Schwarzer , Evelin: Malariapigment Hemozoin und die funktionelle Hemmung von Monozyten

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I. Zusammenfassung der publizierten Forschungsergebnisse

Kapitel 1. Thematik

Das Ausbleiben eines wirksamen Impfstoffes gegen den Malariaparasiten und der weltweite Anstieg der Resistenz des Parasiten und des Vektors gegen herkömmliche und bezahlbare Antimalariamittel und Insektizide erklärt aus gesundheitspolitischer Sicht das Wiederaufleben des Interesses an der Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Malaria in den letzten Jahren.

Das Hauptaugenmerk richtet sich dabei auf Plasmodium falciparum, den virulentesten der vier humanpathogenen Malariaerreger. Die lebensbedrohlichen Komplikationen der Malaria, Cerebralmalaria, 'respiratory distress syndrome' und Malaria-Anämie, werden durch die Infektion mit P. falciparum ausgelöst und kosten jährlich wenigstens 2 Millionen Menschen das Leben.

Der Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der Pathophysiologie der Malaria wird in der Grundlagenforschung Rechnung getragen. Neben der Aufklärung des Parasiten-Genoms nehmen Arbeiten zur Biochemie und Zellbiologie des Plasmodium und zur Wechselwirkung des Parasiten mit dem Immunsystem des Menschen einen wichtigen Platz ein.

Das Monozyten/Makrophagen-System stellt die 'first line of defense' bei der Malariainfektion dar. Infizierte Erythrozyten und freie Parasitenformen werden erkannt und phagozytiert. Periphere Monozyten und residente Makrophagen Malariaerkrankter sind dementsprechend angefüllt mit infizierten Erythrozyten und Malariapigment. Die Kapazität des retikulo-endothelialen Systems für als 'fremd'erkannte Erythrozyten ist sehr groß, wie man in der Fava-Krise sehen kann, bei der innerhalb von 2 Tagen 50-75 % aller peripheren Erythrozyten aus dem Blut entfernt werden. Umso erstaunlicher ist es, daß eine permanente, niedrige Parasitämie im peripheren Blut der Bewohner endemischer Gebiete nachweisbar ist. Eine Funktionseinschränkung der Phagozyten, ausgelöst durch den Parasiten bzw. dessen Produkte schien naheliegend.

Tatsächlich wurden nach initial hohen Plasma-Neopterin-Spiegeln und hoher Fc-Rezeptor-Expression auf Milzzellen bei Erstinfektion mit Plasmodium ein Absinken beider


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Funktionsparameter von Phagozyten proportional zur Dauer der Infektion und bei wiederholten Infektionen festgestellt (Brown et al.,1990; Ho et al.,1990). Im Gegensatz dazu sprachen erhöhte Plasma-TNF-Spiegel bei an Malaria Erkrankten eher für eine hohe Monozytenaktivität (Kwiatkowski et al.,1990).

Das Anliegen meiner Arbeit ist die Beschreibung des Funktionszustandes der Monozyten nach Phagozytose von Plasmodium falciparum oder seines Häm-Ablagerungsproduktes Hämozoin, beide natürliche Phagozytose-Targets für den Monozyten während der Infektion.

Zur Erleichterung der Lektüre werden im Abschnitt 2 einige grundlegende Fakten zur Malaria, sowie der themenrelevante Kenntnisstand zur Malaria-Immunologie kurz zusammengefaßt. Im Abschnitt 3 werden diejenigen methodische Grundlagen vorgestellt, die entweder für das Grundverständnis der Ergebnisse wesentlich sind, wie die Beschreibung der Zell-Modelle, oder die von mir selbst entwickelte und eigenständig publizierte Methode der auf Chemilumineszenz-basierenden Häm-Analyse. Für die breite Palette der ansonsten angewandten und für die biologische Fragestellung stark modifizierten Methoden soll auf meine Originalarbeiten verwiesen werden.

Die Ergebnisse zu den Einschränkungen im Häm-Abbau, der Phagozytose, dem 'oxydativen burst' und der Antigen-Präsentation im ansonsten vitalen Monozyten werden im Abschnitt 4 vorgestellt. Die Funktionseinschränkungen der Zelle werden im Abschnitt 5 auf Hämozoin-bedingte Defekte der NADPH-Oxydase und der Protein Kinase C zurückgeführt.

Im Abschnitt 6 werden molekulare Mechanismen des Hämozoins, die zur Modifikation der Enzyme und ihrem Aktivitätsverlust führen, diskutiert. Der zusammenfassende Abschnitt 7 schließlich ordnet die Ergebnisse des Autors in die aktuelle Malariaforschung ein.

Der Leser wird in den Überschriften der Abschnitte durch Nummernangaben auf die relevanten, wissenschaftlichen Originalarbeiten des Autors verwiesen, welche im Abschnitt 8.1. unter diesen Nummern verzeichnet und im Kapitel II komplett angefügt wurden


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Wed Oct 18 9:17:57 2000