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1  Einleitung

Das Ovarialkarzinom ist das 4. häufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber mit seiner schlechten Prognose den 1. Platz in der relativen Mortalitätsstatistik der

gynäkologischen Malignome ein [Land Seite 1 von 145 is et al/1999, Pecorelli et al/Annual Report 2001]. In Deutschland erkranken jährlich ca. 8000 Frauen an einem Ovarialkarzinom, wobei wegen fehlender Vorsorgemöglichkeiten mindestens 75% der Patientinnen zum Zeitpunkt ihrer Diagnose bereits ein fortgeschrittenes FIGO-Stadium III oder IV mit extrapelvinen Metastasen aufweisen.

Ein effektives Screening für das Ovarialkarzinom ist trotz breiter Verfügbarkeit von Sonographie und dem Tumormarker CA-125 nicht möglich, da die Sensitivität und Spezifizität bei gleichzeitig sehr geringer Prävalenz des Ovarialkarzinoms zu gering sind [Jacobs et al/ 1990, 1998, Low et al/ 1999].

Neuere Studien versuchen mittels molekularbiologischer Marker (z.B. mit BRCA-1 und 2- Mutation) das „Risikokollektiv“ besser zu charakterisieren.

Mittels der Micro-array Technik werden so genannte „Genetische Fingerprints“ auf Gen- oder Proteinebene analysiert [Petricoin et al/ Lancet 2002]. Dieser Ansatz wird potentiell die Möglichkeiten eines Screenings entscheidend verbessern können.

Ein anderer Ansatz ist die Identifikation prädisponierender genetischer Faktoren, wie der Nachweis einer BRCA-1 Mutation [Boyd et al/1997], p-53 Status [Reles et al/1999] oder Polymorphismen verschiedener Zytokine [Sehouli et al/2003-2].

Bei der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Ovarialtumoren kommen neben der klinischen Untersuchung, bildmorphologische (z.B. Sonographie, MRT) und serologische (z.B. CA-125) Untersuchungstechniken zum Einsatz [Ricke et al/2001, Sehouli et al/2003-1].

Bereits Meigs [1934] und Munnel (1968) konnten zeigen, dass Patientinnen von einer maximalen Tumorresektion profitieren. Griffith [1975] und Hoskins [1993,1994-1] und die Metaanalyse von Bristow [2002] konnten ebenfalls valide belegen, dass der postoperative Tumorrest den wichtigsten klinischen Prognosefaktor beim Ovarialkarzinom darstellt.

Verschiedene Arbeitsgruppen propagieren den Nachweis epithelialer Zellen im Knochenmark oder peripheren Blut mit Zytokinmarker als „neuen“ Prognosefaktor [Braun et al/2001]. Aufgrund der meist widersprüchlichen und ungenügenden Daten hat sich aber dieser Prognosefaktor bisher nicht etablieren können.

Die systemische Chemotherapie stellt die zweite wichtige Therapiesäule des multimodalen Therapieansatzes beim Ovarialkarzinom dar, da das Ovarialkarzinom allgemein als sehr chemotherapiesensibel mit hohen Ansprechraten gilt. Die Kombinationstherapie Paclitaxel und Platin (Cisplatin/Carboplatin) gilt aufgrund verschiedener Resultate europäischer und amerikanischer Studien entsprechend dem Evidence Based Medicine Levels I als internationaler Standard der primären Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (GOG 111, GOG 158, OVAR 5).

Verschiedene Arbeitsgruppen versuchen im Rahmen neuer Studien z.B. durch Hinzunahme einer dritten Substanz [du Bois et al/1999] oder durch Modifaktion des Therapieregimes [Sehouli et al/2002-3] die Effektivitätsdaten in der adjuvanten Behandlungssituation weiter zu steigern.

Auch beim Ovarialkarzinomrezidiv spielt die systemische Chemotherapie eine besondere Rolle. In den letzten Jahren konnten sich verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen für die Rezidivtherapie etablieren. Wurden diese früher meist als Monotherapie appliziert, werden in aktuellen Studien immer häufiger Kombinationstherapien eingesetzt [Parmar et al/2003, Sehouli et al/2003-5]. Hierbei ist die Verbesserung der Lebensqualität und der progressionsfreien Überlebensraten besonders zu berücksichtigen [Sehouli et al/2003-9].


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Dank neuer molekularbiologischer Techniken werden das Wissen und das Verständnis der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms weiter zu nehmen.

Die Entwicklung multimodaler Ansätze verspricht eine weitere Optimierung der Therapieergebnisse bezüglich der Lebensqualität und den Überlebensraten von Patientinnen mit Ovarialkarzinom.

Im folgenden Abschnitt werden diese verschiedenen Aspekte im Einzelnen besprochen. Es werden Studien unserer Arbeitsgruppe zu der gesamten Thematik dargestellt und diskutiert.

1.1 Epidemiologische Kennzahlen

Das Ovarialkarzinom ist das 4. häufigste gynäkologische Malignom der Frau in Deutschland. Etwa 7400 Frauen erkranken jährlich an einem Ovarialkarzinom. Die Erkrankungsraten sind über die letzten 20 Jahre in Deutschland konstant geblieben. Mit einer Inzidenzrate von 14 Erkrankungen pro 100 000 Frauen liegt Deutschland im europäischen Mittelbereich, wobei sich in Europa ein Nord-Süd Gefälle beobachten lässt. Hierbei finden sich die höchsten Inzidenzen in den skandinavischen Ländern (Dänemark, Finnland, Schweden) sowie Großbritannien und Irland, die niedrigsten in Südeuropa (Portugal, Griechenland, Spanien, Italien) [Quelle: Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland, 2002]. Weltweit finden sich die höchsten Inzidenzen in den industrialisierten Ländern Europas, Nord-Amerikas und Skandinaviens, seltener in Asien und Afrika [SEER/2003, Parkin et/1992, Riman et al/1998, Holschneider et al/2000].

In verschiedenen Studien zeigten sich geringere Inzidenzraten unter Frauen afrikanischer, asiatischer und hispanischer Herkunft im Vergleich zu Frauen nord-amerikanischer Herkunft [Weiss et al/1977,1978], sowie Frauen afrikanischer und karibischer Herkunft im Vergleich zu Frauen britischer Herkunft [Grulich et al/1992].

Am häufigsten wird das Ovarialkarzinom im Alter zwischen 50 und 59 Jahren diagnostiziert [Scharf et al/2002]. Die Inzidenz des Ovarialkarzinoms erhöht sich jedoch mit steigendem Alter. Für Frauen mit einem Alter von 75 Jahren liegt die Inzidenz des Ovarialkarzinoms bei etwa 62-65 auf 100 000 Frauen [SEER/2003].

Während Frauen mit Primärdiagnose eines Frühstadiums (FIGO I) sich meist im fünften Lebensjahrzehnt befinden, liegt die höchste Inzidenz der Frauen mit einem fortgeschrittenen Stadium (FIGO III/IV) eher im sechsten Lebensjahrzehnt [Quelle: Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland, 2002, www.seer.cancer.gov/2003].

Die Mehrzahl der Frauen (75%) präsentiert zum Zeitpunkt der Primärdiagnose ein

fortgeschrittenes Tumorstadium FIGO III oder IV. Aufgrund der schlechten Prognose nimmt das Ovarialkarzinom die 1. Stelle in der Mortalitätsstatistik aller gynäkologischen Malignome ein. Die Mortalitätsrate liegt bei 11 von 100 000 Frauen jährlich. Die relative 5-Jahresüberlebensrate liegt bei etwa 35% [Pecorelli et al/FIGO Annual Report 2001].

1.2 Ätiologie und Risikofaktoren

Trotz Fortschritte im Verständnis der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms ist die Ätiologie noch weitgehend unklar. Die Karzinogenese des Ovarialkarzinoms scheint durch genetische, endokrinologische und andere Einflüsse multifaktoriell bedingt zu sein.

In der Literatur werden folgende Theorien zur Ätiologie des Ovarialkarzinoms kontrovers diskutiert:

  1. Ähnlich wie bei einigen anderen soliden Tumoren scheint die Ernährung (übermässiger Verzehr von gesättigten Fettsäuren) auch einen Einfluss auf die Induktion eines [Seite 6↓]Ovarialkarzinoms zu spielen [Risch et al/1994]. In verschiedenen Studien wird in diesem Zusammenhang Übergewicht als Risikofaktor deklariert. In einer niederländischen Kohortenstudie an 62573 Frauen und einer Nachbeobachtung von 7,3 Jahren entwickelten 172 Frauen ein Ovarialkarzinom. Hiernach waren Körpergröße und- gewicht mit einem erhöhten Risiko für ein Ovarialkarzinom assoziiert [Shu et al/1989, Schouten et al/2003]. In den publizierten Fall-Kontrollstudien und Kohortenstudien sind die Aussagen zur Risikoerhöhung durch verschiedene spezifische diätetische Faktoren, wie Milch, Laktulose, Galaktose, Cholesterin, inkonsistent [Cramer et al 1989, Mettlin et al/1990 Risch et al/1994, Garland et al/1995, Helzlsouer et al/1996, Fairfield et al/2001].
  2. Ein retrograder Transport von Karzinogenen, wie z.B. Talkum oder Asbest, über die Vagina durch die Tuben soll ebenfalls ein Ovarialkarzinom hervorrufen [Harlow et al/1992]. In der Metaanalyse von Huncharek (2003) et al wurden insgesamt 11933 Frauen aus 16 Studien analysiert. Für das Gesamtkollektiv konnte eine 33%ige (95%KI: 1,16-1,45), Risikoerhöhung beobachtet werden. Eine Dosis-Wirkungsbeziehung lag nicht vor [Huncharek et al/2003].
    Weitere Analysen machten aber einen möglichen Selektionsbias der Ergebnisse aus.
    So zeigten sich in klinikbasierten Studien in Kontrast zu populationsbasierten Studien kein Zusammenhang zwischen Talkum und Ovarialkarzinom (RR: 1,19/ 95%KI: 0,99-1,41 vs. 1,38/95%KI: 1,25-1,52). Gertig et al untersuchten im Rahmen der „The Nurses Health Study“ ebenfalls den Einfluss von Talkumkontakt und konnte nur für die Subgruppe der serösen Ovarialkarzinomen (RR: 1,40, 95%KI: 1,02-1,91), aber nicht für das Gesamtkollektiv der epithelialen Ovarialkarzinome [RR: 1,09, 95%KCI: 0,86-1,37] signifikante Ergebnisse beobachten [Gertig et al/2000].
  3. Bei nur ca. 5% der Patientinnen liegt eine bekannte „genetische Veranlagung“ vor (BRCA1/2) [Boyd et al/ 2001]. Eine familiäre Häufung von Ovarialkarzinomen wird als Ovarialkarzinom-Syndrom bezeichnet. Frauen mit einer Mutation des BRCA 1-Gens haben ein Lebenszeitrisiko an Ovarialkarzinom zu erkranken von etwa 40 %. Im Falle des BRCA 2-Gens ist das Risiko mit 25 % erhöht [Jacobs et al/ 1996, Narod et al/2001]. Ovarialkarzinome treten ebenfalls vermehrt mit kolorektalem Karzinom und Endometriumkarzinom auf (Lynch-Typ-II-Syndrom) [NIH 1994, Marra et al/1995]. Neuere Studien untersuchen in den Tumorbiopsaten verschiedene Tumorsuppressorgene und Onkogene [Matias-Guiu et al/1998, Aunoble et al/2000]. Hierzu zählen auch Genalterationen, die z.B. durch Mutationen des p53-Genes vermittelt sind [Aunoble et al/2000]. Weitere Mutationen oder Überexpressionen von Onkogenen, wie c-myc, K-ras, AKT-2, PIK3CA, e-erb2, und EEF1A2, sind Gegenstand weiterer Studien [Aunoble et al/2000, Feeley et al/2001].
  4. Die „Ovulationshypothese“ von Fathalla (1971) postuliert einen kausalen Zusammenhang zwischen wiederholten Ovulationen und der Entstehung eines Ovarialkarzinoms. Danach induzieren die Ovulationsprozesse im Oberflächenepithel „Mikrotraumen“, die dann auf Basis spontaner Mutationen und fehlerhafter Reparaturprozesse zur Karzinomentwicklung führen können. Die Mitogenesis kann selbst mitogen wirken [Testa et al/1994]. Hierdurch könnten die protektiven Faktoren Gravidität, Stillen und orale Kontrazeptiva ihre Erklärung finden [Holschneider et al/2000]. So beschreiben verschiedene Studien eine bis zu 50%ige Risikoreduktion durch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva [Hankinson et al/1992, The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development/1987].
  5. Die „Gonadotropinhypothese“ postuliert hingegen, dass permanent erhöhte Serumspiegel von Androstendionen, besonders von Dehydroepiandrosterone (DHEA), zu einer pathologischen Dauerstimulation des ovariellen Oberflächenepithels führen und damit zu einem erhöhten Risiko für ein Ovarialkarzinom [Stadel et al/1975, Helzlsouer et al/1995]. [Seite 7↓]Verschiedene Studien konnten ferner zeigen, dass sowohl Gonadrotopine als auch Steroidhormone mitogen wirken können [Osterholzer et al/1985, Kurbacher et al/1995, Konishi et al/1999, Zheng/2000].

