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1.  Einleitung

1.1. Häufigkeit angeborener Herzfehler mit pulmonaler Hypertension

Angeborene Herzfehler (AHF) kommen bei 5-8 von 1000 Neugeborenen vor[10, 11]. Säuglinge, die an einer angeborenen Mißbildung sterben, haben zu ca. 25% einen AHF[12]. Abhängig von der klinischen Symptomatik werden einige AHF jedoch erst im späteren Kindesalter oder Erwachsenenalter diagnostiziert. Hierzu gehören die Shuntvitien, welche durch einen abnormen Blutzufluß zum Pulmonalkreislauf durch extrakardiale Gefäße oder intrakardiale Defekte definiert sind.

Shuntvitien umfassen 50-60 % der im ersten Lebensjahr diagnostizierten AHF[11]. In Abhängigkeit ihrer genauen anatomischen Lokalisation führen sie zu einer Volumenbelastung (Lungenvenenfehlmündung, Defekte des atrialen Septums) und Druckbelastung des arteriellen Lungenkreislaufes (interventrikuläre Defekte und arterielle Verbindungen) oder pulmonalvenösen Stauungsbelastung (Cor triatriatum, Pulmonalvenenstenose, Mitralstenose, reduzierte bzw. restriktive linksventrikuläre Herzfunktion).

1.2. Definition und Formen der pulmonalen Hypertension (PHT)

Als PHT wird eine Druckerhöhung im pulmonalarteriellen Gefäßsystem verstanden, welche i.A. mehr als 20 mmHg Mitteldruck beträgt[13]. Die Ursachen können im Lungengefäßsystem selbst liegen, sowie vor oder nach diesem.

  1. Bei serieller Zirkulation ohne Kommunikation zwischen systemarteriellen und pulmonalarteriellen Gefäßsystem auf kardialer oder extrakardialer Ebene (wie z.B. bei primärer PHT oder chronischer PHT nach Korrektur des Herzfehlers) wird diese Druckerhöhung durch eine reversible oder fixierte Widerstandserhöhung, d.h. Vasokonstriktion im Lungengefäßsystem verursacht. [Seite 9↓]
  2. Bei unoperierten (oder palliierten) Herzfehlern mit kardialen oder extrakardialen Shunts kann die Druckerhöhung sowohl durch das Shuntvolumen (partielle Lungenvenenfehlmündung, Atriumseptumdefekt), als auch durch eine direkte Druckübertragung aus dem linken Ventrikel oder dem systemarteriellen Gefäßen (Ventrikelseptumdefekt, Ductus arteriosus Botalli) zustande kommen bzw. zusätzlich gesteigert werden.
  3. Bei Abflußbehinderungen aus dem Lungengefäßsystem (Lungenvenen- oder Mitralklappenstenose, linksventrikuläre Funktionsstörung) entsteht über eine Kongestion der Lungenvenen eine passive Druck- und Widerstandserhöhung, die sich in das arterielle System der Lunge übertragen und dort verselbständigen kann.

1.3. Pathophysiologie der PHT durch Shuntvitien

Eine Volumen- und Druckbelastung führt zu einem erhöhten shear-stress des pulmonalen Gefäßendothels. Die daraus resultierende Endothelschädigung ist



Abb. 1 Elektronenmikroskopie des Lungengefäßendothels

Elektronenmikroskopie des pulmonalen Endothels bei Normalpersonen und von Kindern mit angeborenen intrakardialen Shuntvitien. Abb.1a zeigt die normale, parallele Anordnung von Endothelzellen bei erhöhtem pulmonalen Blutfluß, aber normalem pulmonalarteriellen Druck. Abb.1b zeigt eine disarrangierte Zellschicht bei Druck- und Volumenbelastung des Lungengefäßbettes und histologischen Veränderungen entsprechend der Heath-Edwards-Klassifikation 3-4. Aus: Rabinovitch M, et al. Lab Invest. 1986;55:632-653.


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elektronenmikroskopisch zu beobachten [14] (Abb. 1) und führt zu einer Imbalance der endothelial produzierten vasoaktiven Faktoren wie Thromboxan und Prostacyclin[15], wodurch eine Erhöhung des pulmonalen Gefäßtonus mit Ausbildung einer PHT erfolgt.

In einem frühen Stadium ist dieser Prozess reversibel: nach rechtzeitiger korrigierender Herzoperation ist eine Normalisierung der endothelialen vasoaktiven Substanzen zu beobachten [16] (Abb. 2), sowie eine Rückkehr des pulmonalarteriellen Druckes auf Normalwerte [17].

Der Übergang von reversibel zu fixiert erhöhtem Lungengefäßwiderstand wird durch strukturellen Umbau bewirkt, welcher von verschiedenen Autoren beschrieben wurde [18, 19] und zur Beschreibung und Klassifizierung der Schwere der PHT verwendet werden kann. Folgend auf eine Intimaproliferation ist eine Hypertrophie und Hyperplasie der Muscularis mit Ausdehnung in die Lungengefäßperipherie zu beobachten (Abb. 3).

Abb. 2 Imbalance der pulmonal endothelialen Faktoren

Ratio der Exkretion des pulmonalen vasokonstriktorischen 2,3 TXB2 und des vasodilatatorischen PGF1 α bei Kindern vor und nach Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Aus: Adatia I, et al. Circulation. 1993;88:2117-2122.

