[Seite 43↓]

5.  Diskussion

Die vorliegenden Arbeiten haben die Pathophysiologie der postoperativen PHT anhand der zellbiologischen Wege analysiert, die Physiologie von inhalativen Vasodilatatoren für die Behandlung der postoperativen PHT gezeigt und ihre wichtigste Exazerbation in Form der pulmonalhypertensiven Krise von der respiratorisch-mechanischen Seite her untersucht.

5.1. Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse

1a.Im einzelnen haben wir in den oben angeführten Untersuchungen gezeigt, daß mit der Gabe von inhalativem Stickmonoxyd (NO) oder aerosolisiertem Prostacyclin (PGI2) eine prä- und postoperative Senkung des Lungengefäßwiderstandes möglich ist.

1b.Die Effektivität pulmonalselektiver Vasodilatatoren konnte bei der postoperativen PHT durch eine Verbesserung der postoperativen rechtsventrikulären Funktion und des Herzminutenvolumens demonstriert werden.

2a.Als pathophysiologische Genese für die postoperative PHT wurde eine postoperative Imbalance in der pulmonalen vasoregulatorischen Endothelfunktion herausgearbeitet. Während die vasodilatatorische Funktionsstörung im allgemeinen reversibel ist,

2b.liegt gleichzeitig auch eine zusätzliche, für die Erhöhung des Lungengefäßwiderstandes relevante, postoperative Aktivierung vasokonstriktorischer Substanzen wie Endothelin vor, welche durch entsprechende Antagonisten behandelt werden kann.

2c.Diese Funktionsstörungen des pulmonalen Endothels sind auch klinisch relevant. Sie äußern sich in einer verlängerten Notwendigkeit, das Lungengefäßsystem durch mechanisch-ventilatorische Maßnahmen zu [Seite 44↓]kontrollieren, dh. Tage der intensivmedizinischen Beatmung.

3a.Der die postoperative PHT komplizierende akute pulmonale Vasospasmus (pulmonalhypertensive Krise) wurde mit seinen akuten hämodynamischen und sich gleichzeitig ereignenden lungenmechanischen Veränderungen (vaskulo-bronchiale Interaktionen) analysiert.

3b.Die Existenz von vaskulo-bronchiale Interaktionen wurde durch die bei den interventionellen Herzkatheterbehandlungen beobachteten hämodynamischen und pulmonalmechanische Veränderungen bestätigt. Sie sind in ihrer Dimension beim präoperativen Patienten mit intakter pulmonalendothelialer Vasoregulation jedoch klein und verlaufen klinisch inapparent.

5.2. Diskussion der Ergebnisse und Ausblick

5.2.1. Applikation und Monitoring von pulmonalselektiven Vasodilatoren

Die o.a. Arbeiten haben die Applikation von pulmonalselektiven Vasodilatatoren (inhalatives NO und aerosolisiertes PGI2) sowohl am spontan atmenden wie auch maschinell beatmeten Patienten sowie das zur Überwachung der Effekte dieser neuartigen Applikationsweise notwendige Monitoring (pulmonalarterieller Druck, rechtsventrikuläre Funktion) erarbeitet.

Insbesondere war es durch den speziellen Aufwand der transösophagealen Echokardiographie, verbunden mit Herzzeitvolumenmessungen, möglich, diese Verbesserung auch bei “non-respondern” festzustellen, bei denen die Senkung des pulmonalarteriellen Druckes nicht signifikant war[70]. Somit kann die Gabe von NO auch dann indiziert sein, wenn sich nicht anhand von Verbesserung der Oxygenierung oder Senkung des pulmonalarteriellen Druckes eine Wirkung darzustellen scheint.


