niedrigem diastolischen Fluß, sind niedrige Werte Zeichen eines geringen Gefäßwiderstandes, wie er z:B. bei arteriovenösen Shunts zu beobachten ist. Da systolische und diastolische Flußgeschwindigkeiten nicht nur durch die “nachgeschalteten“ intratumorösen Gefäßparameter, sondern auch durch die “vorgeschalteten“ Herz-Kreislauf-Parameter und somit multifaktoriell beeinflußt werden, ist ihre Aussagekraft eingeschränkt, insbesondere da mit einer physiologisch und altersabhängig bereits hohen Variabilität der Werte zu rechnen ist. Insbesondere die sehr widersprüchlichen Ergebnisse hinsichtlich der Aussagekraft und Grenzwerte dieser Indizes im Rahmen der Dignitätsbestimmung lassen die Dopplerspektralanalyse als nicht geeignet für die Tumordifferentialdiagnostik erscheinen, wie auch eine prospektive Analyse der hämodynamischen Parameter bei 100 malignen Raumforderungen unterschiedlicher Histologie und Lokalisation mit hoher Streubreite der Werte und ohne ausreichende Spezifität hinsichtlich der Dignitätsbestimmung zeigte ( 48 ).


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7.8. Schlußfolgerungen

  1. Die farbkodierte Duplexsonographie liefert wesentliche zusätzliche Informationen für die Dignitätsbestimmung von Raumforderungen der Haut und ihrer Anhangsgebilde.
  2. Die farbdopplersonographische morphologische semiquantitative Vaskularisationsanalyse mittels Bestimmung der intratumorösen Gefäßanzahl und des Gefäßflächenanteils am Gesamttumorquerschnitt (percentage vessel area) nach Signalverstärkergabe ist der farbdopplersonographischen Nativuntersuchung, der B-Modus-Sonographie und der Spektraldoppleranalyse mittels der von uns analysierten Parameter bei der Dignitätseinschätzung überlegen.
  3. Der fehlende Nachweis intratumoröser Gefäße in der signalverstärkten Farbdopplersonographie schließt eine Malignität der Raumforderung in der Regel aus, während das Erkennen von mindestens drei intratumorösen Gefäßen in einer Schnittebene und eine Percentage vessel area über 5,0 % dringend malignitätssupekt sind und eine invasive Abklärung der Raumforderung sinnvoll erscheinen lassen.
  4. Eine exakte differentialdiagnostische Einordnung der Tumoren mittels der signalverstärkten Farbdopplersonographie gelingt ebensowenig wie mit Hilfe anderer sonographischer Verfahren, obwohl bestimmte Tumoren wie z. B. Basaliome ein relativ typisches, aber nicht spezifisches Vaskularisationsmuster aufweisen können.
  5. Tumorgröße und Tumorzelldifferenzierung (Grading) beeinflussen die Anzahl der farbdopplersonographisch erkennbaren intratumorösen Gefäße.
  6. Postoperative Tumorrezidive können mittels der signalverstärkten Farbdopplersonographie zwar bei Erfüllung der farbdopplersonographischen Malignitätskriterien nach Signalverstärkergabe bezüglich ihrer Dignität als maligne eingeschätzt werden, jedoch ist der Ausschluß von Malignität aufgrund einer Unterschreitung der Vaskularisationsgrenzwerte im Gegensatz zu Primärtumoren nicht mit einer ausreichend hohen Treffsicherheit möglich.
  7. Die Signalverstärkergabe führt bei der Dignitätseinschätzung von kutanen Raumforderungen zu einer deutlichen Erhöhung der Sensitivität, negativen Korrektheit und Treffsicherheit bei gleichzeitiger leichter Absenkung der Spezifität und positiven Korrektheit.


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Mon Apr 10 17:16:34 2000