Gleichzeitig kommt es zu einer pulmonalen Gefäßrarefizierung, welche [Seite 11↓]radiologisch der peripheren Transparenzerhöhung bei PHT entspricht, sowie angiographisch peripheren Gefäßabbrüchen. Die Entwicklung der PHT bei einzelnen Vitien zeigt einen unterschiedlichen Verlauf. Während der pulmonale Gefäßwiderstand normalerweise 1 - 3 Wochen postpartal auf

Abb. 3 Histologie der Lungengefäßveränderungen bei Shuntvitien

(a) Heath-Edwards-Klassifikation (A-C) der histologischen Veränderungen und (b) Gegenüberstellung mit der schematischen Muskularisierung der Lungengefäßperipherie. Darstellung der Arterien des Präazinusganges (PRE), des Bronchiolenendganges (TB), des respiratorischen Bronchiolendganges (RB) und des Alveolarganges (AD) im Laufe der Entwicklung einer medialen Hypertrophie und Intimawucherung (gepunktet). Die Entwicklung der Muskulatur dauert bei fortschreitender Intimawucherung in den Präazinusarterien an, nimmt aber in den mehr peripheren Gefäßen ab. Beachte insbesondere die Bildung des air-trappings durch die Obstruktion von Alveoli durch muskularisierte Arteriolen. Aus: Heath D, et al. Circulation. 1958;18:533-547 (obere Bildreihe), und Rabinovitch M, et al. Circulation. 1978;58:1107-1122 (untere Bildreihe).


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die niedrigen Werte des Erwachsenen - Alters abgefallen ist, ist insbesondere bei großen intraventrikulären Shuntvitien eine Persistenz des fetalen Lungengefäßwiderstandes zu beobachten und könnte erklären, warum hier Symptome
der Herzinsuffizienz weit später auftreten als bei normalem Abfall des pulmonalen Gefäßwiderstandes.

1.3.1. Vitien mit Volumenbelastung

Vorhofseptum- und Sinus Venosusdefekte, partielle Lungenvenenfehlmündung etc. verursachen durch ihre vornehmliche Volumenbelastung des Lungenkreislaufs bei ca. 10% der Patienten späte Lungengefäßveränderungen meist jenseits des 40. Lebensjahres. Der Sinus-Venosus-Defekt scheint mit einem rascheren Anstieg des Lungengefäßwiderstandes assoziiert zu sein[20]. Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten mit Vorhofseptumdefekt ist schon im eine PHT zu beobachten[21, 22, 23], die durch die Größe des Shunts nicht zu erklären ist und möglicherweise eine vom Herzfehler unabhängige, primäre Form der PHT darstellt.

1.3.2. Vitien mit Volumen- und Druckbelastung

Vitien mit Volumen- und Druckbelastung durch einem ventriculoseptalen oder atrioseptalen Defekt oder mit arteriopulmonalen Verbindungen zum Lungenkreislauf zeigen einen raschen Anstieg des Lungengefäßwiderstandes (innerhalb der ersten 1 - 2 Lebensjahre) sowie strukturellen Umbau des Lungengefäßsystems, welcher nicht nur von Expositionsdauer, sondern auch von anderen Faktoren wie intrakardialer Mischungszyanose, chronischer Hypoventilation, Vorliegen einer syndromatischen Fehlbildung oder Chromosomenaberration etc. beeinflußt wird. Während z.B. bei isolierten Ventrikelseptumdefekten strukturelle Umbauten des Lungengefäßsystems selten innerhalb des ersten Lebensjahres zu beobachten sind[24], sind bei Patienten mit d-Transposition der großen Arterien oder mit Truncus Arteriosus durch obligate Mischungszyanose Lungengefäßveränderungen in einem fortgeschrittenen Stadium bereits in der Säuglingszeit nicht selten[25].


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1.3.3.  Vitien mit einer Erhöhung des Lungenvenendruckes

Vitien wie Mitralklappenstenose, Cor triatriatum oder Lungenvenenobstruktion, können passiv-reflektorisch einen erhöhten Widerstand der Lungenarteriolen sowie strukturelle Veränderungen verursachen. Jedoch bilden sich diese nach chirurgischer Korrektur weitgehend zurück [26], [27]. Dies steht im Gegensatz zu Vitien mit großem Shuntfluß, bei denen es in Einzelfällen zu beobachten ist, daß sich der erhöhte Lungengefäßwiderstand nach Herzoperation nicht nur nicht normalisiert, sondern weiter erhöht [28, 29].

1.4. Spontanverlauf und Entwicklung des Eisenmenger-Syndromes

Die physiologische und histologische Entwicklung der PHT hat signifikanten Einfluß auf den Spontanverlauf (‘natural survival pattern’) nichtoperierter Shuntvitien sowie den Verlauf nach Herzoperation.

Patienten mit Shuntvitien auf Vorhofebene zeigen spätestens ab dem 40. Lebensjahr deutliche Veränderungen in den Lungengefäßen mit einer jährlichen Mortalität von 6%[30]. Im 60. Lebensjahr sind fast alle Patienten symptomatisch. Eine chirurgische Korrektur vor dem 40. Lebensjahr zeigt nur dann eine Überlebensrate wie bei normalen Kontrollpersonen, wenn dabei keine PHT vorliegt; ansonsten ist Überlebensrate dieser Patienten deutlich reduziert [31].

