1.  Einleitung

1.1. Allgemeinen Tumorproblematik

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Die erfolgreiche Therapie eines Tumorpatienten bezieht eine Vielzahl verschiedener klinischer Disziplinen ein. So sollte die Therapieplanung und –durchführung stets in Übereinstimmung zwischen den verschiedenen Fachdisziplinen erfolgen. Durch die Entwicklung neuer zusätzlicher Therapieverfahren wie moderne Bestrahlungsregime oder neue Chemotherpieregime und nicht zuletzt durch moderne Operationstechniken wird die Behandlung zunehmend komplexer und für den Einzelnen unüberschaubarer. Somit gibt es in der Therapie auch zunehmende Überschneidungen zwischen den verschiedenen Disziplinen. Die Indikationsstellung zur geeigneten Therapie sollte demnach auch zunehmend interdisziplinär erfolgen. So zum Beispiel beim zentralen Gallengangskarzinom, das im Einzelfall nach einem multimodalen Therapiekonzept behandelt wird. Durch Embolisierung der rechten Leberarterie wird ein Reiz zur Proliferation des linken Leberlappens gesetzt, so daß dann wenige Wochen danach eine Resektion des rechten Leberlappens durchgeführt werden kann. Interdisziplinär ist auch die Behandlung des Rektumkarzinoms, was neben der Operation eine neoadjuvante Radiochemotherapie erfährt. Interdisziplinäre Kooperation ist auch erforderlich zur Durchführung von intraoperativer Bestrahlung oder adjuvanter Chemotherapie. Diese Entwicklung zur multidisziplinären Behandlung führt zu hoher Kompetenz und optimaler Versorgung der Patienten und sollte weiter ausgebaut werden.

1.2. Epidemiologie

1990 wurden weltweit ca. 7,8 Millionen Fälle von malignen Tumoren diagnostiziert. Die Anzahl neuer Fälle verdoppelte sich von 1970 bis 2001. Viele Faktoren sind bei der Tumorentstehung von Bedeutung.

1.2.1. Genetische Faktoren

Die meisten Tumoren besitzen genetische Mutationen. Man vermutet, daß Veränderungen des Erbgutes in somatischen Zellen die Basis für die maligne Entartung sind. Dazu gehört auch die dominant vererbte Empfänglichkeit für jeden Tumortyp. Diese Tumoren machen ca. 2-5% aller letalen Tumorerkrankungen aus. Es gibt Hinweise, daß die genetische Disposition durch Umwelteinflüsse aggraviert wird.

1.2.2. Umweltfaktoren

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Die Inzidenz vieler Tumoren variiert stark zwischen geographischen Gebieten. Man schätzt, daß Umweltfaktoren für über 80% der Entstehung von Tumoren verantwortlich sind (Doll et al. 1981).

1.2.2.1. Rauchen

Tabakkonsum ist die größte vermeidbare Ursache eines frühzeitigen Todes durch maligne Tumoren. Man schätzt, daß 15% (1,1 Millionen neue Fälle pro Jahr) aller Tumoren in mehr oder weniger direktem Zusammenhang mit der Rauchgewohnheit stehen. In Regionen, in denen Männer mehrere Decaden geraucht haben, können 30-40% aller Tumorleiden dem Rauchen als Ursache zugeschrieben werden (Parkin et al. 1994).

1.2.2.2. Alkohol

Alkohol, insbesondere in der Kombination mit Rauchen induziert insbesondere Tumoren von Mundhöhle, Pharynx, Larynx und Ösophagus. Alkoholkonsum verursacht über den Umweg der Leberzirrhose primäre Lebertumore.

1.2.2.3. Diät

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Während ein hoher Anteil an Gemüse und Obst das Risiko von Tumoren des Larynx, der Lunge, des Ösophagus und des Magens vermindert, scheint der Genuß von Fleisch und tierischen Fetten die Inzidenz für Kolonkarzinome zu erhöhen. Regelmäßige körperliche Aktivität vermindert das Kolonkarzinomrisiko. Aflatoxine erhöhen das Risiko für hepatozelluläre Karzinome (Blot et al. 1993).

1.2.2.4. Infektionen

16% aller Tumoren weltweit werden durch Infektionen ausgelöst. Das humane Papilloma Virus (HPV) ist bei 82% der Cervixkarzinome nachweisbar. 60% der Magenkarzinome besitzen Infektionen mit Helicobacter pylori. Das Epstein-Barr Virus ist mit 60% der Hodgin Erkrankungen assoziiert.

1.2.2.5. Sonnenexposition

Bei über 90% der Patienten mit malignen Melanomen ist nach einer Studie der Harvard Universität Sonnenstrahlung verantwortlich.

1.2.2.6. Andere Ursachen

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5% aller Tumoren werden durch andere, hier nicht aufgelistete Faktoren verursacht.