In diesem Zusammenhang sind auch die folgenden Risikofaktoren zu diskutieren, wobei meist noch nicht klar ist, ob diese als unabhängige oder abhängige Variablen zu werten sind.

1.2.1 Menopausenstatus

In der Mehrzahl der größeren Fall-Kontroll-Studien zeigten sich bei Frauen mit einer frühen Menarche und späten Menopause kein signifikant erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom [Purdie et al/1995, Hankinson et al/1995, Rodriguez et al/1995, Franceschi et al/1991]. In der Analyse von Franceschi et al (1991), die 3 europäische Fall-Kontroll-Studien zusammen auswerteten, zeigte sich für Frauen mit einer Menopause nach dem 53. Lebensjahr im Vergleich zu Frauen mit einer Menopause vor dem 45. Lebensjahr eine Verdopplung des relativen Risikos [Franceschi et al/1991].

1.2.2 Paritätsstatus

Die Bedeutung der Schwangerschafts- und Geburtenrate hinsichtlich des Risikos an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, ist von verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht worden. Hierbei fand sich in der Mehrzahl der Untersuchungen mit Populationen aus Europa, Asien und USA ein vermindertes Erkrankungsrisiko bei höherer Geburtenrate [Whittemore et al/1992, Hartge et al/1994]. Insgesamt zeigt sich eine 40% Risikoreduktion mit der ersten Geburt und 10-15% Risikoreduktion mit jeder weiteren Geburt. In der Übersichtsarbeit von Whittemore et al wurden insgesamt 12 amerikanische Fall-Kontroll-Studien analysiert. Hierbei zeigte sich ein signifikant erhöhtes Risiko für Frauen mit nur einer Geburt im Vergleich zu Frauen mit mehr Geburten (RR: 0,47, 95%KI: 0,40-0,56). Eine prospektive Studie von Hankinson et al mit über 100 000 untersuchten Frauen, zeigte vergleichbare Ergebnisse [Hankinson et al/1995]. Hartge et al veröffentlichten 1994 die Ergebnisse von 7 Fall-Kontroll-Studien (5359 Frauen in der Kontroll- und 1122 Frauen in der Beobachtungsgruppe) des National Cancer Institutes [Hartge et al/1994]. Auch hier konnte der statistisch signifikante Zusammenhang zwischen der Geburtenzahl und dem Erkrankungsrisiko nachgewiesen werden: Nullipara RR=2,4 (95%KI:2,0-2,9), 1-2 Para: RR=1,6 (95%KI: 1,4-1,9) und >2 Para: RR=1. Die Effekte von Aborten und Interruptionen sind bisher noch unklar und sollten weiter untersucht werden.

1.2.3 Orale Kontrazeptiva

Der Effekt von oralen Kontrazeptiva (OK) auf das Krebsrisiko ist in einer Vielzahl von retrospektiven, epidemiologischen Studien untersucht worden. In der Regel wurden in den vorgestellten Studien „High-dose-orale Kontrazeptiva“ eingesetzt.

Hierbei zeigt sich übereinstimmend ein protektiver Effekt bei steigender Einnahmedauer von oralen Kontrazeptiva. In einer britischen Kohortenstudie von Vessey et al wurde dieser Effekt bei insgesamt 15 292 Frauen untersucht [Vessey et al/1995]. Die Analyse zeigte für Frauen, die über einen Zeitraum von 8 Jahren orale Kontrazeptiva eingenommen hatten, eine statistisch signifikante Risikoreduktion an ein Ovarialkarzinom zu erkranken (RR: 0,4/ 95%KI: 0,2-0,8). Weitere Studien, wie die australische Studie von Hankinson et al, konnten dieses Ergebnis bestätigen (RR: 0,29/ 95%KI: 0,21-0,40 bei 10 Jahre OK-Einnahme) [Hankinson et al/1995, Chiaffarino et al/2001]. Der Zusammenhang zwischen Geburtsrate [Seite 8↓]und der Entwicklung eines Ovarialkarzinoms für BRCA1- und BRCA2-Träger konnte ebenfalls gezeigt werden [Narod et al/1998].

Ob das Stillen einen protektiven Faktor für das Erkrankungsrisiko darstellt ist bisher nur ungenügend untersucht worden. In der Literatur finden sich hierzu kontroverse Ergebnisse [Chiaffarino et al/2001].

1.2.4 Hormonersatztherapie

In der Literatur sind unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich des Einflusses einer Hormonersatztherapie auf das Erkrankungsrisiko für ein Ovarialkarzinom publiziert worden. In einer Meta-Analyse von Garg et al wurden alle Publikationen, die zwischen 1966 und 1997 zu diesem Thema veröffentlicht wurden, eingeschlossen. Hierbei zeigte sich ein leicht erhöhtes Risiko für Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhalten hatten (Odds Ratio: 1,15, 95%KI: 1,05-1,27). Bei Frauen, die über 10 Jahre lang eine Hormonersatztherapie erhalten hatten, erhöhte sich das Risiko auf 1,27 (95%KI: 1,00-1,61) [Garg et al/1998].

Die Arbeitsgruppe um Rodriguez führte eine weitere große prospektive Studie zu diesem Thema durch. Es zeigte sich bei Frauen, die eine langjährige Östrogenersatztherapie erhalten haben, im Vergleich zu Frauen ohne Hormonsubstitution, eine 70% Erhöhung des Risikos an ein Ovarialkarzinom zu erkranken. Des Weiteren fand sich eine erhöhte Mortalitätsrate unter den Frauen mit Ovarialkarzinom und über 10-jähriger Östrogensubstitution auf einen Wert von 1,23 (95%KI: 1,06-1,43) [Rodriguez et al/2001]. In einer Studie von Purdie et al wurden insgesamt 793 Frauen untersucht. Es zeigte sich ein um 20% erniedrigtes Risiko bei Frauen ohne Hormonersatztherapie im Vergleich zu Frauen mit einer Hormonersatztherapie. Hierbei war die kombinierte Östrogen-Progesteron Ersatztherapie mit einem leicht erhöhten Risiko im Vergleich zur alleinigen Östrogenersatztherapie verbunden: 1,34, 95%KI: 0,8-2,3 vs. 1,27, 95%KI: 0,9-1,9 [Purdie et al/2001]. Der Einfluss einer Hormonersatztherapie auf das Erkrankungsrisiko für ein Ovarialkarzinom sollte in weiteren Studien untersucht werden. Hierbei sind verschiedene Einflussfaktoren wie Präparatetyp, Dauer und Dosis der Hormonsubstitution zu berücksichtigen.

1.2.5 Infertilität

Der Einfluss einer Infertilität auf das Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken ist in verschiedenen Studien nachgegangen worden.

Die Unterscheidung der „realen“ infertilen Frau und der fertilen Nulligravida sind für die Interpretation der Studienergebnisse entscheidend und beschreiben sogleich die methodischen Schwierigkeiten derartiger Studien.

Die zu diesem Thema publizierten Untersuchungen zeigen tendenziell einen Zusammenhang zwischen einer vorliegenden Infertilität und einer Risikoerhöhung an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. In der Metaanalyse von Whittemore wurde aus 3 Studien eine Subgruppe von Nulligravidae mit über 15-jährigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr identifiziert. Die Analyse ergab ein relatives Risiko von 2,4 (95%KI: 2,1-20,4) für ein Ovarialkarzinom [Whittemore et al/1992]. Ähnliche Ergebnisse fanden Purdie et al, wobei das relative Risiko bei 1,21 (95%KI: 0,83-1,77) lag [Purdie et al/2003]. Eine australische Kohortenstudie untersuchte insgesamt 4794 Frauen einer Fertilitäts-Klinik, die keine Hormontherapie erhalten hatten. Das relative Risiko des gesamten Kollektivs betrug 1,62 (95%KI: 0,52-5,05), das relative Risiko des Subkollektivs der Frauen mit ungeklärter Infertilität lag deutlich höher bei 19.19 (95%KI: 2,23-165) [Banks et al/1997]. Diskutiert wird auch, dass die Infertilität als Symptom des frühen Ovarialkarzinoms gedeutet werden könnte [Venn et al/1995].


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1.2.6  Sterilitätsbehandlung

Ob Frauen mit einer Sterilitätsbehandlung ein höheres Risiko aufweisen an ein Ovarialkarzinom zu erkranken ist bisher nicht eindeutig geklärt. Bei der Mehrzahl der Studien, die diese Fragestellung untersucht haben, zeichnet sich aber ein Trend für diese Assoziation ab. Ingesamt ist aber kritisch anzumerken, dass die Nachbeobachtungszeiten häufig zu kurz, um den Effekt einer Sterilitätsbehandlung auf das Krebsrisiko sicher beurteilen zu können. Des Weiteren erscheint hierbei die unabhängige Beurteilung dieses Faktors erschwert. So konnten Banks et al in ihrer Metaanalyse den Effekt der Sterilitätsbehandlungen auf das Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken auf den eigentlichen Einfluss der Infertilität der betroffenen Frauen zurückführen [Banks et al/1997]. In einer Studie von Rossing et al wurden insgesamt 3837 infertile Frauen untersucht. Neun von 11 Frauen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt waren, hatten zuvor eine Clomifen-Therapie erhalten. Das relative Risiko an ein Ovarialkarzinom zu erkranken lag bei Frauen mit Clomifen-Therapie über eine Dauer von 12 Zyklen bei 3,1 (95%KI:1,4-5,9) [Rossing et al/1994]. In einer israelischen Fall-Kontroll-Studie von Shushan et al zeigte die Analyse verschiedener Sterilitätsbehandlungen bei einer Behandlung mit hMG (human Menopausal Gonadotrophin) eine jedoch nicht-signifikante Erhöhung des Risikos an ein Ovarialkarzinom zu erkranken [Shushan et al /1996]. Andere Studien konnten diesen Effekt aber nicht nachweisen [Irwin et al/1991, Rossing et al/1994]. Auch in der Studie von Venn et al an 29.656 Frauen mit einer Sterilitätsbehandlung fand sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Vorkommen von Ovarialkarzinomen [Venn et al/1999].