Patienten mit Shuntvitien auf ventrikulärer oder arterieller Ebene versterben, sofern der Defekt nicht restriktiv ist, im 1. Lebensjahr an dekompensierter Herzinsuffizienz. Falls der pulmonalvaskuläre Widerstand postpartal nicht abfällt oder schnell wieder ansteigt, können solche Patienten dennoch überleben, da auf diese Weise der linke Ventrikel vor Volumenüberlastung durch pulmonale Rezirkulation geschützt wird. Die konsekutive Shuntumkehr verursacht das Eisenmenger Syndrom mit systemischer Zyanose, Polyglobulie, Multimorbidität[32] und einer reduzierten Lebenserwartung von 40 - 50 Lebensjahren. Eine korrigierenden Operation ist aus hämodynamischen Gründen nicht möglich, da in dieser Situation der Herzdefekt bereits als ‘Überlaufventil’ fungiert. Ein Verschluß des Herzdefektes würde entweder eine akute rechtsventrikuläre [Seite 14↓]Dekompensation provozieren, oder die präoperativ bereits bestehende PHT würde postoperativ fortschreiten und in suprasystemischen rechtsventrikulären Drücken und rechtsventrikulärem Versagen mit Tod resultieren, meistens innerhalb einer Dekade nach chirurgischer Korrektur [28]. Damit würde eine operative Therapie eine kürzere Lebensspanne bedeuten als eine konservative Therapie.

1.5. Bedeutung der PHT für die geplante operative Versorgung

Wenngleich um 1937-39 die ersten Operationen zur Therapie von angeborenen Herzfehlern (Ligatur des Ductus arteriosus Botalli in Boston und London), recht bald gute Erfolge verzeichnen konnten (Mortalität von <2% in einer Serie von 525 Patienten von Gross in Boston[33]), so wurde dadurch gleichzeitig die Bedeutung einer vorliegenen PHT für die Operabilität exponiert: der Nachweis eines Rechts-Links-Shunts wurde als Kontraindikation zum operativer Verschluß angesehen, während bei Vorliegen eines balancierten oder Links-Rechts-Shunts zunächst der Ductus probatorisch occludiert werden sollte. Nur bei Nichtansteigen des intrapulmonalen Druckes sollte dann die operative Korrektur erfolgen.

Die Korrektur dieser Vitien muß deshalb vor Entwicklung einer fixierten PHT erfolgen, d.h. im allgemeinen vor dem 2. Lebensjahr[34, 35], in Fällen, die zur besonders schnellen Ausbildung einer PHT neigen (kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt, d-Transposition mit Ventrikelseptumdefekt, Truncus arteriosus, Ventrikelseptumdefekt mit Aortenisthmusstenose), bereits in den ersten 3-6 Lebensmonaten.


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1.6.  Präoperative Evaluation der PHT

Bei Patienten, die bereits zum Zeitpunkt der Evaluation zur Herzoperation einen Rechts-Links-Shunt oder eine signifikante PHT aufweisen, muß deshalb geprüft werden, welcher Anteil des erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstandes durch aktive/reaktive Vasokonstriktion zustande kommt, d.h. reversibel ist und welcher durch strukturellen, histologischen Umbau der Lungenvaskulatur bedingt und nach Herzoperation nicht reversibel ist, sondern das Substrat für eine Progredienz der PHT darstellt. Das Auftreten einer systemischen Zyanose allein ist jedoch nicht gleichbedeutend mit irreversibel fixierter PHT. Die strukturellen Umbauten des Lungengefäßsystems mit konsekutiver Erhöhung des Lungengefäßwiderstandes bewirken durch Veränderung der pulmonal-systemischen Druckverhältnisse eine zunehmende Shunt-Umkehr. Da die Kontraktion des rechten Ventrikels nicht vollkommen synchron mit der des linken Ventrikels erfolgt, kann es im frühen Verlauf dieses strukturellen pulmonalvaskulären Umbaus während bestimmter Phasen der Herzaktion zu Übertritten rechtsventrikulären Blutes durch einen ventrikulären oder arteriellen Defekt in den Systemkreislauf kommen, ohne daß deshalb auf einen auf systemische Werte erhöhten Lungengefäßwiderstand (und damit Inoperabilität des Vitiums) geschlossen werden muß.

1.6.1. Rolle der Lungenbiopsien.

Lungenbiopsien können intra- oder präoperativ entnommen werden. Wenngleich deren Analyse nach den Kriterien von Heath und Edwards[19] eine fixierte PHT bei Patienten vorhersagen konnte, die zum Zeitpunkt der operativen Korrektur eines interventrikulären Shuntvitiums älter als 2 Jahre waren[36], haben andere Studien gezeigt, daß trotz histologisch vorliegender ‘Reversibilität’ eine hohe postoperative Mortalität (bis 37%) wegen postoperativen PHT- Krisen zu verzeichnen war[37, 38]. Von einigen Autoren werden sie wegen ihrer nur lokal begrenzten Aussagekraft als irreführend gewertet[39].


