Schwella, Nimrod: Periphere Blutstammzellen: Mobilisation, Separation und hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie bei Patienten mit Keimzelltumoren

Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Campus Virchow-Klinikum

Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Dieter Huhn


Periphere Blutstammzellen:
Mobilisation, Separation und
hämatopoetische Rekonstitution
nach Hochdosischemotherapie bei Patienten
mit Keimzelltumoren

Der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

als Habilitationsschrift

zur Erlangung der venia legendi
vorgelegt

von
Dr. med. Nimrod Schwella

Berlin 1999

Gutachter:
1:Prof. Dr. med. H. J. Kolb, München
2:Prof. Dr. med. B. Kubanek, Ulm

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag vor der Medizinischen Fakultät:
2 Mai 2000

Abstrakt

Bei Patienten mit Keimzelltumoren werden Mobilisation und Separation peripherer Blut-stammzellen durch das Alter, die zytostatische Vorbehandlung und Art der Mobilisations-chemotherapie statistisch signifikant beeinflußt. Der beste prädiktive Parameter für die gesammelten Stamm- und Vorläuferzellen ist die Anzahl der peripheren CD34+ Zellen, die am Tag der Leukapherese im Blutkreislauf zirkulieren. Für die Rekonstitution der Granulo- und Thrombozytopoese nach Hochdosischemotherapie ist die Dosis der trans-fundierten CD34+ Zellen von signifikantem Wert. Bei der Transplantation von mehr als 2,5×106 CD34+ Zellen/kg kann mit einer schnellen und sicheren Regeneration der Hämatopoese, einem niedrigeren Bedarf an Antibiotika, Erythrozyten- und Thrombozy-tenkonzentraten sowie einem kürzeren Krankenhausaufenthalt gerechnet werden.

Schlagwörter:
Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen , Mobilisation und Separation , Hochdosischemotherapie, Autologe Transplantation

Abstract

In patients with germ cell cancer the mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells are significantly influenced by patient’s age, cytotoxic pretreatment and the mobilization chemotherapy used. The best predictive factor for harvested progenitor cells is the number of CD34+ cells circulating in the peripheral blood on the day of leukapheresis. The dose of transfused CD34+ cells has a significant impact on the reconstitution of granulocytes and platelets after high-dose chemotherapy. Transplan-tation of more than 2,5×106 CD34+ cells/kg results in a rapid and safe regeneration of hematopoiesis, less antibiotics and transfusion requirements (red blood cell and platelet concentrates) and a shorter hospital stay.

Keywords:
hematopoietic stem and progenitor cells, mobilization and collection , high-dose chemotherapy , autologous transplantation


Seiten: [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [V] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119]

