3. Bearbeitete Bereiche der postoperativen PHT

3.1. Behandlung der postoperativen PHT: Applikation und Wirkung von pulmonalselektiven Vasodilatatoren mit besonderer Berücksichtigung der postoperativen rechtsventrikulären Funktion.

3.1.1. Aufgabenstellung

In den nachfolgend aufgeführten Arbeiten wurde der Effekt von inhalativem NO und aerosolisiertem PGI2 auf den pulmonalen Gefäßwiderstand bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern studiert. Diese Arbeit wurde zunächst im Herzkatheterlabor an präoperativen Kindern unternommen, wobei durch die Möglichkeit von vollständiger Katheterisierung der Pulmonalarterie und des linken Atriums sowie lokaler Blutentnahmen alle Voraussetzungen zum vollständigen Monitoring der Effekte auf den pulmonalen Gefäßwiderstand vorlagen und andererseits die zusätzlichen Effekte der Herzoperation mit eingeschränkter postoperativer Herzfunktion und allgemeinem Kapillarschaden durch Herzlungenmaschine nicht interferierten. Die therapeutische Anwendung beider Substanzen wurde darauffolgend an postoperativen Kindern frühpostoperativ studiert. Hierbei wurden den Effekten der Herzoperation und Herzlungenmaschine auf postoperative rechtsventrikuläre Funktion besonders Rechnung getragen, indem zusätzlich zur Überwachung der rechtsventrikulären Funktion die transösophageale Echokardiographie verwendet wurde.

3.1.2. Methodik.

Die inhalative Gabe von NO wurde in Zusammenarbeit mit OA Dr. Rossaint und Prof. Dr. K. Falke, Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Virchow-Klinikum der Charité der Humboldt-Universität in Berlin, entwickelt. In dieser Abteilung war weltweit pionierhaft die inhalative NO-Gabe zur Behandlung des ARDS eingeführt worden [59]. Die Konzentration des NO-Gases in der inspiratorischen Gasmischung wurde mittels Chemilumineszenz kontinuierlich verifiziert (Fa. Eco-Phyics, Drünten, Schweiz). Diese Meßinstrument und ein in [Seite 33↓]den inspiratorischen Beatmungsschenkel integrierten Fluß-Massen-Regulator waren Bestandteile eines von der Firma Messer-Griesheim entwickelten Gerätes zur inhalatorischen Gabe von NO beim beatmeten Patienten. Die Besonderheit hierbei ist, daß dieses Gerät das Beatmungsmuster des Patienten registriert und entsprechende Aliquots von NO-Gas ausschließlich in der inspiratorischen Phase beimischt. Hierdurch konnte eine stabile Konzentration der NO-Gabe nahe am Patienten erzielt werden (Abb. 11). Die Gabe von aerosolisiertem Prostacyclin wurde sowohl mit dem Pneumatischen Medikamentenvernebler der Firma Dräger, als auch mit dem Servo-Ultraschallvernebler der Firma Siemens unternommen, welche beide eine Tröpfchengröße von 3-5 um erzeugen (Abb. 12). Insbesondere letzteres Gerät

Abb. 11 Gabe von inhalativem NO am beatmeten Patienten

Gabe von inhalativem NO mittels eines Massenfluß-kontrollierten Dosierungsgerätes der Firma Messer-Griesheim, Drünten, Österreich (linkes Bild). Ein im inspiratorischen Teil des Beatmungssystems integrierter Flußmesser gibt die gemessene Flußgeschwindigkeit des inspiratorischen Gases an einen Massenfluß-Kontroller weiter, so daß durch einen in Y-Stück-Nähe plazierten NO-Zuführungsschlauch synchron zum Atemzug NO eingespeist werden kann (rechtes Bild). Dadurch ist der NO-Verbrauch sparsam und die resultierende Konzentration in der Atemzugsluft außerordentlich gleichmäßig und stabil.


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Abb. 12 Vernebelung von aerosolisiertem PGI 2 am beatmeten Patienten

Der Vernebler wird kurz vor dem Y-Stück in den inspiratorischen Schenkel des Beatmungssystems integriert. Mittels Ultraschall wird eine Teilchengröße von 4.0 um mittlerem Massendurchmesser erzeugt und 0.3 ml /min werden vernebelt bei einem Inspirationsvolumen von mindestens 0,5 L/min.

Abb. 13 Echokardiographische Messung der rechtsventrikulären Funktion

Darstellung der transoesophageal gemessenen Auswurfleistung des rechten Ventrikels. Von transoesophageal wurde eine Längsdarstellung des rechten Ventrikels gewählt (4-Kammerblick), welche während des Untersuchungsprotokolls nicht verändert wurde. Das Volumen des rechten Ventrikels wurde über die biplan ermittelte Ejektionsfraktion errechnet.


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erwies sich als ideal zur Applikation aerosolisierter Substanzen, da durch die Abwesenheit eines zusätzlichen Gasstromes bei der Ultraschallverneblung eine Veränderung der Beatmungsparameter während der Aerosolisierung nicht notwendig war. Die Beurteilung

der postoperativen rechtsventrikulären Funktion erfolgte anhand des mittels konventioneller Thermodilution bestimmten Herzzeitvolumens, sowie durch direkte Visualisierung mittels zweidimensionaler transösophagealer Echokardiographie (Abb. 13).