1.3. Onkogene und Tumorsuppressorgene

Die meisten malignen Tumoren sind primär monoklonal, da sie in der Regel aus einer Zelle entstehen, die bestimmte Mutationen erlitten hat. Das führt zu einer unkontrollierten Zellproliferation. Gene können entweder aktiviert werden mit einer Zunahme der Funktion oder inaktiviert mit Verlust oder Abnahme der Funktion. Die Gene, die während der Karzinogenese einen Verlust oder eine Abschwächung der Funktion erfahren, werden Tumorsuppressorgene genannt. Beide Genkopien müssen inaktiviert sein, um zu einem kompletten Funktionsverlust zu führen. In der Praxis exprimiert die Zelle dadurch keinen oder einen nicht funktionsfähigen Effektor, das zugehörige Protein. Die Gene, die eine Funktionssteigerung erfahren, werden Proto-Onkogene genannt. Die mutierte Form davon wird als Onkogen bezeichnet. Proto-Onkogene spielen eine essentielle Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus und bei der Kodierung von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Signaltransduktoren, zytoplasmatischen Regulatoren, und Transkriptionsfaktoren. Onkogene verhalten sich meist dominant.

1.3.1. Zellmutationen

Mutationen in Säugetierzellen sind ein häufiges Ereignis nach Schädigungen durch Bestrahlung, metabolische Ereignisse, freie Sauerstoffradikale oder durch Umweltgifte. DNA-Reparaturmechanismen sorgen dafür, daß weniger als 1:1000 Basenaustausche in der DNA zu einer Mutation führen.

1.3.2. Onkogene

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Bisher wurden zahlreiche Onkogene beschrieben, weitere werden kontinuierlich entdeckt. Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Onkogene. Bei vielen Tumoren sind Onkogene nachweisbar. So findet man beispielsweise in 20% aller Tumoren eine Mutation der ras-Gene. Beim Pankreaskarzinom ist eine Mutation des K-ras Gens in 75-90% vorhanden.

Tabelle 1
Auswahl von häufigen Onkogenen mit Angabe der assoziierten Tumoren.

Gen

Normale Funktion

Assoziierter Tumor

H-ras

Signaltransduktion

Melanom, Lunge, Kolon, Pankreas

K-ras

Signaltransduktion

Pankreas, Melanom, Schilddrüse, Leukämieformen

N-ras

Signaltransduktion

Melanom, Genitaltrakt und ableitende Harnwege, Schilddrüse

Erb-B1

Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF)

Astrozytom, Plattenepithelkarzinome

Erb-B2

Wachstumsfaktor-Rezeptor (BGF)

Adeno-Ca des Magens, Mamma und Ovarien

Src

Signaltransduktion (Nicht-Rezeptor Protein Tyrosin Kinase)

Kolon

1.3.3. Tumorsuppressorgene

p53 ist das am häufigsten mutierte Tumorsuppressorgen in humanen Tumoren. Über 50% aller Tumoren besitzen eine Mutation des p53 Gens. Bei Lungen- und Kolontumoren ist die Inzidenz weit höher. Bestimmte spezifische Tumormutationen sind mit einer besonderen Karzinogenese verbunden. Zum Beispiel ist das hepatozelluläre Karzinom mit Hepatitis B und Aflatoxin verbunden und zeigt eine hohe Mutationsinzidenz im Codon 249 des p53 Gens. Eine Zusammenstellung häufig anzutreffender Tumorsuppressorgene ist in Tabelle 2 dargestellt.

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Tabelle 2
Auswahl von häufigen Tumorsuppressorgene mit Angabe der assoziierten Tumoren.

Gen

Normale Funktion

Assoziierter Tumor

p53

Transkriptionsregulator, fördert DNA-Reparatur, Apoptose und Differenzierung (Aktiviert Bax, GADD45, p21, mdm2, Cyclin G; Hemmt bcl-2, myc, fos, PCNA). Wird durch DNA Schäden und Hypoxie induziert. G1/S Checkpoint Kontrollgen