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1.6.2.  Rolle von pharmakologischen Testungen

Die Untersuchungen von v. Euler über die pulmonale Reflexvasokonstriktion in Reaktion auf Hypoxie führten dazu, das Gefäßbett von pulmonalhypertensiven Patienten auf das Vorhandensein eben dieses Mechanismus zu untersuchen, d.h. die pulmonale vasodilatatorische Reserve auf die Gabe von Sauerstoff und anderer Vasodilatatoren. Diese Testungen der vasodilatatorischen Reserve sind in einer Anzahl von Patientengruppen verwendet worden, wie z.B. vor Leber-, Herz- oder Lungentransplantation, Lungenteilresektion, primärer PHT vor Beginn einer chronischen Therapie und sekundärer PHT vor kardiochirugischer Korrektur.

Die Arbeitshypothese hierbei ist, durch kurzzeitige Elimination der aktiven, akuten, reversiblen Komponente des erhöhten Lungengefäßwiderstandes die chronische, irreversible, fixierte Komponente zu exponieren und damit den verbleibenden Lungengefäßwiderstand, mit dem nach chirugischer Intervention zu rechnen ist. Im Falle der sekundären PHT durch Volumen- und Druckbelastung des Lungenkreislaufes durch angeborene Herzfehler würden diese Tests vorhersagen, ob postoperativ ein Lungengefäßwiderstand erreicht wird, welcher nicht zur rechtsventrikulären Dekompensation führt (oder, im Falle einer Fontan-Operation, eine Lungenperfusion ohne rechten Ventrikel erlaubt). In der Tat korrelieren solche Daten mit dem postoperativen Verlauf[40, 41]. Die Testung unter Verwendung von Sauerstoff und intravenösen[42] oder inhalativen[1] Substanzen stellt sich als Methode der Wahl dar, um die Operabilität zu beurteilen. Eine ganz entscheidende Rolle bei diesen Untersuchungen kommt der Methodik zur Messung des pulmonalen Blutflusses zu.

Messung des pulmonalen Blutflusses.

Prinzipiell kann dieser mittels Thermodilutionstechniken gemessen werden. Diese Methode kann jedoch nicht angewendet werden, wenn zwischen dem Ort der Einbringung des Injektates und dessen Messung Verluste oder Zusätze des zu messenden Blutvolumens erfolgen, wie durch intrakardiale oder aortopulmonale Shunts oder Klappeninsuffizienzen. Eine alternative Methode besteht in der Messung des pulmonalen Blutstromes nach dem direkten Fickprinzip. Der zur [Seite 17↓]Berechnung des pulmonalen Blutflusses notwendige Wert für die Sauerstoffaufnahme wird jedoch meistens nicht gemessen, sondern angenommen, wodurch im Einzelfall erhebliche Fehlerquellen entstehen können. Ein Kompromiß scheint zu sein, die jeweiligen pulmonalen Flüsse und Widerstände in Relation zu den systemischen auszudrücken (d.h. Qp/Qs und Rp/Rs), wobei sich hier der Wert für die Sauerstoffaufnahme mathematisch herauskürzt. Hierbei ergibt sich jedoch das Problem, daß die pulmonalen Meßwerte mathematisch an die systemischen Werte gekoppelt und als deren Variablen ausgedrückt werden: fallen pulmonaler und systemischer Widerstand, wird dies nicht erkannt, bzw. steigt der Systemwiderstand allein, errechnet sich ein (falscher) Abfall des Lungengefäßwiderstandes.

Beeinflussung des erhöhten Lungengefäßwiderstandes

Gemäß der von Euler 1946 beschriebenen hypoxischen Vasokonstriktion der Lungengefäße wird Sauerstoff verwendet, um eine pulmonalarterielle Vasodilatation zu bewirken und die akut erhöhte und damit reversible Komponente des Lungengefäßwiderstandes abzuschätzen. Zusätzlich können Vasodilatatoren eingesetzt werden (α-Rezeptoren-Blocker, Ca-Blocker, NO-Donatoren). Auch wenn einige Substanzen (Prostaglandine, ATP) durch ihre kurze Halbwertszeit bei intravenöser (präpulmonaler) Gabe eine präferentiell pulmonale Wirkung haben mögen, verbleibt das Problem, daß prinzipiell kein intravenös gegebener Vasodilatator lediglich in der Lunge wirkt und somit immer komplexe hämodynamische Veränderungen durch Vasodilatatoren erzeugt werden, die zusammen mit der Veränderung der intrakardialen Shuntverhältnisse schlecht abgeschätzt werden können und idealerweise gemessen werden sollten. Als wichtigste Fragestellung verbleibt jedoch, inwiefern die präoperativ gemessenen Reaktionen des Lungengefäßsystems auf Vasodilatatoren (“Testung”) etwas zu tun haben mit der Pathophysiologie des präoperativ und postoperativ erhöhten Lungengefäßwiderstandes.