1.2.7 Rauchen

In einzelnen Studien fand sich bei Raucherinnen ein erhöhtes Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken [Doll et al/1980, Purdie et al/1995, Marchbanks et al/2000, Zhang et al/2004].

In einer Fall-Kontroll-Studie untersuchten Zangh et al den Zusammenhang von Rauchen und Ovarialkarzinom. Es zeigten sich keine Korrelationen zwischen Zigarettenrauchen und epithelialen Ovarialkarzinomen. Nur für die Subgruppe der muzinösen Ovarialkarzinome wurden signifikante Unterschiede beobachtet.

Bei Frauen, die weniger als 1 Zigarettenpackung pro Tag rauchten lag das Risiko bei 1,4 (95%KI: 0,6- 3,5), bei Frauen, die mehr als 1 Packung konsumierten bei 2,9 (95%KI: 1,2- 7,5) [Zhang et al/2004]. Marchbanks et al machten ähnliche Bebachtungen bei muzinösen Ovarialkarzinomen [Marchbanks et al/2000].

1.3 Histologie

Die Ovaroberfläche besteht aus einfachem kubischem Epithel. Sowohl histologisch als auch immunhistochemisch finden sich sehr große Ähnlichkeiten zwischen dem Oberflächenepithel des Ovars und das des Peritoneums, da sich beide Gewebe entwicklungsgeschichtlich vom Zölomepithel (Müller-Epithel) ableiten.

Das sog. Stroma ovarii wird vom Oberflächenepithel durch die Tunica albuginea abgegrenzt, welche eine faserreiche Bindegewebsschicht darstellt. Die Follikel des Ovars zeigen stets verschiedene Reifestadien und sind in der Substantia corticalis lokalisiert.

Beim Ovarialkarzinom lassen sich verschiedene histopathologische Typen unterscheiden, die nach ihrem Ursprungsgewebe in epitheliale Tumoren, Keimstrangtumoren und Keimzelltumoren eingeteilt werden [Blühmke/1995].

Die epithelialen Tumoren nehmen mit ca. 90% den größten Anteil der malignen Ovarialtumore ein. Das seröse Zystadenokarzinom stellt mit etwa 40-75% den häufigsten histologischen Typ dar [Pecorelli et al/Annual Report 2001].


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Die muzinösen und endometroiden Tumoren machen jeweils 10% der Ovarialtumoren aus.

Seltenere Formen sind das klarzellige Karzinom (5% aller Ovarialtumoren), der maligne Brennertumor (2% aller Ovarialtumoren) und das undifferenzierte Karzinom (5-10% aller Ovarialtumoren), welches wegen seiner ausgeprägten Anaplasie keine histogenetische Zuordnung erlaubt.

Verschiedene Studien beschreiben eine signifikant höhere Platinresistenz und Gesamtprognose für Patientinnen mit muzinösen und klarzellige Ovarialkarzinome [Hess et al/2003, Enomoto et al/2003].

Die Keimstrangtumoren machen insgesamt etwa 6% aller Ovarialtumoren aus. Man unterteilt sie in Granulosa-, Thekazelltumoren, Androblastome und Gynandroblastome. Granulosazelltumoren machen mit 95% den weitaus größten Anteil in dieser Gruppe aus [Evans et al/1980, Young et al/1992] und zeigen in fortgeschrittenen Tumorstadien ähnliche klinische Verläufe wie Ovarialkarzinome [Sehouli et al/2004-1].

Nur zwei Prozent aller malignen Ovarialtumoren lassen sich histogenetisch den Keimzelltumoren zuordnen. Zu ihnen werden das Dysgerminom und das Chorionkarzinom gezählt [Blümke/1995].

Entsprechend der WHO-Klassifikation werden folgende histogenetische Gruppen der malignen Ovarialtumoren unterschieden [Scully et al/1999]:

A=Seröse Karzinome

B=Muzinöse Karzinome

C=Endometrioide Karzinome

D=Klarzellige Karzinome (mesonephroide)

E=Transitionalzellige Karzinome, Brenner Tumore

F=Plattenepithelkarzinome

G=Epitheliale Mischtumore

H=Undifferenzierte Karzinome


[Seite innerhalb Tabelle 11↓]

Tab. 1: TNM und FIGO Klassifikation maligner Ovarialtumoren [UICC 2001]

TNM

Ovar

FIGO

T1

T1a

T1b

T1c

Begrenzt auf Ovarien,

Ein Ovar, Kapsel intakt

Beide Ovarien, Kapsel intakt

Kapselruptur, Tumor an Oberfläche, maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

I

IA

IB

IC

T2

T2a

T2b

T2c

Ausbreitung im Becken

Auf Uterus oder Tube(n)

Andere Beckengewebe

Und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülung

II

IIA

IIB

IIC

T3

und/oder N1

T3a

T3b

T3c und/oder N1

Peritonealmetastases jenseits Becken

und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen

Mikroskopische Peritonealmetastasen

Makroskopische Peritonealmetastasen ≤ 2 cm

Peritonealmetastasen > 2 cm und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen

III

IIIA

IIIB

IIIC

M1

Fernmetastasen (ausgenommen Peritonealmetastasen)

IV

Prinzipiell gibt es für jede epitheliale Differenzierungsrichtung des ovariellen Oberflächenepithels – analog zu den invasiven Karzinomen – auch eine Borderline-Kategorie.

Seröse Borderlinetumore (BOT) machen etwa 55% aller Borderlinetumore aus [Fox/1989]. Die Prognose im Stadium I ist exzellent, das 15-Jahres-Gesamtüberleben wird mit 99% angegeben 8, 25]. Die Überlebensraten fallen bei Nachweis extrapelviner Tumormanifestationen Stadium III) auf 30-50% [Bell et al/1990, Adam et al/1990, Kaern et al/1993, Rodriguez et al/2002, Sehouli et al/2002-1].

Muzinöse Borderlinetumore kommen mit ca. 40% [Fox/1989] etwas seltener als seröse BOT vor. Auch muzinöse Borderlinetumoren im Stadium I weisen hervorragende Überlebensraten auf. Kaern und Mitarb. berichten von einer 15-Jahres-Überlebensrate von 97%. Im Stadium III fällt jedoch diese Überlebensrate auf 64% [Kaern et al/1993].

Muzinöse Borderlinetumore können in einen endozervikalen (Müllerepithel) und ein intestinalen Typ eingeteilt werden [Dietel et al/2000-1, 2000-2]. Das Krankheitsbild des Pseudomyxoma peritoneii ist ausschliesslich mit dem intestinalen Typ assoziiert.

Ca. 5% der Borderlinetumore zeigen andere histologische Typen: mischzellig (2%), endometroid (2%), klarzellig (<1%) und atypisch proliferierende Brennertumoren (<1%) [Bell et al/1990, Kaern et al/1993]. Hierbei weisen klarzellige die schlechteste und endometroide die beste Prognose auf [Kaern et al/1993].

Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass seröse BOT nicht zwischen Adenom und Karzinom stehen sondern eine eigene Entität bilden. Die muzinösen BOT sind hingegen tatsächlich als Übergangsläsion zu betrachten [Rodriguez et al/2002].

1.4 FIGO-Kassifikation

Das FIGO- Staging (Féderation Internationale de Gynécologie et d`Obstétrique) bzw. die TNM-Klassifikation basieren auf klinisch-präoperativen, intraoperativ makroskopischen sowie histo- und zytopathologischen Befunden (siehe Tab. 2, Abb. 1+2).

Die Klassifizierung nach FIGO (1988) hat sich weltweit als wichtigstes Einteilungssystem etablieren können. Die FIGO-Klassifikation liefert wichtige prognostische Informationen und beeinflusst im klinischen Alltag die Indikation zu einer adjuvanten Therapie.


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Der Kliniker muss nach Erhalt aller klinischen und histopathologischen Befunde die FIGO-Einstufung vornehmen [Makar et al/1995, Pecorelli et al/2001, Akahira et al/2001].

Grundvoraussetzung der Eingruppierung ist aber die Durchführung einer adäquaten und kompletten Operation. So muss bei nicht durchgeführter Lymphonodektomie in den FIGO-Stadien I und II bei etwa 25% von einem falsch niedrigen Stadium ausgegangen werden [Burghardt et al/1991, Sakurai et al/2002]

De Nachweis von malignen Zellen im Aszites oder Pleura kann in Einzelfällen sehr schwierig sein. Daher sollte darauf geachtet werden, dass stets grössere Mengen für die Untersuchung verwendet werden sollten, da die Gesamtzahl der malignen Zellen gering sein kann. Ferner wird die Treffsicherheit durch weitere Faktoren, wie die Erfahrung des Untersuchers und die eingesetzten Untersuchungsverfahren (z.B. DNA-Bildzytometrie, Immunzytochemie und AgNOR-Analyse) stark beeinflusst.

Die FIGO-Klassifikation birgt jedoch trotz ihrer großen klinischen Bedeutung erhebliche Unschärfen [Sehouli et al/2003-4]. So liegt sowohl bei Patientinnen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen (unabhängig der Tumorgröße) als auch bei Patientinnen mit diffuser Peritonealkarzinose (mit Tumorknoten über 2 cm) ein FIGO-Stadium IIIc vor. Verschiedene Untersuchungen zeigen aber, dass sich die Tumorbefallmuster des FIGO IIIc hinsichtlich der Prognose erheblich unterscheiden. In einer Studie von Carnino et al zeigten sich z.B. deutlich bessere 3-Jahres-Überlebensraten und eine günstigere Prognose für Patientinnen im FIGO- Stadium IIIc mit Lymphknoten-Metastasen im Vergleich zu Patientinnen mit alleinigen Peritonealmetastasen bzw. peritonealen und retroperitonealen Metastasen: 3-Jahres-Überlebensrate: 46 % vs. 29 % vs. 12 % [Carnino et al/1997]. Di Re u. Mitarb. konnten eine ähnliche Beobachtung machen [Di Re et al/1996]. Die FIGO-Stadieneinteilung berücksichtigt diese unterschiedlichen Prognosegruppen jedoch nicht.

Tab. 2: FIGO- Klassifikation für maligne Ovarialtumore.