Mamma, Lunge, Pankreas, Kolon, Gehirn, Sarkome, Li-Fraumeni Syndrom

Rb

Nukleäres Phosphoprotein

Retinoblastom, Osteosarkom, Kleinzelliges Bronchialkarzinom

p16

Zellzyklusregulator, Hemmt die cdk4/Cyclin Progression durch G1

Gliom, Melanom, Mesotheliom, Lunge, Blase, Pankreas

1.4. Zellzyklusregulatoren

1.4.1. Das Tumorsuppressorgen p53

Ein gut untersuchtes Tumorsuppressorgen ist das 53kDa schwere p53-Gen (Lane et al. 1979), welches 11 Exons umfaßt und auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p13.1) lokalisiert ist. In der Proteinbiosynthese wird ein 18kb mRNA-Produkt nach der Transkription und als Endprodukt ein Protein mit 393 Aminosäuren gebildet. Das p53-Protein ist ein hauptsächlich nukleäres Phosphoprotein mit einer Halbwertszeit von 6-20 Minuten, das sequenzspezifisch an die DNA bindet. Es ist an der Regulation des Zellzyklus beteiligt, indem es die Tumorentstehung durch einen schädigungsabhängigen Zellzyklusarrest in der G1- und G2-Phase zur DNA-Reparatur verhindern oder, falls dies nicht mehr möglich ist, Apoptose induzieren kann. Damit wird eine Weitergabe des genetischen Defekts an die Tochtergenerationen verhindert. Außerdem kann es bereits aktivierte Onkogene behindern bzw. deren Wirkung abschwächen oder ganz aufheben (Choi et al. 1993).

Diese tumorunterdrückende Funktion wird nur gehemmt, wenn beide Allele durch eine Mutation und/oder eine Deletion betroffen sind. In diesem Fall kann entweder kein oder ein nicht-funktionelles konformationsverändertes p53-Protein synthetisiert werden, welches durch eine verlängerte Halbwertszeit von 6-24 Stunden gegenüber dem „Wildtyp-Protein“ mit einer Halbwertszeit von ca. 20 Minuten im Zellkern akkumuliert. Häufig beschrieben wurden diese Mutationen in den p53-Genen bei verschiedenen Tumorzellen. Es wird dabei kein funktionell aktives p53-Protein mehr gebildet, und ein Hemmungsmechanismus in der Entstehung einer neoplastischen Transformation entfällt. Hauptsächlich findet dieses bei Mamma-, Lungen- und Kolonkarzinomen, aber auch beim hepatozellulären Karzinom statt (Choi et al. 1993). Dabei ist die Aminosäuresequenz des p53-Proteins, die an die DNA bindet, am häufigsten von Mutationen betroffen. Es handelt es sich um hoch konservierte DNA-Abschnitte in dem Gen. Besonders häufig sind die Codons 175, 245, 248 und 273 von Mutationen betroffen (Guinn et al. 1997).Nach der Bindung des p53 Proteins an die DNA, stimuliert es ein weiteres Gen, dessen Genprodukt das p21 Protein ist. Dieses interagiert mit einem Protein, welches den Zellzyklus stimuliert (cdk2). Wenn p21 mit cdk2 einen Komplex eingeht, kann die Zelle nicht den nächsten Schritt der Zellteilung vollziehen. Mutiertes p53 kann nicht effektiv an DNA binden, so daß das p21 Protein das Stop Signal als zellzyklushemmenden Effekt nicht mehr ausführen kann. Somit wird der Zellzyklus unkontrolliert, und Tumoren können sich bilden.

1.4.2. Das Tumorsuppressorgen p21WAF1

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Das WAF1-Protein spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum und der Zellantwort auf eine DNA-Schädigung (Kang et al. 1999). Den Angriffsort für p21WAF1 bilden die cyclin-abhängigen Kinasen, die den Zellzyklus regulieren. Eine Zellschädigung tritt dann ein, wenn P21WAF1 mit einer Klasse der cyclin-abhängigen Kinasen Komplexe bildet, so daß die Kinasen in ihrer Aktivität gehemmt werden und es zu einer Inhibition der DNA-Synthese kommt (Boulaire et al. 2000). P21WAF1 ist ein direkter Effektor von p53. Durch Akkumulation von funktionellem p53-Protein im Zellkern folgt eine Induktion von p21WAF1, welches essentiell ist für den p53-vermittelten G1-Arrest. Bei Überexpression von p21WAF1 kommt es zu einem G1- oder G2-Arrest. Alleine durch p21 WAF1 kann jedoch keine Apoptose in der Zelle induziert werden (Chen et al. 1996).

1.4.3. Die bcl-2-Familie

Das bcl-2-Gen gehört einer Multigen-Familie an, die in zwei funktionelle Gruppen unterteilt ist: Sie sind eingeteilt in apoptoseinduzierende Gene bzw. deren Genprodukte wie z.B. Bax und in Apoptoseinhibitoren wie bcl-2 (Knudson et al. 1997). Die Lebensdauer der Zelle hängt vom Verhältnis zwischen Apoptoseinhibitoren und –induktoren ab. Die funktionell gegensätzlichen Gene regulieren sich durch Homodimerisation und Hetero-dimerisation. Beispielsweise führen hohe bcl-2-Spiegel bei einem niedrigen Bax-Level zu einer stärkeren bcl-2-Homodimerisation und so zu einer Apoptoseinhibition. Erhöhte Bax-Spiegel gegenüber bcl-2 bewirken eine Heterodimerisation mit bcl-2 und schließlich eine Homodimerisation, die zur Apoptose führt. Außerdem kann das bcl-2-Protein auch mit anderen nicht verwandten Proteinen interagieren und somit seine Effizienz verstärken oder vermindern. Das bcl-2-Gen wurde ursprünglich aus Zellen mit t(14;18)(q32;q21) Translokation in Non-Hodgkin B-Zell-Lymphomen isoliert (McDonnell et al. 1993). Es ist das stärkste bekannte Antiapoptosegen. Sein Genprodukt ist ein 26-kDa schweres membranassoziiertes Protein in Mitochondrien, glattem endoplasmatischem Retikulum und der Kernhülle. Seine Funktion besteht in der Abwehr von Stimuli, die zur Apoptose führen können.