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Während der prädiktive Wert dieser Testungen bei Patienten vor Herztransplantation klar etabliert werden konnte (begünstigt durch die hochstandardisierten klinischen Follow-up Protokolle, dem i.A. Erwachsenenalter der Patienten und Gegenwart einer normalen, seriellen Zirkulation), ist keine Studie zu finden, die eindeutig präoperativen Lungengefäßwiderstand bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern mit dem postoperativen PVR oder dem klinischen Resultat korreliert. Ein entscheidender Grund hierfür könnte sein, daß die Untersuchung des PVR bei Patienten mit intrakardialem Shunt methodologisch komplexer ist. Untersuchungen über die pulmonale vasodilatatorische Reserve haben sich darauf konzentriert, den niedrigstmöglichen PVR zu erzielen unter maximaler Vasodilatation, mit einer Fülle von verwendeten Vasodilatatoren, meist in vergleichendem Studiendesign. Die Bedingungen zur Untersuchung des PVR variieren immens (spontane oder mechanisch assistierte Atmung, Ventilation mit Raumluft oder unter Sauerstoffgabe, Sedierungsregime, Annahme oder Messung und Berechnung von arteriellem Sauerstoffgehalt und Sauerstoffaufnahme, Darstellung des PVR in absoluten Wood Units oder als auf die Körperoberfläche bezogenen Index des PVR oder bezogen auf den Systemwiderstand bzw. Rp/Rs-Relation, pulmonalarterieller Druck absolut oder in Relation zum systemarteriellen Druck oder nur Angabe des Ausmaßes von links-rechts-Shunting), sowie der mit postoperativem PVR oder outcome korrelierten Parameter. Das gravierendste Problem all dieser Studien ist jedoch, daß sie den individuellen Effekt des kardiopulmonalen Bypasses auf die postoperative Erhöhung des PVR, auf die Depression der rechtsventrikulären Funktion und auf die Qualität der Interaktion zwischen diesen beiden Systemen und damit der wichtigsten Variable, welche den postoperativen Verlauf bestimmt, nicht vorhersagen können.


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1.7.  Genese der postoperativen PHT

Die bei einigen Patienten mit AHF auftretende postoperative PHT kommt durch das Zusammenwirken mehrerer Risikofaktoren zustande (zugrundeliegendes genetisches Syndrom, genetische Disposition zu ausgeprägten Entzündungsreaktionen, präoperativ bereits erhöhter Lungengefäßwiderstand und lange Expositionsdauer an der Herzlungenmaschine).

1.7.1. Präoperative pulmonale endotheliale Dysfunktion (PED)

Die histologisch und elektronenmikroskopisch nachweisbare Veränderung des Lungengefäßsystems[18, 43] und des Lungenendothels[14] bei den verschiedenen Formen der PHT spiegelt sich wider in einer Störung der

Abb. 4 Pulmonale endotheliale Dysfunktion in vitro

Endothelabhängige Relaxation von Pulmonalarterienringen mit (gefüllte Symbole) und nach Entfernung des Endothels (offene Symbole) auf Gabe von steigenden Dosen von Azetylcholin bei Normalpersonen (Kreise) und Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Quadrate). Bemerkenswert ist insbesondere, daß es bei den Patienten ab mittleren Dosen von Azetylcholin zur einer Verringerung der Vasodilatation kommt, die durch simultane Vasokonstriktion durch Azetylcholin verursacht wird. Aus: Dinh-Xuan AT, et al. N Engl J Med. 1991;324:1539-1547.


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Leistungen des pulmonalen Endothels. Neben der Störung der exogenen Vasodilatation durch z.B. Azetylcholin läßt sich eine Imbalance in der Produktion vasodilatierender und vasokonstringierender Faktoren nachweisen, welche sich im Falle der durch kongenitaleHerzvitien verursachten PHT nach chirurgischer Korrektur wieder normalisiert [16].

Inwieweit dies auch für den L-Arginin-NO-Stoffwechselweg gilt, ist nicht klar. Bei PHT kann in Abhängigkeit der histologischen Veränderungen eine Unterproduktion der NO-Synthetase demonstriert werden. Die gleiche pulmonalarterielle endotheliale Funktionsstörung, die bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung demonstrierbar ist (Abb. 4) (hier kontrahieren sich die Lungenarterien paradoxerweise auf die Infusion von Azetylcholin, bedingt durch seinen direkten vasokonstringierenden Effekt auf die glatten Gefäßmuskelzellen in Abwesenheit eines funktionierenden, auf Stimulation hin NO- produzierenden Endothels), kann durch pulmonal segmentale Infusion von Azetylcholin und Nitroprussidnatrium bei Kindern mit angeborenen Shuntvitien nachgewiesen werden: hier läßt sich zeigen, daß eine verminderte vasodilatatorische Response auf Stimulation des L-Arginin/NO-Weges vorliegt [44].

Abb. 5 Postoperative pulmonale endotheliale Dysfunktion in vivo

Reaktion des Lungengefäßsystems auf eine Infusion von Azetylcholin. Während präoperativ eine Vasorelaxation zu beobachten ist mit Absinken des Lungengefäßwiderstandes, ist dies nach Operation mit Herzlungenmaschine nicht mehr zu beobachten; die pulmonale Vasodilatation kann jedoch durch die Gabe von inhalativem Stickmonoxyd (NO) ersetzt werden. Aus: Wessel DL, et al. Circulation. 1993;88:2128-2138.


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Eine zusätzliche Beeinträchtigung dieses Weges ist nach Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass zu finden (Abb.5), aber es bleibt offen, an welcher Stelle genau diese Störung im Ablauf des L-Arginin/NO-Stoffwechselweges stattfindet (Substratauswaschung, Rezeptorstörung, Dysfunktion der NO-Synthetase) und ob sie reversibel ist oder nicht.