FIGO

Kriterien

I

Tumor begrenzt auf Ovar(ien)

Ia

Einseitig: Kapsel intakt, Oberfläche frei, kein Aszites

Ib

Beidseitig: Kapsel intakt, Oberfläche frei, kein Aszites

Ic

Kapselruptur; Tumor an Oberfläche; maligne Zellen im Aszites oder der Peritoneallavage

II

Ausbreitung im Becken

IIa

Beteiligung von Uterus und/oder Tube(n)

IIb

Weitere Lokalisationen im Becken

IIc

Stadium IIa oder IIb mit malignen Zellen im Aszites oder der Peritoneallavage

III

Ausbreitung über die Beckengrenzen hinaus; Peritonealkarzinose außerhalb des Beckens und/oder paraaortale/pelvine Lymphknotenmetastasen

IIIa

Mikroskopische Lymphknotenmetastasen

IIIb

Makroskopische Peritonealkarzinose ≤ 2 cm

IIIc

Peritonealkarzinose > 2 cm und/oder Lymphknotenmetastasen

IV

Fernmetastasen


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Abb. 1: FIGO-Stadieneinteilung I und II

Abb. 2: FIGO-Stadieneinteilung III und IV


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1.5 Etablierte und experimentelle Prognosefaktoren

Die Grundlage der heutigen FIGO-Klassifikation des Ovarialkarzinoms stellt die intraoperative und histopathologische Tumorausbreitung dar, welche wichtige Informationen zur Prognose liefern.

Eine Vielzahl von Prognosefaktoren sind beim Ovarialkarzinom bisher identifiziert worden, die jedoch aufgrund ungenügender Daten bezüglich ihres Stellenwertes als „echter“ Prognosefaktor in der Literatur häufig kontrovers diskutiert werden. Mit dem kontinuierlich wachsenden Verständnis der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms und mit Hilfe neuer molekularbiologischer Techniken lassen sich zunehmend weitere potentielle Prognosefaktoren identifizieren, die jedoch meist noch auf die Bestätigung durch grössere Fallserien warten lassen.

Unter dem Begriff „Prognosefaktoren“ versteht man per definitionem Merkmale z.B. eines malignen Tumors, die Informationen über den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung – und zwar unabhängig von der Therapie - liefern.

Demgegenüber informieren sog. „Prädiktive Faktoren“ über das zu erwartende Ansprechen auf eine bestimmte Therapie (z.B. systemische Chemotherapie).

Die folgende Zusammenstellung der einzelnen Faktoren erhebt nicht den Anspruch auf absolute Vollständigkeit und konzentriert sich auf die gängigsten Variablen beim Ovarialkarzinom.

1.5.1 Tumorstadium

Verschiedene Studien mit multivariaten Analysen belegen die Bedeutung des Tumorstadiums für die Überlebensrate bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom [Dembo et al/1990, Sevelda et al/1990, Vergote et al/1993, 2001]. In diesen Fallserien korrelieren die 5-Jahre Überlebensraten gut mit den Tumorstadien (Tab. 3).

Tab. 3: Überlebensraten in Abhängigkeit mit den Tumorstadien

Stadium

Stadium (%) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose

5-Jahres Überlebensrate (%)

I

24

95

II

6

65

III

55

14-30

IV

15

0-20

(American Cancer Society 2000) Annual Report 2000 Registry Database

Verschiedene Autoren berichten zwar von einer allgemeinen Prognoseverschlechterung durch eine Tumorruptur, in der multivariaten Analyse konnte aber diese Aussage nicht bestätigt werden [Dembo et al/1990, Sevelda et al/1990, Vergote et al/1993, 2001].

Danach kann geschlussfolgert werden, dass die Tumorkapselruptur alleine kein relevanter Prognosefaktor für das Ovarialkarzinom im Frühstadium darstellt. Insbesondere ist unklar, ob eine iatrogen verursachte Ruptur bzw. Kontamination (z.B. während einer Laparoskopie) dieselben tumorbiologischen Eigenschaften der Metastasierung besitzen wie eine tumorinduzierte Zellverschleppung. Unumstritten ist aber, dass jegliche Zellverschleppung während einer Operation vermieden werden sollte [Kindermann et al/1996].


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Die exakte Erfassung des vorliegenden Tumorbefalls bei Erstdiagnose ist Grundlage für die Beurteilung der Prognose und hat Einfluss auf die adjuvante Behandlung. Ein positiver Lymphknotenstatus definiert das FIGO-Stadium IIIc. Die im klinischen Alltag verwendete FIGO-Klassifikation birgt jedoch erhebliche Unschärfen [Sehouli et al/2003-4]. So liegt sowohl bei Patientinnen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen (unabhängig der Tumorgröße) als auch bei Patientinnen mit diffuser Peritonealkarzinose (mit Tumorknoten über 2 cm) ein FIGO-Stadium IIIc vor. Verschiedene Untersuchungen zeigen aber, dass sich diese unterschiedlichen Tumorbefallmuster des FIGO IIIc hinsichtlich der Prognose erheblich unterscheiden. In einer Studie von Carnino et al zeigten sich beispielsweise deutlich bessere 3-Jahres-Überlebensraten und eine günstigere Prognose für Patientinnen im FIGO- Stadium IIIc mit Lymphknoten-Metastasen im Vergleich zu Patientinnen mit alleinigen Peritonealmetastasen bzw. peritonealen und retroperitonealen Metastasen: 3-Jahres-Überlebensrate: 46% vs. 29% vs. 12% [Carnino et al/1997]. Di Re u. Mitarb. konnten eine ähnliche Beobachtung machen. Neue Klassifizierungssysteme sollten diese Unterschiede stärker berücksichtigen [di Re et al/1996]. Daher hat unsere Arbeitsgruppe ein Dokumentationssystem zur intraoperativen und histopathologischen Dokumentation des Ovarialkarzinoms (IMO) entwickelt [Sehouli et al/2003-4].

1.5.2 Histologischer Typ

Nach der WHO-Klassifikation wird das Ovarialkarzinom – sieht man von den Raritäten ab - in die großen Gruppen des serösen, muzinösen, endometrioiden, klarzelligen, transitionalen (Brenner- und Nicht-Brenner-Typ) und undifferenzierten Typen eingeteilt. Diese Vielfalt lässt schon vermuten, dass die morphologische Abgrenzung oftmals sehr schwierig ist und bei allen Unklarheiten repräsentative Tumorblöcke erfahrenen Referenzpathologen zugesendet werden sollten. Hinzu kommt, dass sich bei schlechter werdender Differenzierung die Gruppengrenzen immer mehr verwischen. Die Datenlage bezüglich der prognostischen Bedeutung des histologischen Typs ist sehr heterogen, auch spielt die Histologie bisher bei der Therapieentscheidung im klinischen Alltag keine Rolle. Dies ist aus tumorbiologischer Sicht jedoch problematisch, da sich die verschiedenen histologischen Typen molekularbiologisch und klinisch erheblich unterscheiden. Klarzellige und muzinöse Tumoren weisen eine signifikant ungünstigere Prognose auf als die serös-papillären, und endometrioiden Karzinome und sprechen schlechter auf eine konventionelle platinhaltige Kombinationschemotherapie an [Silverberg/1989, Hess et al/2003, Enomoto et al/2003].

Aus diesen Gründen muss nachhaltig die Notwendigkeit betont werden, dass für Therapiestudien eine detaillierte histologische Befundung der malignen Ovarialtumoren eine Grundvoraussetzung sein sollte, da nur so differenzierte Therapieregime für die einzelnen histologischen Subgruppen entwickeln werden können.

1.5.3 Grading

Die Datenlage hinsichtlich der prognostischen Relevanz des Gradings ist insgesamt sehr uneinheitlich. Gründe hierfür könnten der hohe subjektive Faktor und die Tatsache, dass sehr unterschiedliche Klassifizierungssysteme für die Einsstufung des Gradings zur Anwendung kommen. Außerdem wurde in den publizierten Studien nicht einheitlich eine zentrale histopathologische Begutachtung vorgenommen.

Die beiden wesentlichen Gradingsysteme stellen das WHO-Schema und die Gradingklassifikation nach Silverberg dar. Die Einstufung nach Silverberg, welches auf einen Score basiert, der zytologische, histoarchitekturelle und proliferationskinetische Parameter erfasst, scheint dem älteren WHO-Schema sowohl in seiner Aussage als auch in der Reproduzierbarkeit überlegen zu sein.


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Einige Untersuchungen schreiben dem Grading eine Bedeutung nur in den frühen Tumorstadium FIGO I-II zu, nicht jedoch bei fortgeschrittenen Erkrankung, andere Studien konnten diesen Unterschied nicht bestätigen [Dembo et al/1990, Mayr et al/2000].

1.5.4 Alter

In verschiedenen Studien, die das Alter unter dem Aspekt der prognostischen Aussagefähigkeit diskutieren, wurden oftmals unterschiedliche Altersgrenzen verwendet [Bruchim et al/2001].

In einer Studie von Vergote et al wurden 1545 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom des Stadium I untersucht (Altersgrenze: 50 Jahre) und kein Einfluss auf das rezidivfreie Überleben beobachtet (Odds Ratio: 1,02 / 95%KI: 1,00–1,03) [Vergote et al/2001].

Nach einer Metaanalyse von Thigpen et al (1993) an 2123 Patientinnen, die im Rahmen von sechs randomisierten Studien der GOG behandelt wurden, zählt das Alter neben dem Performance Status und dem postoperativen Tumorrest zu den wichtigsten Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag in dieser Untersuchung bei 64% für Patientinnen mit einem Alter jünger als 65 Jahren und bei 30% bei Frauen über 65 Jahre [Thigpen et al/1993].

Rahaman et al untersuchten in einer retrospektiven Analyse den Einfluss des Operationsalters auf das Outcome [Rahaman et al/2001]. Hierzu wurden die Krankenakten von insgesamt 345 Patientinnen analysiert, zusammengesetzt aus Patientinnen mit Stadium III und Stadium IV.

Bereits 1986 konnten Daten des National Cancer Institute Defizite im adäquaten Staging bei älteren Patientinnen mit Ovarialkarzinom belegen. Verglichen mit jüngeren Patientinnen war bei Patientinnen über 75 Jahren das Tumorstadium nahezu doppelt so häufig (7,8 vs. 4,3%) bei Patientinnen über 75 Jahren nicht bekannt [Yancik et al/1986].

Alle Patientinnen wurden im Zeitraum zwischen 01/1985 bis 12/1994 im Mount Sinai Medical Center operiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 68,3 Monate (Bereich: 8,4 bis 160 Monate). In der Multivarianzanalyse bestätigte sich, dass ältere Patientinnen (>65 Jahre) insgesamt eine geringere 3- und 5-Jahres-Überlebensrate aufwiesen (53,0 vs. 34,3% und 64,5 vs. 49,2%). Für Patientinnen jedoch, bei denen eine optimale Tumorresektion vorgenommen worden war, fanden sich keine signifikanten Unterschiede (p = 0,41).

Daher schlussfolgern verschiedene Autoren, dass ältere Patientinnen nicht per se eine nicht-adäquate operative und zytostatische Therapie erhalten sollten [Thipgen et al/ 1993,Yancik et al/1986, Rahaman et al/2002].

1.5.5 Allgemeinzustand

Der körperliche Allgemeinzustand von Patientinnen scheint auch ein prognostischer Faktor für das Ovarialkarzinom zu sein. Patientinnen mit Karnofsky Index (KI) <70% haben eine kürzere Überlebensrate als Patientinnen mit einem KI>70% [Omura et al/1991].