1.5. Solide Tumoren mit schlechter Prognose

1.5.1. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC)

Während das HCC in den westlichen Ländern selten vorkommt, ist es einer der häufigsten Tumoren in Gegenden mit einer hohen Durchseuchung mit Hepatitis B (Stuver et al. 1997; Hayashi et al. 1993; Feitelson et al. 1998). In Deutschland wurden 1997 bei Männern 4,7 und bei Frauen 2,5 Fälle pro 100.000 Einwohner registriert (WHO 1997). Hingegen stellt es in Südostasien (China, Philippinen, Japan) und im südlichen Afrika die zweithäufigste Todesursache durch Krebs dar (Tang et al. 2000). Bei einer weltweiten Inzidenz von etwa 1 Mio. Fällen pro Jahr zählt es damit zu den häufigsten Tumoren (Lui et al. 2000, Yu et al. 2000).

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Als Ursachen des hepatozellulären Karzinoms gilt vor allem die Leberzirrhose. So entstehen 90% der HCC´s in zirrhotischen Lebern. Häufig werden HCC´s sekundär durch langjährigen Alkoholkonsum, chronische HBV- oder HCV-Infektion, Hämochromatose, meist über die Zwischenstufe der Zirrhose, verursacht. Auch ein α1-Antitrypsin-Mangel und exogene Toxine wie Aflatoxin B1-Exposition aus Zerealien, Thorotrast, Vinylchlorid, Thoriumdioxid oder Anabolika sind kanzerogen für Leber (Stuver et al. 1997). Nicht zuletzt scheint auch verunreinigtes Trinkwasser, (Tang et al. 2000) Nikotinabusus (Bruix et al. 1992) oder Kontrazeptiva (Fiel et al. 1996)die Entstehung eines HCC zu begünstigen.

Wie bei vielen Tumorarten sind auch beim HCC Mutationen im p53-Gen häufig beschrieben, vor allem bei weniger differenzierten größeren Tumoren mit Riesenzellen. Diese Punktmutationen treten oft in den Regionen auf, in denen Hepatitis-B-Viren und Aflatoxin B1 (Interaktion von Aflatoxin B1 und Guanin im Codon 249 des p53-Gens) prävalent sind (Hayashi et al. 1993).

Die therapeutischen Möglichkeiten der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms sind sehr beschränkt und die Prognose ist mit einer mittleren Überlebenszeit von 8 Monaten eher schlecht (Schoniger-Hekele et al. 2001). Nur die Operation kann eine Heilung erzielen. Somit ist sie die Therapie der Wahl, wenn die Bedingungen wie Größe des Tumors, Zirrhosestadium und Alter des Patienten eine Resektion zulassen. Die Resektion wird nur bei Patientenohne Zirrhose oder mit einer CHILD A Zirrhose durchgeführt, da die höheren Zirrhosestadien CHILD B und C aufgrund des drohenden postoperativen Leberversagens einer anderen Therapie unterzogen werden müssen. Wenn die Voraussetzungen erfüllt sind, ist die Lebertransplantation die Behandlung mit den besten Überlebensraten. Alle anderen Patienten werden anderen Therapien unterzogen. Hier sind besonders die arterielle Chemoembolisation (TACE), die laserinduzierte Thermoablation (LITT), die perkutane Ethanolinjektion (PEI) und die Radiofrequenzablation (RITA) (Bruix et al. 1992) zu nennen. Eine für das HCC allgemein anerkannte Chemotherapie steht nicht zur Verfügung. Die zytotoxische Behandlung zeigt nur marginale Wirkung. So kann bei der Chemoembolisation mit Zugabe von Lpiodol die 3-Jahresüberlebensrate um 19 – 27% gesteigert werden (Lencioni et al. 1997). Bei einer systemischen Chemotherapie mit Cisplatin, Mitomycin C, Mitoxantrone, Vinblastin u.a. wurden nur sehr geringe Remissionsrate und kurze Remissionsdauer erreicht. Bei geringem Ansprechen der Chemotherapie fallen die Nebenwirkungen der zytotoxischen Medikamente besonders ins Gewicht. Lebensverlängerung durch konventionelle Chemotherapie ist nicht zu erwarten (Bruix et al. 1992). Das Überleben hängt in diesen Fällen mehr vom Ausmaß der zugrundeliegenden Leberzirrhose ab. Die Entwicklung neuer wirksamer Therapieformen ist aufgrund dieser Ergebnisse dringend notwendig. Neue Therapien sollten nicht lebertoxisch sein, da Patienten mit Leberzirrhose ein deutlich reduziertes funktionelles Leberparenchym haben. Weil das HCC ein gut vaskularisierter Tumor ist, wäre eine antiangiogenetische Wirkung wünschenswert und erfolgsversprechend. Schließlich sollte eine neue Therapie auch eine direkte tumorhemmende Wirkung auf die HCC-Zellen besitzen.