1.7.2. Einfluß von Herzlungenmaschine (HLM) und Endothelinen

Die Verwendung der HLM führt zu einer Produktion von vasokonstriktiven Faktoren und Endotoxinen. Diese Endotoxine haben eine wichtige Rolle in der Pathogenese des akuten respiratorischen Dystress-Syndrom (ARDS) und werden in Tiermodellen zur Auslösung dieses Krankheitsbildes verwendet. Die Aktivierung von Thrombozyten führt zur Freisetzung ihres Granulainhaltes, zur Produktion von Thromboxan A2, einem wirksamen Vasokonstriktor, sowie von lysosomalen Enzymen, Wasserstoffperoxiden und freien Sauerstoffradikalen. All diese Substanzen verursachen endothelialen Schaden, mit Kapillarschaden, einer Zunahme von Gewebsödem und erhöhter Lungengewebsviskosität. Eine Zerstörung von intrazellulären Organellen kann beobachtet werden und korreliert mit der Dauer der Herzlungenmaschinenzeit. Sie ist besonders ausgeprägt bei jenen Patienten, die nach Operationen mit HLM ein ARDS erleiden. Aus den Störungen der endothelialen und kapillären Funktion resultieren eine verminderte Lungencompliance mit erhöhter Lungengewebsviskosität, sowie eine pulmonale endotheliale Regulationsstörung. Bei Hunden ließ sich nachweisen, daß diese Alterationen des Lungengefäßendothels bis zu 4 Wochen nach HLM persistieren[45] können.


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Als wichtigstem vasokonstriktiven Faktor ist die Rolle des Endothelin bei der verschiedenen Formen der PHT nachgewiesen worden [46, 47, 48], insbesondere nach kardiopulmonalem Bypass, interessanterweise in Abhängigkeit von der Vorschädigung des pulmonalen Endothels durch das bestehende Vitium cordis[49] (Abb.6). In Tierversuchen konnte bereits gezeigt werden, daß eine Blockade der ET-A-Rezeptoren einen postoperativen Anstieg des Lungengefäßwiderstandes mitigieren kann[50]. Der überproportionale Effekt von zirkulierenden Endothelinen in Gegenwart einer PED wird dadurch erklärt, daß durch eine PED der „bremsende“ Effekt einer gleichzeitigen NO-Produktion bei der Stimulation von ET-Rezeptoren vermindert erfolgt.

Abb. 6 Plasmaendotheline vor und nach Herzoperation

Darstellung des Verlaufs der Plasma-Endothelin-Konzentration bei Kindern mit intrakardialen Shuntvitien vor, während und nach Herz-Lungenmaschinen- (HLM)- Operation. Offene Kreise: mit Druck- und Volumenbelastung, geschlossene Kreise: mit Volumenbelastung des Lungenkreislaufs. PR: prä-operativ, OAC: Beginn HLM, OB: Ende HLM, 20min, 3H etc: Zeit nach Ende HLM. Aus: Komai H, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106:473-478.


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1.8.  Klinische Bedeutung der postoperativen PHT

1.8.1. Rechtsventrikuläre Belastung

Die postoperative PHT bedeutet eine akute Nachlasterhöhung für den rechten Ventrikel. Durch die Effekte der HLM auf das Myokard, sowie die je nach Herzfehler zur chirurgischen Korrektur notwendige rechtsventrikuläre Myotomie kann die Funktion des rechten Ventrikels deutlich eingeschränkt sein.. Bei Abhängigkeit der Zirkulation von einem niedrigen Lungengefäßwiderstand wie z.B. bei der Fontan-, Glenn- oder Norwood-Operation kann eine hämodynamisch relevante Beeinträchtigung des HZV durch erhöhten PVR bereits bei nicht besonders erhöhten pulmonalarteriellen Drücken auftreten.

1.8.2. Pulmonalhypertensive Krise

Bei Kindern mit Risiko einer postoperativen PHT kann im postoperativen Verlauf ein Syndrom von akutem kritischem Abfall der Sättigung, Nichtbeatembarkeit der Lunge und systemischer Hypotension, nämlich der postoperativen pulmonalhypertensiven Krise, auftreten.

Die pulmonalhypertensive Krise ist in hohem Ausmaß der Grund der Mortalität von Kindern mit postoperativer pulmonaler PHT [51]. Normalerweise gut tolerierte Stimuli wie Unruhe, Hyperkapnie, Manipulation u.ä. können in dieser Situation lebensbedrohliche pulmonalvaskuläre Widerstandskrisen auslösen und führen durch Unterbrechung des transpulmonalen Blutflusses, sowie durch Auftreten von ventilatorischen Schwierigkeiten in Form einer “steifen Lunge” zu einem reanimationspflichtigen kardiorespiratorischen Versagen mit akuter Rechtsherzdekompensation. Reanimationsmaßnahmen wie Adrenalibolusgabe und Handbeatmung mit 100% Sauerstoff am Beutel sind erforderlich, um eine hämodynamische und respiratorische Stabilität wiederzuerlangen (Abb. 7). Durch das Vorliegen einer Nicht-Beatembarkeit mit “steifer Lunge” und ohne hämodynamisches Monitoring wird nicht erkannt, daß es sich um die [Seite 24↓]Begleiterscheinungen eines akut angestiegenen pulmonalen Gefäßwiderstandes handelt. Differentialdiagnosen wie cerebraler Krampfanfall, endotracheale Blockade und akute Bronchioobstruktion werden anhand der komplexen klinischen Präsentation gestellt und können zu entscheidenden Fehlansätzen in der akuten Therapie dieser bedrohlichen

