Schwarzer , Evelin: Malariapigment Hemozoin und die funktionelle Hemmung von Monozyten

Kapitel 7. Einordnung der Ergebnisse in die gegenwärtige Malariaforschung

Der Autor beschreibt Hämozoin erstmals als aktiv in die Regulation der Immunabwehr des Wirtes eingreifende Substanz, was den Blickwinkel auf die Rolle von Hämozoin während der Pathogenese der Malaria doch erheblich verändert. Bisher war man der Ansicht, daß es sich bei dem Malariapigment Hämozoin um die inerte, ausschließlich der Ablagerung dienende 'entgiftete' Hämstruktur handelt (Slater, 1992). Hingegen wird der Monozyt durch die erstmalige Phagozytose von Hämozoin (ein Prozess, der während der Malariainfektion ständig abläuft) in vielen seiner immunologischen Funktionen stark eingeschränkt, was zum Verlust der Fähigkeit zur Phagozytose, 'oxydativem burst' und Antigen-Präsentation führt. Mithin hat der Malariaparasit eine weitere erfolgreiche Strategie entwickelt, den Angriffen des Immunsystems des Wirtes zu entkommen.

Das Phänomen der Semiimmunität im endemischen Gebiet, d.h. die Unfähigkeit des Immunsystems bei wiederholten Malariainfektionen eine vollständige Immunität gegen die Malaria aufzubauen, hingegen niedrige periphere Parasitämien bei geringer oder nicht vorhandener Krankheitssymptomatik zuzulassen, wird bisher nicht gut verstanden. Es ist bekannt, daß sich der Parasit im Trophozoiten-Stadium durch Zytoadhärenz am mikrovaskulären Endothel dem Zugriff der zellulären Abwehr entzieht, indem er die Zytokinausschüttung des Wirtes kontrolliert, die zur Induktion der Endothelzell-Rezeptoren führen (Hommel, 1997). Desweiteren wird im Prozess des 'rosetting ' die antigene Oberfläche eines parasitierten Erythrozyten durch die dichte Anlagerung von


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nicht-parasitierten Erythrozyten abgeschirmt. Und schließlich sollten repetitive Sequenzen in P. falciparum Oberflächen-Antigenen sowie Sequenzvielfalt in nicht-repetitiven Regionen und Antigen-Varianz von Oberflächenmolekülen dazu beitragen, daß der Parasit dem Inmmunangriff erfolgreich entgeht (Ramasamy, 1998).

Die von mir beschriebenen Funktionseinschränkungen des Hämozoin-beladenen Monozyten/ Makrophagen erklären gut das Versagen des Immunsystems, die Parasiten vollständig zu eliminieren, da erstens die monozytäre Abtötung der Blutstadien eingeschränkt ist, zweitens aber auch die Interaktion zwischen Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen uneffektiv erfolgt.

In der jüngeren Vergangenheit sind Arbeiten erschienen, die Hämozoin als Induktor der Zytokinsynthese des Monozyten verstehen. Besonderes Interesse gilt dabei der erhöhten TNF-alpha-Produktion (Pichyangkul et al.,1994; Mordmüller et al., 1998) und der MIP-1-Synthese (Sherry et al.,1995). Zieht man die Daten zu Zytokin-Spiegeln im Serum von Patienten hinzu, gewinnt man den Eindruck, daß die Monozyten aktivierenden Zytokine und infolgedessen gamma-IFN entscheidend zur Pathogenese der Malaria beitragen. Beispielsweise führt eine überschießende gamma-IFN- Produktion zur vermehrten Expression von ICAM-1 im Cerebral-Endothel, was zur Anheftung und Aggregation von zirkulierenden infizierten und nicht infizierten Erythrozyten führt und im kausalen Zusammenhang mit der oft letal verlaufenden Cerebral-Malaria steht (Rudin et al., 1997).

Neben der pathogenetischen Rolle des Hämozoins sollten wir seine Wirt-protektive Seite nicht außer acht lassen. Wir verstehen die Einschränkung der Reaktionsbereitschaft des Monozyten durch Hämozoin als 'intelligenten' Schutz des Wirtes durch den Parasiten vor Überreaktivität, die zum Untergang des Wirtes führen würde und evolutionär zur Vernichtung des Parasiten geführt hätte. Mittels Hämozoin kann das Gleichgewicht zwischen Wirt und Parasit hergestellt werden, das zwar die Klärung der Parasitämie durch den Wirt verhindert aber bis auf Ausnahmen im Störungsfall beide Seiten überleben läßt.

In der Literatur werden eine Reihe von Mechanismen beschrieben, wie Mikroorganismen wie Leishmania, Mykobakterium oder Listeria auf molekularer Ebene mit Immunzellen interagieren, um ihre Immunfunktionen zu unterbinden. Wegen ihrer zentralen Stellung bei immunologischen Prozessen ist die PKC häufiger Angriffspunkt der Hemmung (Reiner, 1994). Wir fügen hier einen neuen Mechanismus der Hemmung hinzu, der von


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Plasmodium falciparum genutzt wird: die oxydativ durch Hämozoin ausgelöste Modifikation der PKC durch 4-HNE im Monoyzten.

Die Beschreibung der Funktionseinschränkung des Monozyten und der wahrscheinlichen molekularen Mechanismen ergeben zwei therapeutische Ansatzpunkte, die beide die Reduktion des intramonozytären Häm-Gehaltes zum Ziel haben, um die Parasiten durch die Immunabwehr erfolgreicher zu bekämpfen. Erstens bietet sich der Einsatz von Substanzen an, die selektiv in parasitierten Erythrozyten (aufgrund der veränderten Membranpermeabilität) oxydativ wirksam werden. Diese Behandlung würde die Phagozytose zugunsten der Hämozoin-freien Ringformen verschieben und damit zum Erhalt der normalen phagozytären Aktivität führen. Die zweite Strategie baut auf die intralysosomale Auflösung von Hämozoin, was vermutlich zur Regeneration des Monozyten und zur erneuten Funktionsaufnahme führen würde.


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Wed Oct 18 9:17:57 2000