1.5.2. Das Pankreaskarzinom

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Die Ursache dieser Erkrankung ist weitgehend unbekannt. Dem Rauchen werden bis zu 30% Mitursache angelastet. Eine Diät reich an gesättigten Fettsäuren kann begünstigend wirken, nicht so Koffein und Alkohol. Die sporadische chronische Pankreatitis birgt ein 5%iges Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Die hereditäre Disposition erhöht das Risiko um das 40 – 70-fache. In Mitteleuropa ist das Pankreaskarzinom die vierthäufigste Todesursache durch maligne Tumoren.

90% der Tumoren sind duktale Adenokarzinome. 75% entstehen im Pankreaskopf, 15% im Korpus und 10% im Schwanz. Genetische Veränderungen sind häufig. Dazu zählt das K-ras Onkogen, welches in 90 – 100% der Tumoren exprimiert wird. Häufig mutierte Tumorsuppressorgene sind p53 (60%), p16 (80%) und SMAD4 (50%).

Therapeutisch kann nur in ca. 20% der Fälle unter kurativem Ansatz vorgegangen werden, da die meisten Patienten in einem sehr fortgeschrittenen Stadium zum Arzt kommen. Nur eine komplette operative Entfernung des Tumors kann eine Heilung bewirken. Bei Pankreaskopftumoren wird in der Regel die Kausch-Whipple Operation mit oder ohne Erhalt des Pylorus durchgeführt. Inoperabilität oder eine Situation ohne Heilungschance besteht bei Fernmetastasierung sowie Infiltration in Nachbarorgane wie Mesenterialwurzel. In solchen Fällen kann eine palliative Operation durchgeführt werden. Eine biliodigestive Anastomose dient der Beseitigung des Ikterus, eine Gastroenterostomie stellt die Magen-Darm-Passage wieder her. Konservative Therapieoptionen bestehen demnach nur adjuvant, neoadjuvant oder palliativ. Es konnte gezeigt werden, daß das Nucleosid-Analogon Gemcitabine die mediane Überlebensrate im Vergleich zu einem Regime mit 5-Fluorouracil (5-FU) marginal von 4,6 auf 5,7 Monate verbessert. Die adjuvante Therapie mit 5-FU, Doxorubicin und Mitomycin C konnte das mediane Überleben von 11 auf 23 Monate verdoppeln, jedoch führte es nicht zu einer Verbesserung der Langzeitüberlebensrate. Eine Radiochemotherapie mit 5-FU führte zu einer marginalen Verlängerung der medianen Überlebsrate (McGinn et al. 2002). Eine intraoperative Bestrahlung brachte keinen Vorteil. Eine ESPAC (European Study Group for Pancreatic Cancer) Studie konnte einen Benefit einer adjuvanten Chemotherapie aufzeigen, jedoch brachte die Radiochemotherapie keinen Vorteil (Neoptolemos et al. 2001). Die derzeit beste Therapie besteht aus Kombinationen zwischen Gemcitabine und anderen zytostatisch wirkenden Substanzen (Jacobs 2002).

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Die beschrieben Verbesserungen im medianen Überleben lassen zwar auf weitere Fortschritte hoffen, jedoch bleibt die Prognose dieser Erkrankung denkbar schlecht. Der Bedarf an neuen Substanzen, die eine Verlängerung des medianen Überlebens möglichst um Jahre bewirken, ist wie beim HCC nach wie vor sehr groß. Im Idealfall sollte diese Substanz oder die Kombination aus mehreren neuen Substanzen die adjuvante Chemotherapie verbessern, oder neoadjuvant eingesetzt werden, um primär inoperable Tumoren resektabel zu machen.