Nach einer Metaanalyse von Thigpen et al (1993) an 2123 Patientinnen, die im Rahmen von sechs randomisierten Studien der GOG behandelt wurden, zählt das Alter neben dem Performance Status und dem postoperativen Tumorrest zu den wichtigsten Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms [Thigpen et al/1993].

Unsere Arbeitsgruppe stellte hierzu beim ASCO-2002 Meeting eine systematische Übersichtsanalyse zum Zusammenhang zwischen Lebensqualität und Überleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom vor [Könsgen et al/2002].

Folgende Fragestellung wurde formuliert:

Ist Lebensqualität ein prognostischer Faktor beim Ovarialkarzinom ist?

Hierzu erfolgte eine systematische Literaturrecherche in der Datenbank Medline (1966-2001) anhand der Schlüsselwörter „ovarian cancer“ und „quality of life“. Zusätzlich fanden einzelne [Seite 17↓]Literaturstellen aus den Literaturverzeichnissen der Originalartikel Berücksichtigung. In die Analyse wurden alle Studien eingeschlossen, die den Zusammenhang zwischen den Lebensqualitätsdimensionen oder Symptomen und dem Überleben der Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersuchen. Als weiteres Einschlusskriterium war die Anwendung von Messinstrumenten, die mindestens zwei Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erheben, definiert worden. Die Auswahl erfolgte nach den Kriterien der Evidence-Based Medicine. Insgesamt erfüllten nur drei Studien die definierten Einschlusskriterien und konnten als valide, klinisch signifikant und transparent eingestuft werden. Einzelne Lebensqualitätsdimensionen konnten als unabhängige, prognostisch signifikante Faktoren für das Überleben gewertet werden: „physical score“ (2 Studien), „global score“ (1 Studie) und „emotional score“ (1 Studie). Aufgrund der kleinen Studienzahl ist die Aussagekraft aber eingeschränkt. Weitere Untersuchungen zum Allgemeinszustand und zur Lebensqualität sind jedoch erforderlich um ihre prognostische Relevanz bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom abschließend klären zu können [Sehouli et al/2003-9].

1.5.6 Postoperativer Tumorrest

Der maximale Durchmesser des postoperativen Tumorrestes nach einer zytoreduktiven Operation gilt als der stärkste unabhängige klinische Prognosefaktor [Meigs/1934, Munnel 1968, Meerpohl et al/1985, Eisenkop et al/1993, Hoskins et al/1993,1994, Kikkawa et al/1994, Eisenkop et al/1998, Pecorelli et al/1998, Parazzini et al/1999, Eisenkop et al/2000, Bristow et al/2002].

Diese Tatsache findet ihre klinische Umsetzung in der zytoreduktiven Chirurgie mit dem Ziel der maximalen makroskopischen Tumorreduktion bzw.- freiheit bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom mit dem meist primär interdisziplinären Ansatz [Lichtenegger et al/1998].

Bristow et al publizierten hierzu erstmals eine systematische Metaanalyse auf Basis von insgesamt 53 Studien mit insgesamt 6885 Patientinnen (Zeitraum: 1989 –1998).

Sie untersuchten den Einfluss der operativen Tumorreduktion auf das Gesamtüberleben. Ausgewertet wurden operierte Patientinnen mit einem FIGO-Stadium III oder IV und einer anschließenden platinhaltigen Chemotherapie publizierte Studien. Hiernach wiesen Patientinnen, die eine maximale Tumorreduktion von über 75% erfahren hatten, ein medianes Gesamtüberleben von 36,8 Monaten auf. Patientinnen mit einer Tumorreduktion von weniger als 25% hatten dagegen nur ein medianes Gesamtüberleben von 23 Monaten. Jede 10%ige Tumorreduktion war mit einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 6,3% verbunden [Bristow et al/2002].

Neue Studien empfehlen eine Unterscheidungsgrenze des postoperativen Tumorrestes in makroskopisch tumorfrei, Tumorrest ≤1 cm und Tumorrest >1cm [Eisenkop et al/2001]. Hierzu liegen aber noch insgesamt wenige publizierte Daten vor. Ferner ist zu betonen, dass die jeweilige Einstufung prinzipiell nicht retrospektiv erfolgen sollte, da hierzu oftmals detaillierte Angaben aus den Operationsprotokollen fehlen. Eigen hierzu konzipierte und validierte Dokumentationssysteme sollten noch stärker zur Anwendung kommen [Sehouli et al/2003-4].

1.5.7 Lymphknotenstatus

Verschiedene Arbeiten untersuchten den Einfluss eines tumor-positiven Lymphknotenstatus (FIGO IIIc) von Patientinnen mit Ovarialkarzinom auf die Überlebensrate [Burghardt et al/1986, di Re et al/1996, Baiocchi et al/1998, Panici et al/2002]. Hierbei war die Prognose von Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen (N1) im Vergleich ohne Lymphknotenbeteiligung (NO) insgesamt deutlich schlechter.


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Die meisten Daten hierzu basieren jedoch auf kleinere retrospektive Fallserien. Burghard et al analysierten in einer retrospektiven Studie die Gesamtüberlebensrate von 70 Patientinnen mit FIGO-Stadium IIIc, die neben einer maximalen Tumorreduktion auch eine systematische Lymphonodektomie erhielten. Die 5- Jahre-Überlebensrate lag für dieses Patientenkollektiv bei 53%. Die nicht-randomisierte Kontrollgruppe war aus 40 Patientinnen mit FIGO-Stadium IIIc zusammengesetzt, die jedoch keiner Lymphadenektomie unterzogen wurden. Hier lag die 5-Jahre-Überlebensrate nur bei 13% [Burghardt et al/1991].

Aufgrund der prognostischen Aussagefähigkeit fordern verschiedene Autoren und Therapieempfehlungen die obligate Durchführung der systematischen Lymphonodektomie bei der Primäroperation des Ovarialkarzinoms [Burghardt et al/1991, Panici et al/2002, Deutsche Krebsgesellschaft/2002].

Der Stellenwert der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom FIGO Stadium I wurde in einer kürzlich publizierten retrospektiven Studie von Sakurai et al (2002) untersucht. Insgesamt wiesen 17% (24/141) aller Patientinnen mit T1-Ovarialkarzinomen Lymphknotenmetastasen auf. Hierbei stellten die über der A. mesenterica superior gelegenen, paraaortalen Lymphknoten die erste befallene Lymphknotenetage dar [Sakurai et al/2002]. Die hohe Rate positiver Lymphknoten im Frühstadium des Ovarialkarzinoms unterstreicht die Notwendigkeit einer systematischen paraaortalen und pelvinen Lymphonodektomie und deren separate histologische Aufarbeitung für ein adäquates chirurgisches Staging des frühen und fortgeschrittenen Ovarialkarzinom.

Die prognostische Bedeutung des Lymphknotenstatus ist somit insgesamt valide belegt, die therapeutische Relevanz und der Benefit für die Patientinnen werden jedoch in der Literatur kontrovers diskutiert [Wu et al/1986, Burghardt et al/1991, Tsuruchi et al/1993, Parazzini et al/1999, Walter et al/1999].

In zwei aktuellen, jedoch noch nicht als Volltext publizierten, randomisierte Studien wird die Rolle der systemischen Lymphonodektomie beim Ovarialkarzinom erstmals im prospektiven Design untersucht [Maggioni et al/1999, Panici et al/2002]. Weitere Ausführungen zu diesen Studien sind dem Abschnitt „Operation“ zu entnehmen.

1.5.8 Aszites

Aszites wird charakteristischer Weise bei Patienten mit Ovarialkarzinom in ca. 22-30% aller Tumorsstadien der Fälle beobachtet [Puls et al/1996, Makar et al/1995]. Beim Ovarialkarzinom spielen hämatogene, lymphogene und transperitoneale Metastasierungswege bei der Ausbreitung neoplastischer Zellen im gesamten Organismus eine Rolle.

Durch die Abschilferung des malignen Oberflächenzellmaterials der Ovarien, sowie durch lokale Unterschiede des hydrostatischen Druckes im Bauchraum kann es zu einer Zirkulation neoplastischer Zellen in anatomisch begünstigte Spalträume z.B. in den Douglas-Raum oder in subdiaphragmal gelegene Regionen [Slotman et al/ 1990]. Infolge des Tumorwachstums kann es ferner im Sinne einer metastatischen „Blockade“ zu einer Behinderung des physiologischen Lymphabflusses in den intra- und retroperitonealen Lymphplexus und damit zur Aszitesansammlung in der freien Bauchhöhle kommen [Feldman/1975].

Nach der FIGO-Klassifikation der ovariellen Karzinome findet man Aszites bereits in den Frühstadien Ic und IIc, sowie nahezu regelmässig in den fortgeschrittenen Stadien III und IV.

Der Nachweis von Aszites bedeutet in der Regel eine Verschlechterung der Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für Patientinnen im Stadium III und IV ohne Aszites etwa 45% und mit Aszites 5% [Roszkowski et al/1993, Puls et al/1996, Makar et al/1995, Chi et al/2001].

In einer multivariaten Analyse von Chi et al an 282 Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV zeigten sich neben dem Alter (p<0,001) und Resttumor (p<0,001) nur Aszites als unabhängiger Prognosefaktor (p=0.001) [Chi et al/2001].


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In einer weiteren multivariaten Analyse von Vergote et al wurden 1545 Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium I eingeschlossen. Keiner der untersuchten Faktoren, wie Aszites, histologischer Typ, extrakapsuläres Wachstum, FIGO-Stadium und Tumorgröße, konnten statistische Signifikanz erreichen [Vergote et al/2001].

Kritisch bei der Diskussion des Aszites als Prognosefaktor ist abschließend anzumerken, dass insgesamt die Datenlage sehr heterogen und oftmals widersprüchlich ist. Gründe hierfür könnten zu einem die oftmals erst retrospektive Einstufung des Aszitesvolumen und die unterschiedliche Verwendung der Volumengrenzen sein. So unterschieden einige Autoren nur in Subgruppen mit und ohne Aszites andere wiederum vergleichen Patientinnen mit einem Aszitesvolumen kleiner/gleich bzw. größer 500 ml [Makar et al/1995].

1.5.9 Tumormarker (CA-125)

In 80 % der Fälle ist das hochmolekulare Glykoprotein CA-125 im Serum von Patientinnen mit Ovarialkarzinom erhöht [NIH/1994]. Das CA-125 kann aber auch bei nicht-malignen Erkrankungen, wie bei Endometriose und Leberszirrhose, und bei Gesunden erhöht sein [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003-1, Dörffler et al/1994].

Der CA-125 Tumormarker beim Ovarialkarzinom wurde zwar erst 1983 von Bast et al beschrieben, fand aber schnell eine weite klinische Verbreitung [Bast et al/1983, Krebs et al/1986]. Bereits Parker (1994) et al und Geisler et al (1996) beschrieben den Einfluss der Konzentration des CA-125 auf die Überlebensrate [Parker et al/1994, Geisler et al/1996-1]. Bei Patientinnen mit einem Überleben über 5 Jahren (n=15) lag der CA-125-Wert im Mittel bei 900 U/ml, bei Patientinnen mit einer Überlebensdauer unter 5 Jahren (n=67) hingegen bei 2000 U/ml (p=0,02) [Geisler et al/1996-1].