Inhaltsverzeichnis

TitelseitePeriphere Blutstammzellen: Mobilisation, Separation und hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie bei Patienten mit Keimzelltumoren
1 Einleitung
1.1Hochdosischemotherapie und Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
1.2Zirkulierende hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen
1.3Das CD34 Antigen
1.4Mobilisation autologer Blutstammzellen aus dem Knochenmark ins periphere Blut
1.4.1Mobilisation durch zytostatische Medikamente
1.4.2Mobilisation durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren
1.4.3Mobilisation durch Chemotherapie und Wachstumsfaktoren
1.5"Monitoring" der zirkulierenden Blutstammzellen nach Mobilisation
1.6Rekonstitution der Blutbildung nach Hochdosistherapie und Transplantation von autologen hämatopoetischen Stammzellen
1.6.1Hämatopoetische Regeneration nach autologer Knochenmarktransplantation
1.6.2Hämatopoetische Regeneration nach Transplantation von autologen peri-pheren Blutstammzellen
1.7Hochdosischemotherapie und Transplantation autologer Blutstammzellen bei Patienten mit malignen Keimzelltumoren
2 Patienten und Methoden
2.1Patientenkollektiv
2.2Mobilisierungschemotherapie
2.2.1Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI)
2.2.2Taxol, Ifosfamid und Cisplatin (TIP)
2.2.3Taxol und Ifosfamid (TI)
2.3Bestimmung zirkulierender Blutstammzellen
2.4Separation zirkulierender Blutstammzellen
2.5Kryokonservierung und Lagerung peripherer Blutstammzellen
2.6Laboratoriumsuntersuchungen zur Qualitätskontrolle der Stammzellprodukte
2.6.1Untersuchungen vor Kryokonservierung
2.6.2Untersuchungen nach Kryokonservierung
2.7Hochdosischemotherapie
2.7.1Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid (CEI)
2.7.2Carboplatin, Etoposid und Thiotepa (CET)
2.8Auftauen und Reinjektion autologer Blutstammzellen
2.9Anwachsen des Transplantats ("Engraftment")
2.10Supportivtherapie
2.11Dokumentation und statistische Analysen
2.11.1Korrelationsanalysen
2.11.2Analysen zur Mobilisation und Separation peripherer Blutstammzellen
2.11.3Analysen zur hämatopoetischen Regeneration nach Hochdosistherapie
3 Ergebnisse
3.1Patienten
3.1.1Zytostatische Vorbehandlung
3.1.2Mobilisation und Separation peripherer Blutstammzellen
3.1.3Mobilisationschemotherapie und Leukozytenkinetik
3.1.3.1Mobilisation durch PEI und Verlauf der Leukozyten
3.1.3.2Mobilisation durch TIP und Verlauf der Leukozyten
3.1.3.3Mobilisation durch TI und Verlauf der Leukozyten
3.1.4Einleitung der Leukapheresen
3.1.5Ergebnisse der Leukapheresen
3.1.6Univariate Analyse prädiktiver Faktoren für die Mobilisation und Separation von CD34+ Zellen
3.1.6.1Alter der Patienten
3.1.6.2Zytostatische Vorbehandlung
3.1.6.3Kumulative Cisplatin-Dosis
3.1.6.4Kumulative Etoposid-Dosis
3.1.6.5Kumulative Ifosfamid-Dosis
3.1.6.6Mobilisationschemotherapie
3.1.7Andere Parameter
3.1.8Multivariate Analyse prädiktiver Faktoren für die Mobilisation und Separation von CD34+ Zellen
3.1.9Korrelationsanalyse zur Definition prädiktiver Parameter des Blutbilds für zirkulierende CD34+ Zellen und gesammelte CFU-GM und CD34+ Zellen
3.1.9.1Zirkulierende CD34+ Zellen
3.1.9.2Separation von CFU-GM
3.1.9.3Separation von CD34+ Zellen
3.1.10Hochdosischemotherapie und Transplantation autologer Blutstammzellen
3.1.10.1Transplantierte Zelldosis
3.1.10.2Hämatopoetische Rekonstitution
3.1.10.2.1Gesamtkollektiv
3.1.10.2.2Patienten mit PEI-Mobilisation und Hochdosis-CEI
3.1.10.2.3Patienten mit TIP-Mobilisation und Hochdosis-CET
3.1.10.2.4Patienten mit TI-Mobilisation und Hochdosis-CET
3.1.10.2.5Vergleich der Hämatopoese nach Transplantation einer Zelldosis ge2,5×106 oder <2,5×106 CD34+ Zellen/kg
3.1.10.2.6Univariate Analyse (log rank Test) prädiktiver Faktoren für die hämato-poetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie
3.1.10.2.6.1CD34+ Zellen und Regeneration der Granulozyten
3.1.10.2.6.2CFU-GM und Regeneration der Granulozyten
3.1.10.2.6.3CD34+ Zellen und Regeneration der Thrombozyten
3.1.10.2.6.4CFU-GM und Regeneration der Thrombozyten
3.1.10.2.6.5Andere Parameter
3.1.10.2.7Multivariate Analyse (Cox Regression) prädiktiver Faktoren für die hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie
3.1.10.2.7.1Rekonstitution der Granulozyten
3.1.10.2.7.2Rekonstitution der Thrombozyten
3.1.10.3Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie und Transplantation autologer Blutstammzellen
3.1.10.3.1Gesamtkollektiv und einzelne Patientengruppen
3.1.10.3.2Rolle der Dosis transplantierter CD34+ Zellen
4 Diskussion
4.1Mobilisation und Separation peripherer Blutstammzellen
4.2Prädiktive Parameter für die Mobilisation und Separation von CD34+ Zellen
4.3Prädiktive Faktoren für den Ertrag der Leukapherese
4.4Hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie
4.5Prädiktive Faktoren für die hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosis-chemotherapie
4.6Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie und Transplantation auto-loger Blutstammzellen
4.7Schlußfolgerung
5 Zusammenfassung
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungen
Bibliographie Literatur
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1. Zeitlicher Ablauf der Hochdosischemotherapie CEI
Tabelle 2. Zeitlicher Ablauf der Hochdosischemotherapie CET
Tabelle 3. Patientencharakteristik bei Diagnosestellung
Tabelle 4. Stadium der Erkrankung vor und nach der "salvage" Chemotherapie
Tabelle 5. Chemotherapeutische Vorbehandlung
Tabelle 6. Mobilisationschemotherapie und Einleitung der Apheresen
Tabelle 7. Blutzellzahlen am ersten Leukapheresetag
Tabelle 8. Separationsergebnisse der ersten Leukapherese
Tabelle 9. Separationsergebnisse der kumulativen Leukapheresen
Tabelle 10. Einfluß des Patientenalters auf zirkulierende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 11. Einfluß der zytostatischen Vortherapie auf zirkulierende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 12. Einfluß der kumulativen Cisplatin-Dosis der Vortherapie auf zirkulie-rende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 13. Einfluß der kumulativen Etoposid-Dosis der Vortherapie auf zirkulie-rende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 14. Einfluß der kumulativen Ifosfamid-Dosis der Vortherapie auf zirkulie-rende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 15. Einfluß der Mobilisationschemotherapie auf zirkulierende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 16. Einfluß der Mobilisationschemotherapie auf zirkulierende/gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 17. Gegenüberstellung der uni- und multivariaten Analyse für prädiktive Faktoren für zirkulierende CD34+ Zellen
Tabelle 18. Gegenüberstellung der uni- und multivariaten Analyse für prädiktive Faktoren für gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 19. Prädiktiver Wert des Blutbilds für zirkulierende CD34+ Zellen
Tabelle 20. Prädiktiver Wert des Blutbilds für gesammelte CFU-GM
Tabelle 21. Prädiktiver Wert des Blutbilds für gesammelte CD34+ Zellen
Tabelle 22. Einfluß der zirkulierenden CD34+ Zellen auf den Ertrag der ersten Leukapherese
Tabelle 23. Hochdosischemotherapie und autologe Transplantation
Tabelle 24. Transplantierte Zelldosis nach Hochdosistherapie
Tabelle 25. Hämatopoetische Rekonstitution nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 26. Einfluß der transplantierten CD34+ Zellen/kg auf die Regeneration der Granulozyten nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 27. Einfluß der transplantierten CFU-GM/kg auf die Regeneration der Granulozyten nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 28. Einfluß der transplantierten CD34+ Zellen/kg auf die Regeneration der Thrombozyten nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 29. Einfluß der transplantierten CFU-GM/kg auf die Regeneration der Thrombozyten nach
Hochdosischemotherapie
Tabelle 30. Gegenüberstellung der uni- und multivariaten Analyse der prädiktiven Faktoren für die
hämatopoetische Rekonstitution
Tabelle 32. Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 33. Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 34. Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie
Tabelle 35. Supportivtherapie nach Hochdosischemotherapie