[Seite 45↓]

Die Therapie mit inhalativem NO, aerosolisiertem PGI2 und anderen selektiven pulmonalen Vasodilatatoren hat sich in der postkardiochirugischen Intensivmedizin als rasch wirksamer Nachlastsenker für den rechten Ventrikel bewährt (Abb.18). Es wird zur Prophylaxe des Rechtsherzversagens nach LVAD-Implantation[71] und nach Herztransplantationen mit Erfolg eingesetzt[72, 73, 74] und ist nachgewiesenermaßen für die akute Behandlung und vor allem Prophylaxe der postoperativen PHT nach Korrektur eines AHF wirksam[75]. Im Extremfall kann das Prinzip der pulmonalen selektiven Vasodilatation bei drohendem Rechtsherzversagen zur Reanimation verwendet werden, wie zB. die Instillation von PGI2-Lösung intratracheal bei akuter pulmonalhypertensiver Krise bei primärer PHT zeigt[76]. Dabei ist die rechtsventrikuläre Funktionsverbesserung nicht eine direkte pharmakologische Wirkung der angewendeten pulmonalselektiven Vasodilatatoren, sondern physiologische Folge der Nachlastsenkung i.S. des Frank-Starling-Mechanismus[71].

Die Therapie mit inhalativem NO zur Behandlung von Zuständen, die auch mit PHT einhergehen, jedoch als Hauptproblem eine pulmonale Gasaustauschstörung vorweisen, hat ihre vielversprechenden Ansätze nicht wahren können und Morbidität und Mortalität nicht senken können; einzelne Reporte weisen der dieser Behandlung ein Öffnen intrapulmonaler Shunts[77, 78], eine Verschlechterung bei kardiogenem Lungenödem[79] und sogar ein Verschleppen der Diagnostik und adäquaten Therapie (dh. ECMO) zu[80]. Als Grund hierfür wird eine „kosmetische“ Verbesserung der Parameter des klinischen Zustandes (V/Q-mismatch) und der Behandlung (Vernachlässigung des alveolären Recruitment durch Lockern der mechanischen Beatmung) genannt, ohne Beeinflussung der unterliegenden Pathologie (Inflammation), welche letztendlich den Krankheitsverlauf bestimmt.


[Seite 46↓]

Abb. 18 Effekt von inhalativem NO in der pulmonalhypertensive Krise

Die inhalative Gabe von NO bewirkt eine Rechtsherzentlastung durch Senkung des pulmonalarteriellen Druckes (Ppa), mit konsekutiver Senkung des zentralvenösen Druckes (Pra), mit Normalisierung des linksatrialen (Pla) und systemarteriellen (Part) Druckes.

Allerdings ist nicht nur das Ansprechen auf diese Therapie bei einigen Patienten nicht oder nicht ausreichend vorhanden, sondern auch das Beenden der Therapie bei einigen Patienten mit einem abrupten Wiederauftreten der pulmonalen Hypertension assoziiert (Rebound-PHT)[81, 82, 83]. Für diese „Non-responder“ bzw. das nicht ausreichende Ansprechen auf NO-Therapie gibt es bisher keine systematischen Lösungsansätze. Daß dies durch anatomische Stenosen der Pulmonalarterie zustande kommt, ist sicherlich nur für einen ganz selektierten Teil der Patienten zutreffend[84]. Bei Nichtansprechen auf NO-Therapie können mehrere palliative Lösungswege beschritten werden, nämlich eine Ausnutzung der [Seite 47↓]unspezifischen pulmonalen Vasodilatationsmechanismen wie Hyperventilation und Hyperoxigenisation, sowie eine spezifische Verlängerung der Wirkung endogen produzierten NOs durch Hemmung von cGMP-abbauenden Phosphodiesterasen wie z.B. durch Dipyridamol.