Schneider et al (1998) haben in ihrer Analyse an 40 Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV diese Aussage bestätigen können, verwendeten aber als Grenze 100 U/ml [Schneider et al/1998]. In der Analyse von Cooper et al erreichte der präoperative CA-125 Wert (Grenze: 500U/ml) auch in der mutivariaten Analyse statistische Signifikanz [Cooper et /2002].

Ein postoperativ persistierender hoher Wert von CA-125 korreliert mit dem Tumorrest und geht bei Anstieg häufig einer klinischen Tumorprogression voraus [Jacobs et al/1986, Vergote et al/1987, Avarez et al/1987, Lavin et al/1987, van de Burg et al/1990, Bridgewater et al/1999]. So wird der Tumormarker CA-125 heute sehr häufig zum Therapiemonitoring der systemischen Chemotherapie eingesetzt [Vergote et al/1987, Bridgewater et al/1999, Sehouli et al/2002].

Ob Patientinnen von einer frühzeitigen Intervention (z.B. Chemotherapie bei CA-125-Erhöhung) bezüglich ihres Überlebens oder Lebensqualität profitieren ist bisher ungeklärt. Der sog. Lead time Bias diskutiert hierbei eine Verlängerung des Therapieintervalles ohne Beeinflussung des Gesamtüberlebens [Sehouli et al/2001].

Verschiedene andere Tumormarker wie CASA, Humanes Kallikrein 8, CYFRA 21-1 oder das Ovarialkarzinom assoziiertes Antigen (OCA) wurden beim Ovarialkarzinom identifiziert ohne aber bislang den Vorteil gegenüber des CA-125 belegen zu können [Menon et al/2000, Sehouli et al/2003-1, Kishi et al/2003, Jacobs et al/2004].

1.5.10 Hormonrezeptorstatus

Östrogen- und Progesteronrezeptoren sind mittels biochemischer Analysen in etwa 50-62% und immunhistochemisch in etwa 30-40 % aller Ovarialkarzinome positiv einzustufen [Kommos et al/1992, Clinton et al/1997].

Der Wert des Steroidhormonenrezeptorstatus beim Ovarialkarzinom wird aber im Gegensatz zum Mammakarzinom in der Literatur nicht einheitlich beurteilt [Geisler et al/1996-2]. Geisler und Mitarb. konnten feststellen, dass ein positiver Östrogenrezeptorstatus mit [Seite 20↓]Zytosolproteinwerten ≤10 fmol/mg mit einem längerem Überleben im Vergleich zu Zytosolproteinwerten > 10 fmol/ mg assoziiert ist. Der Progesteronrezeptorstatus hatte jedoch in dieser Studie keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben [Geisler et al/1996-2].

Sliutz et al beschreiben sogar, dass ein positiver Progesteronrezeptorstatus ein prognostisch günstiger Faktor darstellt, statistische Signifikanz erreichte aber sein Ergebnis nicht [Sliutz et al/ 1996]. In der Analyse von Kommos et al an 87 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom (Stadium III/IV) konnte ebenfalls keine prognostische Bedeutung des Östrogen- oder Progesteronsreptorstaus nachgewiesen werden [Kommos et al/1992].

Insgesamt scheint somit der Hormonrezeptornachweis weder prognostische noch prädiktive Informationen für ein Therapieansprechen liefern zu können.

1.5.11 PAI-1, MMP

Als neuere Parameter der Invasivität und Metastasierung sind die Tumorproteasen zu nennen, die von malignen Ovarialtumoren im Vergleich zum benignen Ovarialgewebe vermehrt produziert werden.

So scheinen uPA (Plasminogenaktivator vom Urokinase Typ) und sein spezifischer Inhibitor PAI-1 unabhängige Prognosefaktoren darzustellen [Chambers et al/1998, Kuhn et al/1999]

Auch in verschiedenen Studien mit jedoch kleinen Fallserien, wurde für die Metalloproteinasen MMP-9 und MMP-2, einer Matrix, eine prognostische Relevanz beim Ovarialkarzinom beschrieben [Lengyel et al/2001, Schmalfeldt et al/2001].

Weitere Studien mit größeren Fallzahlen sind jedoch zu konzipieren bevor abschließend Stellung zur prognostischen Relevanz von PAI-1 und MMP-9 nehmen zu können.

1.5.12 CD24

CD24 ist ein zelloberflächliches Protein. Eine CD24- Expression erhöht das Metastasenpotenzial der Tumorzellen. CD24 wird von verschiedenen Autoren als weiterer Prognosefaktor beim Ovarial-, Prostata- und Bronchialkarzinom propagiert [Kristiansen et al/2002, 2003].

Der Einfluss von CD24 auf die Überlebensrate wurde in einer Studie mit 61 Patientinnen untersucht. Die Ergebnisse der univariaten und multivariaten Überlebensanalyse zeigen, dass die Expression von CD24 als unabhängiger Prognosefaktor einzustufen ist. Patientinnen mit einer Überexpression von CD24 zeigten im Vergleich zu Patientinnen ohne Überexpression ein deutlich geringeres medianes Überleben: 98 Monate vs. 37 Monate, p= 0,0002 [Kristiansen et al/2002].

1.5.13 Ploidie und DNA-Index

Die prognostische Bedeutung der DNA-Ploidie und der S-Phasenfraktion in Ovarialkarzinomen wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Hierfür sind die verschiedenen Bestimmungsmethoden, Grenzwerte und Auswertungsalgoritmen für die flow- oder zytomorphometrische DNA Analyse als mögliche Gründe zu diskutieren.

Eine Aneuploidie wird in etwa 50-80% aller fortgeschrittenen Ovarialkarzinome beobachtet und korreliert signifikant mit dem Tumorstadium, Differenzierungsgrad und postoperativem Tumorrest [Pfisterer et al/1994).

Vergote et al haben in einer Studie an 290 Patientinnen mit Ovarialkarzinom gezeigt, dass die Ploidie auch von großer prognostischer Bedeutung für den Erkrankungsverlauf ist. Diploide Tumoren wiesen eine signifikant höhere Überlebensrate als aneiploide Tumoren, so erfuhr keine der 77 Patientinnen mit Diploidie im Nachbeobachtungszeitraum ein Tumorrezidiv.


[Seite 21↓]

In einer weiteren multivariaten Analyse mit 153 Patientinnen mit Ovarialkarzinom zeigten nur der DNA-Index (p = 0,001), die S-Phasefraktion (p = 0,05) und der postoperative Tumorrest (p<0,01) statistisch signifikante Relevanz [Klemi et al/1990].

1.5.14 Zytokine

Zytokine scheinen in der Tumorogenese maligner Ovarialtumore eine besondere Rolle zu spielen und sind in der Suche nach neuen Prognosefaktoren in den letzten Jahren in den Blickpunkt des Forschungsinteresses verschiedener Arbeitsgruppen gerückt. Basis der Arbeiten war die Beobachtung, dass konstitutive Mengen an IL-6 von menschlichen Ovarialkarzinomzellen in vitro gebildet werden [Watson et al/1990]. Die Untersuchung der Zytokin-mRNA von Biopsaten humaner Ovarialkarzinome erbrachte ein Zytokin-Profil mit Anreicherung der Wachstumsfaktoren und proinflammatorischen Zytokine, Chemokine und geringere Expression Lymphozyten-assoziierter Zytokine [Burke et al/1996]. Die zentrale Rolle des IL-6 bei der Tumorausbreitung des Ovarialkarzinoms wird durch einige Studien bekräftigt, die zeigten, dass auch peritoneale Mesothelzellen IL-6 produzieren und damit möglicherweise zur Aszitesbildung beitragen. Die Arbeitsgruppe von Scambia wies einen Zusammenhang zwischen erhöhten IL-6-Konzentrationen im Serum und einer schlechteren Prognose sowie schlechteren Ansprechbarkeit auf die Chemotherapie nach [Scambia et al/1994, 1995, Tempfer et al/1995].

Die Bedeutung des IL-6 bei der Tumor-Host-Interaktion ließ sich dann auch in der parallelen Untersuchung des IL-6 im Serum und in der Aszitesflüssigkeit zeigen, wobei das proinflammatorische IL-6 in der malignen Peritonealflüssigkeit erhöht und die Tumorausbreitung möglicherweise erleichtert ist [Moradi et al/1993, Plante et al/1994, Schondorf et al/1997]. So sind tumorassoziierte Lymphozyten in der Lage, höhere Konzentrationen an IL-6 in der Peritoneal- und Pleuraflüssigkeit zu produzieren [Mantovani et al/1995]. Erhöhte IL-6-Konzentrationen bei malignen Ovarialtumoren in der Aszitesflüssigkeit gehen zudem einher mit einer tumorassoziierten Thrombozytose [van der Zee et al/1995, Gastl et al/1993]. Auch das proinflammatorische Zytokin IL-8 mit seiner chemotaktischen Wirksamkeit auf neutrophile Granulozyten ist in der Aszitesflüssigkeit von Patientinnen mit malignen Ovarialtumoren gegenüber jenen mit gutartigen Ovarialtumoren erhöht [Radke et al/1996]. Es wird auch in der Zellkultur von humanen Ovarialkarzinomzellen synthetisiert, die Freisetzung zeigt dabei eine Paclitaxel-abhängige Aktivierung [Lee et al/1996].

Aber auch eher entzündungshemmende, immunsuppressive oder das Tumorwachstum hemmende Zytokine wie das IL-4, das IL-10 und der IL-1-RA sind mit dem Ovarialkarzinom assoziiert. So zeigten Tumor-infiltrierende-Lymphozyten bei gynäkologischen Tumoren u.a. beim Ovarialkarzinom eine dominierende Expression von IL-4 [Schondorf et al/1997]. Es lassen sich im Biopsat von malignen Ovarialtumoren, im Serum und Aszites von Patientinnen mit Ovarialkarzinom erhöhte Konzentrationen von IL-10 nachweisen [Pisa et al/1992, Gottlieb et al/1993, Radke et al/1996]. In vitro ist dagegen die Bildung von IL-1RA bzw. die intrazelluläre Expression durch Ovarialkarzinomzellen nachgewiesen [Watson et al/1990, Burger et al/1994]. In einer anderen multivariaten Analyse an 76 Patientinnen mit Ovarialkarzinom konnten Zeimet et al zeigen, dass die IL-12-Konzentration im Aszites ebenfalls prognostische Bedeutung besitzt und sowohl mit dem rezidivfreien (p<0 ,005) als auch Gesamtüberleben (p<0,01) signifikant korreliert [Zeimet et al/1998].

1.5.15 HER-2/neu

Das HER-2/neu (C-erB2) Proto-Onkogen codiert für einen transmembran lokalisierten Rezeptor aus der Familie der Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Eine Amplifikation dieses Gens [Seite 22↓]oder eine Überexpression des Proteins sind im Allgemeinen mit einem erhöhten onkogenen Potential des Tumorgewebes verbunden. Eine Amplifikation des HER-2/neu Onkogens oder die Proteinexpression wird zwar in etwa 14-30% der Ovarialkarzinome beschrieben [Scully/1988, Fajac et al/1995], zeigte aber nach verschiedenen multivariaten Analysen keine prognostische Bedeutung [Scully/1988, Lück et al/2003].