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1. Ablauf der chemotherapeutischen Behandlung mit PEI und Hoch-dosis-CEI (Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid)
Abbildung 2. Ablauf der chemotherapeutischen Behandlung mit TIP und Hoch-dosis-CET (Carboplatin, Etoposid, Thiotepa)
Abbildung 3. Ablauf der chemotherapeutischen Behandlung mit TI/TIP und Hochdosis-CET (Carboplatin, Etoposid, Thiotepa)
Abbildung 4. Einleitung der ersten Apherese nach Ende der Chemotherapie (Tag 0) in den einzelnen Patientengruppen
Abbildung 5. Blutstammzellmobilisation durch Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid: Verlauf der Leukozyten
Abbildung 6. Blutstammzellmobilisation durch Taxol, Ifosfamid und Cisplatin: Verlauf der Leukozyten
Abbildung 7. Blutstammzellmobilisation durch Taxol und Ifosfamid: Verlauf der Leukozyten
Abbildung 8. Korrelation zwischen zirkulierendenen und gesammelten CD34+ Zellen
Abbildung 9. Prädiktion der gesammelten CD34+ Zellen/kg bei einer Zahl zirku-lierender CD34+Zellen >40/µl am ersten Leukapheresetag
Abbildung 10. Prädiktion der gesammelten CD34+ Zellen/kg bei einer Zahl zirku-lierender CD34+Zellen >100/µl am ersten Leukapheresetag
Abbildung 11. Prädiktion der gesammelten CD34+ Zellen/kg bei einer Zahl zirku-lierender CD34+Zellen 20-40/µl
Abbildung 12. Prädiktion der gesammelten CD34+ Zellen/kg bei einer Zahl zirku-lierender CD34+Zellen <20/µl
Abbildung 13. Rekonstitution der Granulozyten im Gesamtkollektiv
Abbildung 14. Rekonstitution der Thrombozyten im Gesamtkollektiv
Abbildung 15. Rekonstitution der Granulozyten bei PEI-Patienten
Abbildung 16. Rekonstitution der Thrombozyten bei PEI-Patienten
Abbildung 17. Rekonstitution der Granulozyten bei TIP-Patienten
Abbildung 18. Rekonstitution der Thrombozyten bei TIP-Patienten
Abbildung 19. Rekonstitution der Granulozyten bei TI-Patienten
Abbildung 20. Rekonstitution der Thrombozyten bei TI-Patienten
Abbildung 21. Rekonstitution der Granulozyten im Gesamtkollektiv
Abbildung 22. Rekonstitution der Thrombozyten im Gesamtkollektiv
Abbildung 23. Regeneration der Granulozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 24. Regeneration der Granulozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg CD34+ Zellen/kg: ge2,5le5×106: durchgehende Linie; <2,5×106: fein gestrichelt
Abbildung 25. Regeneration der Granulozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 26. Regeneration der Granulozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 27. Regeneration der Thrombozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 28. Regeneration der Thrombozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 29. Regeneration der Thrombozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg
Abbildung 30. Regeneration der Thrombozyten in Abhängigkeit von der Dosis der transplantierten CD34+ Zellen/kg

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Mon Sep 30 11:51:44 2002