Paradoxerweise ist durch Einführung der NO-Therapie an vielen Zentren das Bewußtsein und das notwendige Monitoring für postoperative PHT auf Standards angestiegen, die den notwenigen Einsatz der NO-Therapie durch vorherige Anwendung von Basistherapiestrategien wie optimierte Beatmung, Hyperoxigensation, Alkalisierung und adäquate Sedierung zur Ausnahme gemacht haben. Wenngleich die inhalative NO-Behandlung durch die Entwicklung einer Rebound-PHT bei Therapieende äußert genau indiziert einzusetzen sein wird, bleibt sie wahrscheinlich durch die kontinuierliche und fein dosierbare Gabe bei beatmeten Patienten auf der Intensivstation allen anderen aerosolisierbaren Vasodilatatoren überlegen. Bei spontan atmenden, ambulanten Patienten mit PHT hingegen scheint sich das Therapieprinzip jedoch als diskontinuierliche Gabe inhalativer Prostanoide wie z.B. Ilomedin (vor allem in Deutschland für die Behandlung der primären PHT) durchzusetzen und weiterzuentwickeln[85, 86, 87, 88].

5.2.2. Biologie der PHT: die pulmonale endotheliale Dysfunktion

Pulmonale endotheliale Dysfunktion

Es wurde insgesamt wurde demonstriert, daß die Ursache der postoperativen PHT sowohl auf eine reversible Unterproduktion von pulmonalem endothelialem NO zurückzuführen ist, als auch auf eine aktive pulmonale Vasokonstriktion durch zirkulierende Endotheline.

Durch das vergleichende Studiendesign der Analyse der vasokonstringierenden und vasodilatatorischen Faktoren konnten wir zeigen, daß die postoperative PHT [Seite 48↓]nicht nur durch eine Störung in der Produktion vasodilatierender Faktoren (d.h. endogenem NO) verursacht wird, sondern auch durch vasokonstringierende Faktoren. Das Ergebnis der Arbeiten läßt überdies vermuten, daß dem Beitrag der zirkulierenden Endotheline ein bisher unterschätzter Faktor bei der postoperativen Erhöhung des PVR ist, und daß die Blockierung von Endothelinrezeptoren ein wirksamer therapeutischer Ansatz zur Behandlung der postoperativen PHT sein wird.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ließ sich zeigen, indem nachgewiesen werden konnte, daß ein erhöhter Lungengefäßwiderstand, der trotz Optimierung der endogenen NO-Produktion persistiert, den postoperativen Verlauf kompliziert und eine längere maschinelle Beatmung erforderlich macht. Dieser Zusammenhang von PVR und Länge der mechanischen Beatmung ist denkbar durch die zur Kontrolle der postoperativen PHT und Vermeidung von pulmonalhypertensiven Krisen notwendige Hyperventilation, welche auf der Basis eines erhöhten, fixierten Lungengefäßwiderstandes sich verstärkt klinisch ausprägen.

Sowohl die Art dieser Analyse als auch die Ergebnisse selbst haben zu weiteren Lösungsansätzen geführt. Während es einerseits durch die intravenöse Gabe von L-Arginin möglich ist, auf kompetitive Weise die inhibitorischen Wirkungen von bei inflammatorischen Prozessen vermehrt gebildeten assymmetrischen Dimethylarginin[89] zu hemmen und dadurch eine vermehrte endogene NO-Wirkung zu erreichen, ist die Hemmung des Abbaus des second messenger des NOs, des cGMP, durch die Spezifität von Sildenafil, einem Phosphodiesterase Typ V-Inhibitor, eine effektive Methode, die biologische Verfügbarkeit der Effekte des endogenen NOs zu verlängern [8]. Entsprechende Falldarstellungen und systematische Studien [9] konnten dies bestätigen.

Auch wenn durch diese und andere Studien das Management der postoperativen PHT spezifischer und sicherer geworden ist, hat die vorliegende Arbeit gezeigt, [Seite 49↓]daß der postoperativ erhöhte Lungengefäßwiderstand nach wie vor ein wichtiges und die postoperative Morbidität beeinflussende Größe ist. Wie auch für die chronische PHT primärer und sekundärer Genese ist zu erwarten, daß sich zur Behandlung der postoperativen PHT multimodale Therapieformen, wie NO-verstärkende, endothelinblockende und andere, neuere Therapieprinzipien (Kalium-Kanal-öffnende) herauskristallisieren. Dies ist insbesondere wichtig für postoperative Zirkulationen, wenn sie entscheidend von einem niedrigen Lungengefäßwiderstand abhängen, wie z.B. nach Herztransplantation, Glenn’scher Operation oder Operationen nach dem Fontan-Prinzip.