Die AGO untersuchte in einer retrospektiven Analyse 361 Patientinnen der OVAR-3-Studie auf die HER2/neu-Expression. Positive Scores mittels Immunhistochemie und FISH-Technik wurden bei 9% der Tumoren vergeben: Score 2= 7% und Score 3: 2%.

In dieser Studie zeigten sich weder signifikante Korrelationen zwischen einer Überexpression von HER2/neu und klassischen Prognosefaktoren noch mit der Ansprechrate auf eine systemische Chemotherapie. Auch hinsichtlich des Progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens unterschieden sich Patientinnen mit und ohne HER2/neu-Überexpression [Lück et al/2003].

Eine analog dem Vorgehen beim metastasierten Mammakarzinom einzustufende hohe Expression von HER-2/neu (3fach Positivität) liegt jedoch nur bei etwa 5% aller Ovarialkarzinome vor, so dass der breite therapeutische Ansatz mit Trastuzumab (Herceptin) nicht besonders attraktiv erscheint [Cobleigh et al/1999].

Unsere Arbeitsgruppe untersucht den Zusammenhang einer c-erb2-Expression und der Überexpression der Topoisomerase IIα bei Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinom.

In einer aktuellen Untersuchung an 62 Patientinnen mit primären und rezidivierten Ovarialkarzinom konnten unsere Arbeitsgruppe eine signifikante Koexpression von Topo-II und c-erb2 nachwiesen [Chekerov et al/2002]. Eine längere Nachbeobachtungszeit ist notwendig um Aussagen zur prognostischen Bedeutung machen zu können.

1.5.16 P53-Tumorsuppressorgen

P53 ist ein Suppressorgen und Mutationen und dessen Überexpression werden in bis zu 90% der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome beobachtet und scheinen einen Einfluss auf den Verlauf der Karzinogenese zu besitzen [Reles et al/1995, Elbendare et al/1995, Kupryjanczyk et al/1996]. Verschiedene Studien beschreiben eine prognostische Bedeutung [Kupryjanczyk et al/1996], andere konnten dies jedoch nicht bestätigen [Schmieder et al/2000]. Neuere Untersuchungen untersuchen den Wert des p53-Status als prädiktiven Faktor für das Ansprechen der adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie [Reles et al/1999, Mujoo et al/2003, Nakajama et al/2003, Berchuk et al/1994].

1.5.17 COX-2

Die Cyclooxygenase-2 (COX-2) ist das Schlüsselenzym der Eiconasoid-Biosynthese und ist in die Tumorgenese involviert [Denkert et al/2003]. Eine Expression von COX-2 wird in etwa 42% der primären Ovarialkarzinome beschrieben.

Verschiedene Untersuchungen beschreiben, dass Patientinnen mit einer hohen COX-2-Expression im Tumorgewebe im Vergleich zu COX-2 negative Tumore häufiger platinresistent und kürzere mediane Überlebenszeiten aufweisen [Ferrandina et al/ 2002, Denkert et al/2002, Ali-Fehmi et al/2003]. In einer multivariaten Analyse von Denkert et al an 86 Ovarialkarzinomen und 19 LMP-Tumoren stellte sich eine COX-2-Überexpression als einen unabhängigen Prognosefaktor dar: RR 2,74/ 95%KI 1,38- 5,47 [Denkert et al/2002]).

Mit diesen Erkenntnissen zwingt sich die Frage auf, ob Patientinnen mit COX-2-positiven Ovarialkarzinomen von einer Therapie mit COX-2-Inhibitoren, wie Rofecoxib und Celecoxib, profitieren könnten.


[Seite 23↓]

1.5.18  VEGF

Eine Überexpression von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Ovarialkarzinomzellen gilt als Mediator der tumorinduzierten Angiogenese und lässt sich regelmässig in malignen soliden Tumoren nachweisen [Wong et al/2003, Sonmezer et al/2004]. Bisher existieren jedoch beim Ovarialkarzinom zu VEGF als Prognosefaktor nur wenige Studien.

In eine Studie von Tempfer et al wurde in präoperativen Seren von 60 Patientinnen mit Ovarialkarzinom die VEGF-Konzentration untersucht. Erhöhte prätherapeutische Serumwerte von VEGF waren signifikant mit einer geringeren rezidivfreien (p= 0,003) und Gesamtüberleben (p=0,007) assoziiert.

In der multivariaten Analyse wurde die VEGF-Serumkonzentration ebenfalls als ein unabhängiger Prognosefaktor beschrieben [Tempfer et al/1998]. In zwei weiteren Studien konnten diese Beobachtungen bestätigt werden [Wong et al/2003, Paley et al/1997]. Andere Studien konnten diesen Zusammenhang aber nicht bestätigen [Manenti et al/2003, Sonmezer et al/2004, Wong Te Fong et al/2001, Corps et al/1997].

Neuere Studien untersuchen die Rolle der einzelnen Vertreter der VEGF-Familie, wie VEGF- C und VEGF-D [Sowter et al/1997, Yokoyama et al/2003, Hsieh et al/2004]. Yokoyama et al konnten beispielsweise an 59 Ovarialkarzinomen zeigen, dass VEGF-D ein unabhängiger Prognosefaktor für eine erniedrigte Überlebensrate bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom ist. Weitere Studien mit größeren Fallserien sind aber notwendig um definitiv den prognostischen Stellenwert von VEGF und seiner Subgruppen klären zu können [Yokoyama et al/2003].

1.6 Screening

Verschiedene Arbeitsgruppen haben den multimodalen Einsatz verschiedener Screeningmethoden untersucht.

Hierbei zeigte die Kombination von gynäkologischer Untersuchung, vaginalem Ultraschall und die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 die besten Ergebnisse [Jacobs et al/1989, 1998, Low et al/1999].

Der Einsatz des Tumormarkers CA-125 wird in der Literatur kontrovers diskutiert, da dieser bei benignen Erkrankungen (z.B. Endometriose, Leberfunktionsstörungen) ebenfalls stark erhöht sein kann [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003-1]. Beim muzinösen Ovarialkarzinom kommt es nur in etwa 40% der Fälle zu einem Markeranstieg [Clement et al/1995]

Das hochmolekulare Glykoprotein CA-125 ist zwar bei ca. 80% der epithelialen Ovarialkarzinomen erhöht, seine alleine Bestimmung als Screeningmethode ist jedoch ungeeignet [Clement et al/1995, Jacobs et al/1999].

Nach einer Studie von Jacobs et al wiesen nur 340 von 22.000 postmenopausalen Frauen einen erhöhten Tumormarker CA-125 auf, wovon 41 Patientinnen zusätzlich pathologische Auffälligkeiten im Sonogramm aufwiesen. Bei der anschließenden Operation wurden insgesamt lediglich 11 Ovarialkarzinome diagnostiziert. Die Spezifität lag zwar somit bei 99,9% der positive Vorhersagewert aber nur bei 26,8% [Jacobs et al/1993]. In einer prospektiv-randomisierten Studie verglich dieselbe Arbeitsgruppe 10958 postmenopausale Patientinnen, die dreimal jährlich eine Kontrolle des CA-125 und eine vaginale Sonographie erfahren hatten mit einer Kontrollgruppe (n=10977). Bei insgesamt 468 Patientinnen wurden erhöhte CA-125 Konzentrationen ermittelt, bei denen 781 Ultraschalluntersuchungen erfolgten. Bei 29 Patientinnen erfolgte aufgrund pathologischer sonographischer Befunde eine operative Abklärung. Bei 6 dieser Patientinnen konnte ein Ovarialkarzinom diagnostiziert werden, so dass der positive Vorhersagewert nur bei 20,7% lag. Während dem 7-Jahre-Nachbeobachtungsintervall entwickelten 10 weitere Patientinnen der Screening und 20 Patientinnen der Kontrollgruppe ein Ovarial- oder Tubenkarzinom. Die Karzinompatientinnen der Screeninggruppe zeigten ein signifikant längeres medianes Überleben im Vergleich zu der [Seite 24↓]Kontrollgruppe (72,9 Monate vs. 41,8 Monate, p=0,01). In beiden Gruppen aber wurden vor allem fortgeschrittene Ovarial- oder Tubenkarzinome (FIGO III/IV) diagnostiziert [Jacobs et al/1999].

Ein effektives breites Screening für das Ovarialkarzinom ist somit bisher nicht möglich. Neuere Studien versuchen mittels molekularbiologischer Marker (z.B. mit BRCA-1 und 2- Mutation) das „Risikokollektiv“ besser zu charakterisieren.

Mittels der Micro-array Technik wird versucht „Genetische Fingerprints“ auf Gen- oder Proteinebene zu identifizieren, die potentiell die Möglichkeiten eines Screenings entscheidend verbessern werden [Petricoin et al/2002, Jacobs et al/2004].

1.7 Diagnostik

Maligne Tumoren des Ovars werden in über 70% der Fälle erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da sie zu Beginn der Erkrankung symptomarm sind und effektive Früherkennungsmethoden fehlen [Fuks et al/1989].

Die gynäkologische Untersuchung beim Ovarialkarzinom kann zwar pathologische Befunde der inneren Genitale erbringen, als Instrument zur Frühdiagnostik ist diese aber der vaginalen Sonographie deutlich unterlegen.

Der additive Einsatz von bildmorphologischen Untersuchungen kann somit die diagnostische Treffsicherheit entscheidend verbessern.

Die transvaginale Sonographie liefert anhand verschiedener sonographischen Kriterien, wie Tumorgröße (prämenopausal: <12cm, postmenopausal: >3cm), Nachweis von Aszites, irreguläre Zystenwand und Septierungen, wichtige Aussage zur Dignität des Tumors. Die Sensitivität liegt nach Literaturangaben zwischen 80-100 % und die Spezifität zwischen 94 - 99 % [De Priest et al/1994, Menon et al/2000, van Nagell et al/2000, Schelling et al/2001, Marchetti et al/2002].

Die Farbdopplersonographie, als zusätzliche Methode, kann eine pathologische Vaskularisation des Adnexbefundes nachweisen [Reles et al/1997, Schelling et al/2001, Pfisterer et al/2002]. Die Dopplersonographie kann nur in Verbindung mit der vaginalen Sonographie additive Informationen liefern. Ein alleiniges Entscheidungskriterium für die Entscheidung Operation ja/nein ist die Dopplersonographie jedoch nicht [Sehouli et al/2003-11].

Neben der Palpation pathologischer Adnexbefunde kann die gynäkologische Untersuchung bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumorstadien oftmals wichtige Informationen über ein möglichen Befall des Douglasperitoneums und Rektums liefern.

Für die Beurteilung des Oberbauches bieten sich die Sonographie, die Computertomographie und Magnetresonanztomographie an.

Die Einsatzfähigkeit der Computertomographie (CT) und der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms wird kontrovers diskutiert.

In der Regel werden diese diagnostischen Verfahren nicht zur Detektion eines Ovarialtumors, sondern zur Beschreibung der Ausbreitung eines schon bekannten Tumors eingesetzt [Lorenzen/1996].