Abb. 7 Hämodynamik der postoperativen pulmonalhypertensiven Krise

Darstellung der Hämodynamik einer pulmonalhypertensiven Krise und ihrer Behandlung durch manuelle Ventilation. Oben: systolisch-diastolische systemarterielle Druckamplitude in schwarz. Unten: systolisch-diastolische pulmonalarterielle Druckamplitude in grau, mittlerer zentralvenöser (rechtsatrialer) Druck als schwarze Linie. Der Pfeil zeigt den Beginn der manuellen Hyperventilation (“Beuteln”) mit 100% Sauerstoff an.


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Krankheitsexazerbation führen. Inzwischen hat das vermehrt intraoperativ eingebrachte und postoperativ genutzte Monitoring des pulmonalarteriellen Druckes zu einem raschen und richtigen Erkennen dieser pulmonalhypertensiven Krisen geführt.

Durch routinemäßig intraoperativ gelegte Druckkatheter (transmyokardial in den Stamm der Pulmonalarterie, sowie direkt linkstransatrial) ist es möglich, die Pathogenese und das Ansprechen auf Behandlung genau zu beobachten: mit zunehmendem pulmonalarteriellen Druckanstieg ist ein Anstieg des zentralvenösen Druckes, eine linksatriale Drucksenkung und schließlich ein systemarterieller Druckabfall zu beobachten. Diese Abfolge von Ereignissen veranschaulicht auf eindrucksvolle Weise die Pathophysiologie der postoperativen PHT: durch den erhöhten Lungengefäßwiderstand entsteht proximal, vor den Lungenkapillaren ein Hochdruck und somit eine erhöhte Nachlast, die bei postoperativ eingeschränkter rechtsventrikulärer Funktion mit erhöhten rechtsatrialen und zentralvenösen Drücken zur rechtskardialen Dekompensation führt. Distal der Lungenkapillaren kommt es zu einem Abfall des Druckes durch reduzierten transpulmonalen Blutfluß mit konsekutiv verringerter linksventrikulärer Vorlast und Auswurfvolumen des Systemventrikels und einer durch das akut reduzierte Herzzeitvolumen verursachten systemischen Hypotension.

1.8.3. Problematik bisheriger Behandlungsstrategien

Das durch den erhöhten PVR eingeschränkte HZV muß durch Maßnahmen, die den Lungengefäßwiderstand senken und die rechtsventrikuläre Kontraktilität steigern, behandelt werden. Problematischerweise haben alle Inotropika durch ihren Effekt auf die ß-Rezeptoren des Herzens, welche das Schlagvolumen verbessern und damit das Herzminutenvolumen steigern, gleichzeitig einen kontraproduktiven vasokonstriktorischen Effekt auf den Lungengefäßwiderstand, so daß rechtsventrikuläre Nachlast, Wandspannung und myokardialer Sauerstoffverbrauch erhöht werden. Neuere Substanzen, welche die Kontraktilität des Herzens über andere Wege verbessern, wie Phosphodiesterasehemmer [Seite 26↓](Enoximone, Milrinone), haben in niedriger Dosis zwar eine geringe vasodilatatorische Wirkung auf pulmonalarteriellen Widerstand, sind aber in höherer Dosis sehr viel wirksamer auf den Systemwiderstand und in ihrer Anwendung durch das Auftreten einer systemischen Hypotension limitiert.

Durch konservative Maßnahmen („Basistherapie“), d.h. Ventilation des Patienten um die residuelle Funktionskapazität der Lunge, sowie alkalotische Hyperoxigenisation (Abb.8), kann in den meisten Fällen der PVR in den gewünschten Bereich manipuliert werden. Eine zusätzliche pulmonale Vasodilatation durch intravenös gegebene Vasodilatoren ist durch deren überverhältnismäßige Wirkung auf den Systemkreislauf begrenzt, wie z.B. bei Nitroglyzerin,Natriumnitroprussid oder a-Blockern wie Phenoxybenzamin oder Tolazolin (Priscol), mit zum Teil schwereren Nebenwirkungen (Histaminfreisetzung, Blutungen in Magen, Niere, Hirn, Thrombozytopenie)[52, 53]. Zur Prophylaxe der pulmonalhypertensiven Krise werden tiefe Sedierung verwendet sowie eine muskuläre

Abb. 8 Wirkung von pH und pCO 2 auf den Lungengefäßwiderstand

Effekt von pH auf den Lungengefäßwiderstand (A) und von pCO2 auf den Lungengefäßdruck (B). Sowohl ein alkalischer pH als auch ein arterieller pCO2 unter 40 mmHg beeinflussen den pulmonalen Gefäßstatus und machen diesen einer Modulation durch ventilatorische Parameter zugänglich. Aus: Chang AC, et al. Crit Care Med. 1995;23:568-574 (linkes Bild), und Morray JP, et al. J Pediatr. 1988;113:474-479 (rechtes Bild).