1.5.3. Das Bronchialkarzinom

Bronchialkarzinome gehören zu den häufigsten Tumoren weltweit und gehören zu den Tumoren, die eine steigende Inzidenz haben. Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Todesursache durch Tumoren bei Männern und hat in den USA das Mammakarzinom bei Frauen im zweiten Teil der 80er Jahre überholt. In Industrieländern sind die Tumorinzidenzen bis auf das Bronchialkarzinom in den letzten 20 Jahren rückläufig. In derselben Zeitspanne ist die Todesrate in den USA und Canada um das dreifache angestiegen, allerdings zeigt sich ein leichter Rückgang in den letzten Jahren. In Entwicklungsländern wird weiter ein Anstieg der Inzidenz beobachtet. Diese Veränderungen gehen mit Rauchgewohnheiten und Gehalt an Schadstoffen in Zigaretten einher (Ries et al. 1991). Die Prognose des Bronchialkarzinoms ist sehr schlecht mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 13%. Diese Überlebensrate ist in den letzten 20 Jahren konstant geblieben, und es erscheint unwahrscheinlich, daß sich diese Zahlen in der nächsten Zukunft deutlich verbessern werden. Mit dem seit kurzem beobachteten leichten Rückgang der Inzidenzen in den entwickelten Ländern besteht Hoffnung, daß sich dieser Trend fortsetzt und so zu einer verringerten Todeszahl an dieser Erkrankung führt.

Die primäre derzeit etablierte Therapie besteht aus den drei Säulen Operation, Bestrahlung und Chemotherapie, die einzeln, jedoch meist in Kombination angewandt werden. Welche Kombinationen in welchen Dosen eingesetzt werden, hängt von der Tumorart, vom Stadium und der individuellen Situation ab. Die Operation ist abgesehen von kleinzelligen Karzinomen die Therapie der Wahl bei Tumoren, die auf den Hemithorax beschränkt, oder im Stadium I und II sind, bei denen die Ausdehnung nicht über die bronchopulmonalen Lymphknoten hinausgeht. Bei fortgeschritteneren Tumoren kommen Chemotherapie und Bestrahlung hinzu. Das Bronchialkarzinom gehört zu den chemosensiblen Tumoren. Die am häufigsten verwendeten Substanzen zur Chemotherapie waren bis 1990 Cisplatin, Mitomycin-C, Ifosfamid, Vindesin, Vinblastin und Etoposid. Neuere wirksame Substanzen seit 1990 sind Vinorelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Edatrexat und Irinotecan (Ginsberg et al. 1997).

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Auch beim Bronchialkarzinom besteht trotz vieler neuer Substanzen ein erheblicher Bedarf an Verbesserungen der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen oder an neuen Therapiekonzepten und Substanzen mit neuen Wirkungsspektren.

1.6. Neue Therapieansätze

1.6.1. Hepatozelluläres Karzinom

Therapeutische Maßnahmen auf molekularbiologischer Basis sind bislang sehr enttäuschend gewesen, so daß derzeit keine wirklich effektive Chemotherapie oder molekulare Therapie zur Verfügung steht. Kombinationen aus interventionellen radiologischen Verfahren und Chemotherapie scheinen einen geringen Vorteil zu haben, jedoch auch nur in der adjuvanten und neoadjuvanten, nicht jedoch in der palliativen Situation. 13 klinische Studien sind zu diesem enttäuschenden Ergebnis gekommen (Schwartz et al. 2002).

1.6.2. Pankreaskarzinom

Hier gibt es außer der konventionellen Chemotherapie viele Ansätze zu Therapie auf molekularbiologischer Basis, die in einem Übersichtsartikel zusammengefasst sind (Rosenberg 2000). So werden Somatostatinanaloga und Antiandrogene als adjuvante Therapiemaßnahme eingesetzt. Die Hemmung des Tumorwachstums und der Metastasen durch Inhibitoren der Matrix Metalloproteinasen und der Angiogenese wird experimentell untersucht. Kleine Moleküle wie Retinoide, die mit dem Zellzyklus interferieren, hemmen die Zellproliferation. Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern ist bei soliden Tumoren indiziert, die eine Überexpression bestimmter Rezeptoren von Wachstumsfaktoren wie dem EGF Rezeptor aufweisen (Mendelsohn 2001). Eine Unterbrechung der Signaltransduktion mit Farnesyltransferase ist ebenfalls ein neues Wirkprinzip. Schließlich kommt Gentherapie mit unterschiedlichen Ansätzen zum Einsatz. Ein p53 exprimierendes Adenovirus (Heise et al. 1997) oder spezifisch hergestellte Vakzine (Gilliam et al. 2002) konnten eine Tumorhemmung bewirken.