3.2. Analyse der Biologie der postoperativen PHT: Versagen der vasodilatatorischen Funktion des pulmonalen Endothels und plasmatische vasokonstriktive Faktoren

3.2.1. Aufgabenstellung

Durch eine sequentielle Analyse der Funktion des pulmonalen Endothels am Patienten in der konkreten klinischen Situation sollte der Beitrag von vasodilatierenden und vasokonstringierenden pulmonalendothelialen Stoffwechselwegen untersucht werden. Als die die Funktion dieser Stoffwechselwege widerspiegelnde Variable wurde der Lungengefäßwiderstand gewählt. Für die noninvasive Messung des Lungengefäßwiderstandes wurde die respiratorische Massenspektrometrie implementiert.

3.2.2. Methodik

Messung des Lungengefäßwiderstandes

In Zusammenarbeit mit der Gruppe um D.J. Penny und A.N.Redington, Pediatric Cardiology, Royal Brompton Hospital, London, wurde die respiratorische Massenspektrometrie (Abb. 14) als eine hochsensible Methode zur Messung von Veränderungen des Lungengefäßwiderstandes etabliert[65, 66], und zwar nach dem Prinzip der direkten Fick-Methode[67]: die gemessene Sauerstoffaufnahme, errechnet aus der kontinuierlich gemessenen inspiratorisch-expiratorischen Sauerstoffdifferenz und dem mittels inerter Gasdilutionsmethode gemessenen [Seite 36↓]expiratorischen Minutenvolumen, wurde durch die arteriovenöse Sauerstoffgehaltdifferenz des Blutes geteilt und so der pulmonale Blutfluß errechnet (Abb. 15). Diese Methodik ist auch bei intrakardialen Shunts oder Klappeninsuffizienzen valide, im Gegensatz z.B. zur Messung des Herzzeitvolumens mittels der Thermodilutionsmethode.

Beurteilung der Vasodilatation

Es wurde eine sequentielle Analyse des L-Arginin-NO-Stoffwechselweges unternommen. Hierfür wurden als Substrat dieses Weges L-Arginin infundiert, danach die NO-Synthetase mittels Substanz P stimuliert und schließlich inhalatives NO gegeben. Dieses Protokoll stimuliert die endogene NO-Synthese. Ist die exogene inhalative NO-Gabe

Abb. 14 AMIS 2000 Massenspektrometer

Schematische Darstellung der Funktion des Massenspektrometers AMIS 2000. Eine Vor-Vakuumpumpe (C) erzeugt ein Vakuum von 1 mmHg, in welches der primäre Gasjet (A,B) gezogen wird. Durch eine feinste Kapillare (molecular leak) tritt aus dieser Kammer weiteres Gas in die Hochvakuumkammer (10-7 mBar, G) ein, wird dort ionisiert (E), durch ein quadrupoles Magnetfeld (H) geleitet, auf diese Weise in Abhängigkeit von der atomaren Masse in ein Spektrum aufgefächert und in einem Verstärker (I) gemessen.


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Abb. 15 Standardformeln zur Berechnung des Lungengefäßwiderstandes

Berechnung des Lungengefäßwiderstandes aus Hämoglobin (Hb), Sättigung des Hämoglobins und partieller Sauerstoffdruck im prä- (PA) und postpulmonalen (LA) Blut, transpulmonalem Druckgradienten (dP) aus der Differenz von mittlerem pulmonalen (mPAP) und linksatrialem (mLA) Druck und der Sauerstoffaufnahme (VO2), berechnet aus der Differenz von inspiratorischem und expiratorischen Sauerstoffkonzentration (FiO2 und FeO2) und dem berechneten expiratorischen Atemminutenvolumen aus der Verdünnung eines bekannten Indikatorgases (VHe) (inerte Gasdilutions-Methode). Die gemessenen Werte sind fett, die berechneten normal wiedergegeben.


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in der Lage, eine zusätzliche Erniedrigung des Lungengefäß­widerstandes zu bewirken, deutet dies auf eine relative Unterfunktion der endogenen NO-Produktion hin, d.h. eine pulmonale endotheliale Dysfunktion (PED).

Beurteilung der Vasokonstriktion

Die Erhöhung des Lungengefäßwiderstandes durch zirkulierende Endotheline versus durch pulmonale endotheliale Dysfunktion wurde analysiert. Durch einen selektiven ETA-Blocker wurde die Wirkung von zirkulierenden Endothelinen geblockt, der resultierende Lungengefäßwiderstand gemessen und anschließend inhalatives NO gegeben. Ist die exogene inhalative NO-Gabe in der Lage, eine zusätzliche Erniedrigung des Lungengefäßwiderstandes zu bewirken, deutet dies, wie o.a., auf eine zusätzliche relative Unterfunktion der endogenen NO-Produktion hin (PED).

