2. Zielsetzung

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Viele Tumoren besitzen trotz Ausschöpfung aller modernen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen nach wie vor eine schlechte Prognose. Bei den soliden Tumoren sind dies u.a. das hepatozelluläre Karzinom, das Pankreaskarzinom und das Bronchialkarzinom. Da wir diese drei Tumorarten in der Klinik unserer Abteilung regelmäßig bei Patienten sehen, die sich damit zur Operation vorstellen, und da die Prognose schlecht ist, erschienen uns gerade diese Tumoren besonders interessant, um neue Therapieansätze zu untersuchen. Durch Vorarbeiten motiviert, sollte die neue Substanz 2-ME der klinischen Anwendung näher gebracht werden. Dabei ging es um mehrere Fragestellungen. Der wichtigste Punkt hierbei sollte sein, durch 2-ME eine Wachstumshemmung von Tumoren herbeizuführen. Es sollten verschiedene Tumoren auch unter dem Gesichtspunkt der Generalisierbarkeit der gefundenen Ergebnisse untersucht werden. Beim Pankreas- und hepatozellulären Karzinom sollten aus demselben Grund mehrere Zelllinien verwendet werden. Bei den Untersuchungen zum Bronchialkarzinom zeigten Vorarbeiten bereits eine tumorhemmende Wirkung durch 2-ME, so daß eine andere Fragestellung primär verfolgt wurde. Hier sollte, basierend auf den Vorergebnissen, untersucht werden, ob durch eine Kombination mit Gentherapie der tumorhemmende Effekt jeder der einzelnen Komponenten verstärkt werden kann, oder sogar ein Synergismus beobachtet werden kann. Da die untersuchte Art von Gentherapie unter Verwendung von Wild-Typ p53 exprimierenden Adenoviren bereits Einzug in die Klinik erhalten hat, sollte hiermit ein klinisch relevanter Kombinationspartner für 2-ME gefunden werden. Auch beim Pankreaskarzinom und beim hepatozellulären Karzinom sollten Kombinationen mit anderen Substanzen, auch hier klinisch eingesetzte Zytostatika, untersucht werden, um klinische Fragestellungen auf diese Weise frühzeitig beantworten zu können. Als präklinische Versuche sollten Tierversuche an Mäusen dienen, die nicht nur den in vivo Effekt der Wachstumshemmung von 2-ME auf Tumoren verdeutlichen, sondern auch helfen sollten, weitere Wirkmechanismen von 2-ME wie z.B. den Effekt auf die Angiogenese, aufzudecken. Verschiedene Tumormodelle kamen in Betracht. Lungenmetastasenmodelle eignen sich gut, da die Tumorlast der einzelnen Tiere gut verglichen werden kann. Diese Modelle waren zum Teil etabliert und sollten für das Bronchialkarzinom und das Pankreaskarzinom eingesetzt werden. Subcutane Tumoren haben den Vorteil der intraindividuellen Verlaufskontrolle des Tumorwachstums. Nach Vorversuchen konnte eine HCC Zelllinie (Hep 3B) identifiziert werden, die subcutan konstant anwächst, so daß wir dieses Modell beim HCC anwenden wollten. Bei den Tierversuchen soll auch die Toxizität durch 2-ME abgeschätzt werden. Es sollte auf Gewichtsverhalten, Nahrungsaufnahme, Bewegungsmuster und möglichen Durchfall geachtet werden. Um eine direkte Toxizität auf normale Hepatozyten einschätzen zu können, sollten Kulturen von normalen humanen Hepatozyten als Kontrollen dienen. Da sich diese Zellen nicht teilen, sollte anhand eines Leberresektionsmodells untersucht werden, ob 2-ME Apoptose an gesunden proliferierenden Hepatozyten induziert. Weiterhin sollten einige der bereits beschriebenen und neue Wirkmechanismen untersucht werden. Wichtig ist hierfür das p53 Protein, welches eine zentrale Funktion in der Zellzyklusregulation besitzt. Versuche mit Zelllinien, die unterschiedliche Mutationsstaten für das p53 Gen besitzen, sollten einen eventuell bestehenden Zusammenhang zwischen 2-ME und p53 aufdecken. Dieser Effekt könnte auch indirekt über die Veränderung anderer zellzyklusregulatorischer Proteine durch 2-ME bestehen. Eine entscheidende Rolle bei den Untersuchungen zu den Mechanismen spielt die Induktion der Apoptose. Stark tumorhemmende Substanzen wirken über diesen Mechanismus, der mit verschiedenen Techniken nachgewiesen werden kann. Weitere Untersuchungen an multiresistenten Zellen sollten aufzeigen, ob 2-ME in der Lage ist, diese Resistenz zu überwinden. Auch hierzu sollten Zellen von zwei Organsystemen, dem Bronchialkarzinom und dem Pankreaskarzinom, benutzt werden. Die Bedeutung für die klinische Situation ist groß, da viele Tumoren, insbesondere bei Rezidiven resistent sind gegen die gängigen Zytostatika. Nach diesen Untersuchungen sollen klinische Studien geplant und durchgeführt werden, wie sie zum Teil in den USA bereits aktuell sind. Unsere Zieltumoren sind dafür primär das hepatozelluläre - und das Pankreaskarzinom. Nach diesen durchgeführten präklinischen Untersuchungen sollte der Weg für eine klinische Anwendung weitgehend geebnet sein.


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28.11.2006