1.6.3. Bronchialkarzinom

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Fortschritte im Verständnis der Tumorbiologie von Bronchialkarzinomen führen zu neuen Therapieansätzen. Das häufige Auftreten von K-ras Punktmutationen wurde mit einer verkürzten Überlebenszeit bei komplett resezierten nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Zusammenhang gebracht (Slebos et al. 1990). Klinische Studien bei Patienten mit K-ras Mutationen sind in Planung bzw. laufen. Veränderte Expression des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) und einer seiner Liganden, TGF-α sind ebenfalls häufige Ereignisse (Rusch et al. 1993), die zu klinischen Studien mit monoklonalen Antikörpern führten, die spezifisch an den EGFR binden und somit das Wachstums der Tumorzellen unterbinden (Divgi et al. 1991; Dillman et al. 1989). Nicht zuletzt trifft man eine Mutation des Tumorsuppressorgens p53 als häufigste genetische Abnormalität an (Chiba et al. 1990; Carbone et al. 1994). Die mutierten Sequenzen des p53 Proteins bilden ein einzigartiges, tumorspezifisches Antigen, gegen das immuntherapeutische Ansätze gerichtet werden können. Die Wiederherstellung des Wild-Typ p53 Gens in der Tumorzelle wird durch Adenoviren geleistet, die das p53 Gen in die Zelle einschleusen, um so ein funktionelles p53 Protein abzuschreiben, was schließlich zum Tod der Tumorzelle führt. Adenovirale Vektoren werden am häufigsten für den Gentransfer von Tumorsuppressorgenen verwendet, da sie effizient viele verschiedene Zellsysteme infizieren können. p53 stellte sich als geeignetes Gen mit klinischer Wirksamkeit heraus, da es ein zentrales Gen in der Zellzyklusregulation ist, und da etwa 50% aller Karzinome eine p53 Mutation aufweisen. Ein tumorhemmender Effekt wurde vielfach bei p53 mutierten Tumoren in vitro und in vivo gezeigt (Bookstein et al 1996; Hamada et al 1996; Nielsen et al 1998; Spitz et al 1996) Auch in der klinischen Behandlung maligner Tumoren findet p53 zunehmenden Einsatz. So wurden Bronchialkarzinome mit p53-Retroviren (Roth et al 1996) oder Ovarialkarzinome (Runnebaum et al 1998) und Bronchialkarzinome (Roth et al 1998) mit p53 Adenoviren behandelt. Die adenoviralen Vektoren scheinen für die Zwecke des Gentransfers die effizientesten zu sein (Cristiano et al 1998). Phase II Studien mit p53 exprimierenden Adenoviren sind bereits abgeschlossen, Phase III Studien in der Planung und Durchführung (Swisher et al. 2002).

Trotz vielversprechender Ansätze blieben die Ergebnisse bislang enttäuschend, so daß weiterhin ein erheblicher Bedarf an neuen Therapieansätzen und der Entwicklung neuer wirksamer Substanzen besteht.

1.7. 2-Methoxyestradiol (2-ME)

Ein sehr vielversprechendes Agenz scheint der physiologische Östrogenmetabolit 2-Methoxyestradiol zu sein. Im Östrogen-Metabolismus entstehen verschiedene Abbauprodukte durch eine Oxidation am A- oder D-Ring des Steroidgerüstes, die jedoch funktionell keine inaktiven Substanzen sind. So zeigen die Produkte beider Abbauformen teilweise gegensätzliche Wirkungen: D-Ring Metaboliten zeigen proliferationsstimulierende, A-Ring Metaboliten, die Catecholöstrogene wie auch 2-Methoxyestradiol, proliferationsinhibierende Eigenschaften gegenüber Tumorzellen (Lippert et al. 1999). 2-ME (3,17ß-Dihydroxy-2-methoxy-1,3,5[10]-estratriene) ist ein solcher endogener Östrogenmetabolit mit einer Oxidation am A-Ring, der physiologischerweise in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Abbildung 1 zeigt die typische Steroidstruktur.

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Abbildung 1
Strukturformel von 2-Methoxyestradiol

2-Methoxyestradiol ist ein physiologischer Metabolit der endogenen Östrogene Östradiol-17ß und 17-Ethynylestradiol (Seegers et al 1989). Östradiol wird durch das NADPH-abhängige Cytochrom P450 System vor allem in der Leber zu Catecholöstrogenen (2- oder 4-Hydroxyestradiol und 2- oder 4-Hydroxyestron) (Martucci et al 1993) hydroxyliert. Diese Catecholöstrogene werden metabolisch O-methyliert zu Monomethylethern wie 2-Methoxyestron durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT), ein Enzym, welches in vielen Organen wie Leber, Niere, Gehirn, Placenta, Uterus, Brustdrüse und Erythrozyten vorkommt (Amin et al. 1983). 2-Methoxyestron besitzt nur ca. 1% der wachstumshemmenden Eigenschaften von 2-Methoxyestradiol bei Endothelzellen von Blutgefäßen oder Fibroblasten (Fotsis et al. 1994). Es wird vermutet, daß die 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase wechselseitige Konversionen zwischen 2-Methoxyestronen und 2-Methoxyestradiol katalysiert (Zhu et al. 1998), da es Östrone und Östradiol wechselseitig konvertiert (Poutanen et al. 1995). Unter diesem Aspekt könnte 2-Methoxyestrone ein direkter Vorläufer von 2-Methoxyestradiol sein. Im Blut ist 2-ME in konjugierter und unkonjugierter Form vorhanden. Die Serumkonzentrationen von 2-Methoxyestrogenen variieren von 10.3pg/ml bei Männern bis auf 3768pg/ml bei schwangeren Frauen (Berg et al. 1983; D’Amato et al. 1994). 2-ME hat eine höhere Bindungsaffinität für das geschlechtshormonbindende Globulin im Blut als Östradiol (Dunn et al. 1983). Die Affinität von 2-ME zum Östrogenrezeptor ist minimal (Merriam et al. 1980, LaVallee et al. 2000). Es wird physiologischerweise mit dem Urin ausgeschieden (Gelbke et al. 1976).