3.3. Exazerbation der PHT in pulmonalhypertensive Krise: hämodynamischer Mechanismus und vaskulo-bronchiale Interaktion

3.3.1. Aufgabenstellung

Etablierung einer Methodik zur minimalinvasiven Messung der Lungenmechanik, die am beatmeten Patienten ohne Unterbrechung des Atemzyklus durchführbar ist und on-line, kontinuierliche Messungen erlaubt. Gleichzeitige Messungen der Hämodynamik, die zeitlich exakt mit den Messungen der Lungenmechanik korreliert werden können. Darstellung der Beeinflussung der mechano-respiratorischen Zustandes der Lunge durch Veränderungen 1. des Lungengefäßwiderstandes und 2. des Lungenblutflusses /pulmonalarteriellen Druckes. Alle Untersuchungen werden an klinischen Modellen, d.h. am Patienten während der klinischen Routine unternommen.


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3.3.2.  Methodik

Da es zu der Frage der pulmonalen vaskulo-bronchialen Interaktionen weder adäquate Dokumentation des Verhaltens der respiratorischen und hämodynamischen Variablen, noch entsprechenden Voruntersuchungen am Menschen gibt, wurde die nachfolgend geschilderte Methodik de novo und eigenständig für diese Fragestellung und für in der klinischen Routine einsetzbar erarbeitet.

Zusammen mit der D.Wensley, Pediatric Intensive Care Unit, British Columbia Children’s Hospital, Vancouver, Canada, wurde die Methode der Messung der dynamischen Compliance und der Luftwegsresistance der Lunge etabliert (Abb. 16, 17). Im Gegensatz zu vielen anderen Methoden ist dies die einzige, welche eine Messung der Parameter der mechanischen Lungenfunktion erlaubt, den Ablauf des Atemzyklus nicht unterbricht, kontinuierliche Werte über mehrere Atemzyklen liefert und am beatmeten Patienten

Abb. 16 Anaemometer und Drucksensor zur Messung der Lungenmechanik

(A) Ein Piezo-Kristall am Ende des Millarkatheters mißt den instantanen Druck in den Luftwegen. (B) mittels eines Anaemometers wird der Gasstrom in und aus dem Luftwegssystem gemessen. (C) Der Millarkatheter ist im Endotrachealtubus in unmittelbarer Nähe zur distalen Öffnung plaziert, ohne die Schleimhaut der Trachea zu berühren. Das Anaemometer ist zwischen Tubus und Y-Stück des Beatmungssystems plaziert.


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non-invasiv anwendbar ist[68, 69]. Durch diese Eigenschaften, welche entscheidend waren zur Wahl der Methodik, erscheint jede Interferenz der Meßmethodik selbst mit dem Atemyzyklus und den gleichzeitig zu messenden hämodynamischen Parametern der Lunge ausgeschlossen.

Folgende klinische Modelle zur Untersuchung der vaskulo-bronchialen Interaktionen wurden gewählt:

  1. Durch klinische Beobachtung ist aufgefallen, daß die klinische Pathophysiologie des pulmonalhypertensiven Rebound, welcher nach Beendigung einer NO-Therapie bei einzelnen Patienten entsteht, mit Desaturation, akuter PHT, systemischer Hypotension und ventilatorisch steifer Lunge der spontanen pulmonalhypertensiven Krise ähnelt. Die Rebound-PHT bietet sich daher als Modell der pulmonalhypertensiven Krise an: in diesem Modell soll der Einfluß von akut gesteigertem pulmonalvaskulären Widerstand auf die Lungenmechanik untersucht werden.
  2. Durch Blocken eines Vorhofseptumdefektes mittels Ballon beim Ausmessen (“seizing”) der Größe des Defektes wird der atriale Links-Rechts-Shunt abrupt gestoppt und dadurch ein erhöhter Lungenblutfluß akut normalisiert. Durch Valvuloplastie einer Pulmonalstenose mittels Ballonkatheter wird der pulmonale Blutfluß abrupt und vollständig gestoppt. Von beiden Interventionen ist daher ein Effekt auf den Lungengefäßfüllungszustand und –druck zu erwarten. Die geschilderten Herzkatheterinterventionen bieten sich daher als Modell an, den Einfluß von Variationen des Lungenblutflusses und pulmonalarteriellen Druckes auf die Lungenmechanik zu untersuchen.


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Abb. 17 Methodik der kontinuierlich gemessenen Lungenmechanik

Aus dem gemessenen Luftwegsdruck (1.Bild) und dem gemessenen Luftwegsfluß (2.Bild) wird mittels Integration des Flusses über die Zeit, d.h. dem Atemzugvolumen (3. Bild) mittels multipler linearer Regression (MLR) ein Atemzug mathematisch rekonstruiert und mit dem tatsächlich gemessenen zurückverglichen. Das Maß der Übereinstimmung von errechnetem zu gemessenem Luftwegsdruck ist der coefficient of determination (COD) (i.A. > 0.995). Auf diese Weise läßt sich unter zugrundelage eines single compartment model (SCM) der Lunge für jeden Atemzug die dynamische Compliance (Cdyn) und der Luftwegswiderstand (Raw) berechnen. Aus: Lanteri CJ, et al. Pediatr Pulmonol. 1995;19:29-45.


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19.07.2005