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Relaxierung und alkalotische hyperoxische Ventilation. Diese Maßnahmen sind jedoch nicht ohne ihre eigenen Nebenwirkungen, nämlich Entzugssymptome bei Entwöhnung von der Sedierung, erhöhte Neigung zur Flüssigkeitseinlagerung und Wundliegen bei Relaxierung, sowie Barotrauma und Infekte der Lunge durch prolongierte Hyperventilation. Zudem sind bei vorzeitiger Lockerung dieser Behandlungs/Prophylaxestrategie gehäuft PHT-Krisen zu beobachten, die eine erneute Forcierung der Behandlung erzwingen und somit einen deutlichen Rückschritt im Therapieverlauf des Patienten bedeuten.

1.8.4. Lösungsansatz

Prinzipiell ist eine Verbesserung der pulmonalen Wirksamkeit von Vasodilatatoren zu erwarten, die eine selektiv pulmonale Wirkung haben, in der Lunge metabolisiert werden oder eine sehr kurze Halbwertszeit haben. Dies scheint bei für die intravenöse Anwendung von Prostacyclin zu gelten, für welches bis zu einer Dosis von 10-15 ng/kg/min eine pulmonale Vasodilatation nachzuweisen ist bei geringer systemischer Vasodilatation [54]. Das Gleiche gilt für die Verwendung von ATP-MgCl[55, 56]. Beide Substanzen sind jedoch intravenös zu geben. Eine Höherdosierung bei Nichtansprechen des pulmonalen Gefäßwiderstandes wird ebenfalls durch den “spill-over”-Effekt auf den Systemwiderstand limitiert.

Die Entdeckung von Stickmonoxyd (NO) als den vom Gefäßendothel produzierten gefäßrelaxierenden Faktor (EDRF) führte zum umgehenden Einsatz bei der Behandlung der PHT. Inhalatives NO bewirkt durch selektive Dilatation der erreichten Alveolarkapillaren eine Herabsetzung des Flußwiderstandes, einer vermehrten Durchblutung dieser Areale und somit eine Senkung des Gesamt-


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Lungengefäßwiderstandes und eine Verbesserung der Oxygenisierung durch Optimisierung der Ventilations/Perfusionsverhältnisse (V/Q-mismatch) in der Lunge. Frostell [57] zeigte die pulmonal-gefäßdilatierendeWirkung am hypoxischen Lamm, Gerlach [58] zeigte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung auf Lungengefäßdruck und Oxygenisierung (Abb.9), und der weltweit erste klinische Einsatz von inhalativem NO wurde von der gleichen Arbeitsgruppe, von Rossaint, bei Patienten mit ARDS durchgeführt[59]. Ebenso ist in Tierversuchen und am Menschen die inhalative Gabe des Vasodilatators Prostacyclin (PGI2) mit ähnlich pulmonalselektivem Effekt beschrieben worden[60, 61, 62, 63, 64].

Abb. 9 Dosis-Wirkungskurven von inhalativem NO

Wirkung von inhalativem NO in Dosierungen von 0,1 – 100 ppm auf arteriellen Sauerstoffpartialdruck (PaO2, durchgezogene Linie) und mittlerem pulmonalarteriellem Druck (PAP, punktierte Linie), illustriert in einem Einzelfall. (B), hieraus abgeleitete durchschnittliche mittlere effektive Dosis (ED) von NO, bei welcher 50% der maximalen Wirkung auf den PaO2 den PAP zu verzeichnen sind. Aus: Gerlach H, et al. Eur J Clin Invest. 1993;23:499-502.


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Daß Parameter der mechanischen Beatmung den Lungengefäßwiderstand und Lungenperfusion beeinflussen, ist inzwischen durch verschiedene Studien deutlich geworden. Der umgekehrte Weg, nämlich daß bei der pulmonalhypertensiven Krise offensichtlich primär hämodynamisch/vaskuläre Veränderungen solche der mechano-respiratorischen Funktion der Lunge bewirken können, ist jedoch neu und bisher nicht klar definiert. Das Prinzip ist aber durch die intime Beziehung der Kapillaren des Lungenalveolus und seiner Mechanik naheliegend (Abb. 10).


Abb. 10 Elektronenmikroskopie des Lungenalveolus und seiner Kapillaren

Die elektronenmikroskopische Aufnahme eines Lungenalveolus und seiner Kapillaren läßt die Beeinflußbarkeit der Lungenmechanik durch den Zustand (Tonus, Füllung) der Lungenkapillaren ersehen. Aus Guntheroth WG, et al. Chest. 1992;101:1131-1134.


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Eine Analyse der pathophysiologischen Vorgänge bei der pulmonal­hypertensiven Krise ist für die postoperative Intensivmedizin in der Kinderkardiologie insbesondere von Bedeutung, weil solche Erkenntnisse, die zu einer Optimierung der hämodynamisch-respiratorischen Vorgänge bei einem pulmonalhypertensiven Patienten führen, ebenfalls anwendbar sein werden bei der Optimierung von palliativen Kreisläufen, wie sie z. B. bei einer Glenn- oder Fontan-Operation geschaffen werden und welche entscheidend von einem normal-niedrigen Lungengefäßwiderstand abhängen.


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19.07.2005