Von besonderem Interesse ist 2-ME, da es die Fähigkeit hat, hemmend auf die Tumorzellproliferation und auf ein weiteres Kompartiment des Tumors, die Angiogenese, zu wirken. Somit hat 2-ME im Gegensatz zu den meisten anderen Substanzen einen doppelten Angriffspunkt. Erstmalig wurde ein antiangiogenetischer Effekt und Proliferationshemmung durch 2-ME 1994 berichtet (Fotsis et al. 1994). Weitere Untersuchungen an Mammakarzinomzellen zeigten eine gleichfalls effektive Wachstumshemmung (Klauber et al. 1997; Seegers et al. 1989, Lottering et al. 1992, Cushman et al. 1995, Zhu et al. 1998, Zoubine et al. 1999, Amorino et al. 2000). Bei Lungenkrebszellen konnte gezeigt werden, daß 2-ME in der Lage ist, funktionell aktives p53 Protein zu stabilisieren, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und somit erhöhter Effektivität in der Induktion der Apoptose führte (Mukhopadhyay et al. 1997; Mukhopadhyay et al. 1998). Auch andere Tumoren wie Neuroblastome (Wassberg et al. 1999, Nakagawa-Yagi et al. 1996), Angiosarkome (Arbiser et al. 1999, Reiser et al. 1998) und Magenkarzinome (Lui et al. 2000) können erfolgreich durch 2-ME an der Proliferation gehemmt werden. Die Mechanismen, die zu einer Wachstumshemmung verschiedener Tumorzellen führen sind jedoch noch zum Teil unbekannt.

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Verschiedene Mechanismen sind bereits beschrieben worden. Tabelle 3 zeigt eine Übersicht der Wirkmechanismen für die Wachstumshemmung von Tumorzellen.

Die Wirkmechanismen lassen sich in drei Gruppen einteilen. Einerseits handelt es sich bei 2-ME offenbar um einen Angiogeneseinhibitor, der über die Wachstumsfaktoren VEGF und bFGF oder über eine Induktion der Apoptose bei Endothelzellen wirkt. Zum anderen greift 2-ME in die Zellteilung ein, indem es an der Colchicinbindungsstelle die Tubulinpolymerisation hemmt, oder die Mitose durch tubulinunabhängige Mechanismen hemmen kann. Eine dritte wichtige Gruppe von Wirkmechanismen ist die Induktion von Apoptose. Diese kann p53 abhängig oder p53 unahängig sein. Das wichtige Antiapoptosegen bcl-2 kann phosphoryliert oder herunterreguliert werden, was zur Inaktivierung führt. Zellzyklusregulatoren wie p34cdc2 und Cyclin B1 können ebenfalls herunterreguliert werden. Nicht zuletzt kann das intrazelluläre NOS (Nitric Oxigen Synthase) und NO erhöht werden. Diese molekularen Veränderungen führen jeweils zu einer Induktion des apoptotischen Zelltodes.

Mit diesen Mechanismen hat man eine tumorhemmende Wirkung auf zwei Tumorkompartimente, auf der einen Seite eine direkte Hemmung der Proliferation durch Apoptoseinduktion oder Mitosehemmung, auf der anderen Seite eine antiangiogenetische Wirkung, die für die klinische Anwendung bedeutsam ist.

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Tabelle 3
Bislang untersuchte Wirkmechanismen von 2-ME auf Tumorzellen. Drei wesentliche Gruppen sind von Bedeutung.

Antiangiogenese

Hemmung der Neovaskularisierung

Induktion von Apoptose bei Endothelzellen

Hemmung der bFGF und VEGF induzierten Neovaskularisierung

Herunterregulierung von VEGF

Hemmung der Mikrotubuli

Bindung an der Colchicinbindungsstelle

Hemmung der Tubulinpolymerisation

Mitosearrest ohne Tubulinpolymerisation

Induktion von Apoptose

p53 Stabilisierung

p53 unabhängige Apoptose

bcl-2 Phosphorylierung

bcl-2 Herunterregulierung

Herunterregulierung von p34cdc2 und Cyclin B1

Erhöhung von intrazellulärem NOS (Nitric Oxigen Synthase) und NO


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28.11.2006