5.2.3. Lungenmechanischer Aspekt der postoperativen PHT

Diese Studien dokumentieren erstmalig sowohl die hämodynamischen als auch lungenmechanischen Ereignisse bei der pulmonalhypertensiven Krise und bestätigen den Zusammenhang zwischen Hämodynamik und Lungenmechanik bei Patienten im Herzkatheterlabor während interventioneller Veränderungen des pulmonalarteriellen Druckes und pulmonalen Blutflusses (Abb.19).

Ein Zusammenhang zwischen pulmonaler Hämodynamik und Lungenmechanik ist nicht neu, wurde bisher aber lediglich entweder als Einfluß einer maschinellen Beatmung auf die Nachlast des rechten Ventrikels beschrieben (Problematik des beatmeten ARDS- Patienten) oder im Zusammenhang mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion (Problematik des kardialen Lungenödems).

Der Einfluß der mechanischen Ventilation auf die Lungenperfusion ist in einer Vielzahl von Studien beschrieben. Insbesondere bei Zirkulationen, die von einem optimierten Lungengefäßwiderstand abhängen, wie z.B. bei der Fontan-Zirkulation, gewährleistet ein bestimmter Luftwegsdruck optimale Perfusionsverhältnisse durch Vermeidung von Atelektasen einerseits und Überdehnungen andererseits. Jenseits dieses Optimums steigt der Lungengefäßwiderstand an [90]. Manipulationen, die ein Abfallen des PVR und
[Seite 50↓]

Abb. 19 Interventionell variierter pulmonaler Blutfluß und Lungenmechanik

Resultate der Normalisierung des pulmonalen Blutflusses (links) durch interatriales „sizing“ eines Vorhofseptumdefektes und akuten Reduktion des pulmonalen Blutflusses durch Pulmonalklappen-Ballonvalvuloplastie (rechts). Reproduzierbar wird die respiratorische Compliance während der Interventionen geändert.

damit der rechtsventrikulären Nachlast bei erhöhtem Atemwegsmitteldruck bewirken, schließen auch die Gabe von inhalativem NO ein [71, 72, 91, 92].

Die Veränderung der mechanischen Eigenschaften der Lunge bei Linksherzversagen wurde von v.Basch als „Lungenstarrheit“ beschrieben. In klassischen tierexperimentellen Arbeiten[93, 94] wurden die mechanischen [Seite 51↓]Eigenschaften der Lunge in Abhängigkeit vom venösen Füllungszustand der Lunge untersucht und eine Abnahme der respiratorischen Compliance und Zunahme des Luftwegwiderstandes, analog dem klinischen Erscheinungsbild, bestätigt.

Die hier angeführten Arbeiten haben jedoch das umgekehrte Problem untersucht, nämlich die Wirkung des Zustandes des arteriellen Lungengefäßsystems auf die Lungenmechanik. Untersuchungen dieser Art müssen differenzieren zwischen den lungenmechanischen Veränderungen, die einerseits durch Änderungen des Lungenblutflusses, und andererseits durch Änderungen des arteriellen Lungengefäßdruckes erzeugt werden. Während klinisch (z.B. bei Vorhofseptumdefekten[95]) oder experimentell (z.B. bei durch eine separate der Lunge vorgeschaltete Pumpe[93]) ein hoher Lungenblutfluß keine Wirkung auf die Lungenmechanik hat, ist nach experimenteller Exsanguination der Lungen (dh. bei Gefäßkollaps durch Druckverlust) die Lungencompliance erhöht[96]. Dies entspricht den Resultaten der vorgestellten Arbeiten, insofern als daß die Normalisierung des pulmonalen Blutflusses bei den interventionellen Vorhofseptumverschlüssen wenig, die Unterbrechung des pulmonalen Blutflusses bei Pulmonalklappendilatation mit konsekutivem kompletten Sistieren des Blutflusses jedoch deutliche Auswirkungen auf die Mechanik der Lunge zeigte.

Es ist also festzustellen, daß eine (wahrscheinlich physikalische) Übertragung des pulmonalen intravaskulären Füllungszustandes auf die mechanischen Eigenschaften der Lunge zustande kommen kann. Eine mechanische Übertragung vaskulärer Phänomene ist ebenfalls eine wichtige und entscheidende Komponente der pulmonalhypertensiven Krise.

Die bei den interventionellen Herzkathetermaßnahmen demonstrierten vaskulo-bronchialen Interaktionen existieren, wenn auch minimal und subklinisch, im präoperativen Patienten. Die postoperativ demonstrierten Interaktionen, ausgelöst durch NO-Entzug, sind in ihrer Ursache wahrscheinlich auch anderer Genese [Seite 52↓](nämlich nicht rein physikalisch durch Veränderungen des Blutstroms, sondern mit Beeinflussung des arteriellen Lungengefäßdruckes und Zustandes der glatten Gefäßmuskulatur), weisen aber auf eine ähnlich geartete Transmission des Zustandes der Lungengefäßsystems auf die Lungenmechanik hin. Daß hierbei auch lokale Transmitter eine Rolle spielen können, wie z.b. Histamin oder andere Vasokonstriktoren, erscheint wahrscheinlich und wird durch den vermehrten Nachweis von PNEC-Zellen bei Kindern mit präoperativer PHT nahegelegt[97]. Gleichzeitig existieren eine Vielzahl von Sepsismodellen, bei denen eine Infusion von E.coli-Toxin oder TNFa simultan sowohl eine PHT als auch eine Verschlechterung der Lungenmechanik bewirkten[98, 99]. Ähnliche Veränderungen sind durch die bei der Herzlungenmaschinenoperation entstehenden inflammatorischen und vasokonstriktiven Faktoren vorstellbar und sind ansatzweise nachgewiesen.

Die angeführten Arbeiten analysieren erstmalig die komplexen vaskulo-bronchialen Interaktionen, wie sie sich bei prä- und postoperativen Kindern aufgrund verschiedener Stimuli ereignen. Daß sich diese Mechanismen auch bei Patienten ereignen, welche eine Palliation ihres Herzfehlers nach dem Fontan-Prinzip erhalten haben oder welche herztransplantiert wurden und deren Kreislauf in ähnlich kritischer Weise von dem Lungengefäßwiderstand und den ihn beeinflussenden Faktoren abhängt, läßt sich indirekt aus der Tatsache folgern, daß diese Patienten sehr sensibel mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens auf Maßnahmen reagieren, die den Lungengefäßwiderstand oder die Lungenmechanik beeinflussen, wie bei der inhalativen NO-Behandlung [100] oder Negativdruckbeatmung [66].

Durch die Darstellung und Erkenntnis der unmittelbaren Zusammenhänge zwischen pulmonalvaskulärem Status und Lungenmechanik wird es möglich, das Management von Kindern mit postoperativer PHT und der Gefahr von Exazerbation einer postoperativen PHT zu reduzieren. Hierzu gehören nach den oben angegebenen Untersuchungen die Wahrung eines stabilen intrapulmonalarteriellen Druck- und Volumenzustandes, ein Vermeiden potentieller pulmonaler Vasokonstriktion durch alkalotische Hyperoxigenisation [Seite 53↓]mit Gewährleistung einer konstanten CO2-Elimination, welche nicht von der Lungencompliance abhängig ist, sowie grundsätzliche zusätzliche Sedierungen vor endotrachealer Absaugung zur Vermeidung einer abrupten Bronchiokonstriktion [101]. Dieses Vorgehen repräsentiert ein Intensiv-Management, welches solche vaskulo-bronchialen Interaktionen bei Kindern nach Operation am offenen Herzen miteinbezieht.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
19.07.2005