In der CT können im Allgemeinen Tumore mit einer Grösse über 1 bis 2 cm groß nachgewiesen werden [Tempany et al/1998].

Besonders gut eignet sich die CT zur Diagnostik von Lebermetastasen, da sich hier die Densität des Tumorgewebes in der Regel deutlich von der des Leberparenchyms unterscheidet [Tempany et al/1998].

Die Magnetresonanztomographie zeichnet sich durch einen hohen Weichteilkontrast aus, der durch den unterschiedlichen Wassergehalt und die unterschiedlichen Relaxationszeiten der verschiedenen Gewebe erzeugt wird. Durch den hohen Weichteilkontrast ist die Detektion von Tumorgewebe im Abdomen und im kleinen Becken mit hoher Treffsicherheit möglich [Cohen et al/1994, Ricke et al/2003].


[Seite 25↓]

Die Diskussion darüber welche Methode primär favorisiert werden sollte, ist noch nicht

abgeschlossen. Einige Autoren betrachten die CT-Untersuchung als Methode der Wahl, da sie

nach ihrer Einschätzung eine breitere Verfügbarkeit besitzt und geringere Kosten verursacht [Lorenzen et al/1998, Forstner et al/1999, Hamm et al/1999].

Zu den neuen bildgebenden Verfahren, deren Anwendung sich im klinischen Management noch nicht etabliert hat, gehören die Positronenemissionstomographie (PET) und die Immunoszintigraphie. Die PET bringt die metabolische und biochemische Aktivität des Tumorgewebes zur Darstellung. Bisher wurden jedoch meist nur Studien mit kleinen Fallzahlen durchgeführt, die von hohen Sensitivitätswerten, hohen positiven und negativen Vorhersagewerten berichten [Ak et al/2000 Kubik-Huch et al/2000]. Die Immunoszintigraphie setzt verschiedene radionukleotidkonjugierte Antikörper ein, welche Karzinomzellen detektieren sollen, wobei oftmals sehr geringe Spezifizitäts- und Sensitivitätswerte beobachtet werden [Alexander et al/1999, Lieberman et al/2000].

Die primäre Bestimmung des Ca-125 bei der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Ovarialtumoren wird ebenfalls sehr kritisch in der Literatur diskutiert. Hierfür werden folgende Gründe aufgeführt: Die Ca-125 Konzentration korreliert nicht sicher mit der Tumorlast und dem Tumorbefall; eine Erhöhung des CA-125-

Wertes ist nicht spezifisch für das Vorliegen eines Ovarialkarzinoms; auch benigne Erkrankungen können eine vermehrte Sekretion von CA-125 induzieren; etwa 20% aller Ovarialkarzinome und etwa 60% der muzinösen Ovarialkarzinomen verursachen keine pathologisch erhöhte CA-125 Konzentration [van der Burg et al/1992, Saksela et al/1993, Clement et al/1995, Bridgewater et al/1999, Sehouli et al/2003-1].

Verschiedene Arbeitsgruppen versuchen mit der Identifikation neuer Marker im peripheren Blut Kriterien zur Dignitätseinstufung unklarer intrabdominaler Tumore und Informationen zum Ausbreitungsmuster maligner Ovarialtumore zu erhalten. Hierbei konzentrieren sich die verschiedenen Arbeitsgruppen zu einem auf die Identifikation tumorspezifischer serologischer Marker [Gadducci et al/1993, Obermair et al/1998, Sehouli et al/2003-1] und zum anderen auf die Charakterisierung und Identifikation zirkulierender Tumorzellen im Serum [Takano et al/ 1990, Stimpfl et al/1999, Sapi et al/2002, Sehouli et al/2003-2].

1.8 Operation

1.8.1 Primäroperation

Die Operation des Ovarialkarzinoms verfolgt folgende Ziele:

Die Operation gilt als Goldstandard für die Beschreibung des Tumorbefallmusters und ist

Grundlage der FIGO-Klassifikation. Ihre Güte in der Aussagefähigkeit wird bisher nicht

annähernd von den konventionellen oder experimentellen bildmorphologischen Verfahren

erreicht [Cohen et al/1994, Ricke et al/2003].

Außerdem kann die Operation bestimmte Symptome, die durch Kompression von Nachbarorganen entstehen (z.B. Ileus bei Darmbefall), beseitigen.

Die Operation steht in der Regel am Anfang des gesamtonkologischen Behandlungskonzeptes von Patientinnen mit Ovarialkarzinom.

Verschiedene ältere und aktuellere Studien beschreiben übereinstimmend, dass der postoperative Tumorrest den wichtigsten klinischen Prognosefaktor beim Ovarialkarzinom darstellt. Sowohl bezüglich dem rezidivfreien Überleben und dem Gesamtüberleben haben Patientinnen ohne postoperativen Tumorrest den größten Benefit [Meigs/1934, Munnel 1968, Meerpohl et al/1985, Jänicke et al/2002, Eisenkop et al/1993, Hoskins et al/1993,1994, [Seite 26↓]Kikkawa et al/1994, Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/1998, Pecorelli et al/1998, Parazzini et al/1999, Eisenkop et al/2000, Bristow et al/2002].

Für die Einschätzung der Prognose hat sich die Unterscheidung von drei Subgruppen auf Basis des maximalen postoperativen Tumordiameters bewährt. Hierbei weisen Patientinnen mit erzielter makroskopischer Tumorfreiheit die besten Langzeitergebnisse auf. Patientinnen mit Tumorrest kleiner als 2cm weisen eine bessere Prognose als Patientinnen mit Tumorresiduen größer als 2cm auf [Eisenkop et al/1993, Hoskins et al/1993,1994, Kikkawa et al/1994, Eisenkop et al/1998, Lichtenegger et al/1998, Pecorelli et al/1998, Parazzini et al/1999, Eisenkop et al/2000, Bristow et al/2002].

Das operative Management des durch eine intraoperativ durchgeführte histopathologische Schnellschnittuntersuchung gesicherten Ovarialkarzinoms beinhaltet eine Längslaparotomie, die von der Symphyse bis zum Xiphoid verläuft um die detaillierte Exploration des Abdomens und die operativen Prozeduren (z.B. systematische paraaortale Lymphonodektomie) zu ermöglichen.

Bei der Exploration des Abdomens ist besonderes Augenmerk auf die Zwerchfellkuppeln, des gesamten Dünn- und Dickdarmes und des Peritoneums zu setzen. Die Inspektion der Bursa omentalis (operativer Zugang zwischen Colon transversum und Magenarkade) erbringt häufig weitere metastatische Absiedlungen [Sehouli et al/2003-4]. Um eine optimale Tumorresektion zu erreichen, ist ein primär interdisziplinäres Vorgehen bei multiviszeraler intraabdominaler Metastasierung notwendig.

Die operative Therapie besteht aus der totalen Hysterektomie mit bilateralen Salpingo- oophorektomie, der kompletten infragastralen Omentektomie und der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie [Deutsche Krebsgesellschaft/2001].

Bei multiviszeralen Befall ist meist eine Ausweitung der Operation notwendig um eine maximale Tumorreduktion zu erreichen [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2001].

Zu den häufigsten operativen Prozeduren zählen Dünn- und Darmresektionen und Deperitonealisierung der Bauchwände und Zwerchfellkuppeln [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/1998, 2000, 2001].

Aufgrund der anatomischen und biologischen Besonderheiten beim Ovarialkarzinom sind die Lymphknoten im FIGO-Stadium II bereits in 50% und die der Paraaortalregion bei negativen pelvinen Lymphknoten in bis zu 20% metastatisch befallen [Burghardt et al/1992].

Eine aktuelle Studie von Sakurai et al an 141 Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium pT1 berichtet von einem Lymphknotenbefall (N1) bei 17% der Patientinnen. In dieser Studie wurden durchschnittlich 61 Lymphknoten exstirpiert. Ein paraaortaler Lymphknotenbefall wurde in 17% des untersuchten Kollektivs nachgewiesen. Hiervon wiesen nur 14% einen zusätzlichen pelvinen Befall auf. Keine Patientin wies einen ausschließlich pelvinen Lymphknotenbefall auf, aber vier Patientinnen nur einen paraaortalen Befall auf [Sakurai et al/2002]. Auch Hoskins et al (1994) und Carnino et al (1997) beschreibenj, dass durch eine systematische Operation in etwa 20% eine höhere FIGO-Stadieneinstufung erfolgt [Hoskins et al/1994, Carnino et al/1997].

In unserer Klinik beginnen wir stets nach der Tumorentfernung zur Schnellschnittdiagnosesicherung mit der Entfernung des Lymphknoten-Fettgebwebes im Bereich der A. iliaca externa einschliesslich des sog. Rosenmüller-Lymphknotens (Nd. lymphaticus anuli femoralis), der in der in der Lacuna vasorum lateral des Ligamentum lacunare (Gimbernati) lokalisiert ist. Anschliessend kann die Lymphonodektomie bis zur A. iliaca communes durchgeführt werden, die dann von der Lymphknotenausräumung der Fossa obturatoria gefolgt wird. Anschliessend sollte das Spatium zwischen dem Musculus psoas und der A. iliaca externus eröffnet werden. Auch hier lässt sich Lymphknotengewebe identifizieren, hierbei fungiert der Nervus obturatorius als Leitstruktur. Die Lymphonodektomie in diesem Bereich schliesst auch den kranialen Anteil der Fossa [Seite 27↓]obturatoria ein. Nun erfolgt in der Regel die intravasale Lymphonodektomie, die das Lymphknotengewebe zwischen der A. und v. iliaca externa einschliesslich der Gefässscheiden umfasst. Abschliessend sind die präsakralen Lymphknoten zu entfernen. Nach Komplettierung der systematischen pelvinen Lymphonodektomie wird die paraaortale Lymphonodektomie angeschlossen. Hierzu wird das Colon ascendens und die Radix mesenterii peritoneal inzidiert und nach kranial abgedrängt, bei der medialen Mobilisation ist auf das querverlaufende Duodenum zu achten. Ausserdem erleichtert das hohe Absetzen der V. ovarica rechts von der V. cava und links von der V. renalis den Zugang zu den grossen Gefässen. Als obere Begrenzung gelten jeweils die V. renalis. Die systematische paraaortale Lymphonodektomie schliesst die paracavale, inter-aorto-cavale und die paraaortale Lymphonodektomie ein. Die paraaortale Lymphonodektomie erfolgt nach Identifikation und unter Schonung der A. mesenterica inferior [Lichtenegger et al/2004].

Nur bei postoperativer Tumorlast >2cm messenden maximalen Tumordiameter wird von verschiedenen Autoren auf eine systematische paraaortale Lymphonodektomie bei makroskopisch unauffälligen Lymphknoten in der Regel verzichtet [Lichtenegger et al/2001].

Die diagnostische und prognostische Aussagefähigkeit der systematischen Lymphonodektomie ist unbestritten, der therapeutische Nutzen einer systematischen Lymphonodektomie ist jedoch bisher unklar.

In zwei aktuellen, jedoch noch nicht als Volltext publizierten, randomisierte Studien wird die Rolle der systemischen Lymphonodektomie beim Ovarialkarzinom erstmals im prospektiven Design untersucht [Maggioni et al/1999, Panici et al/2002]. In einer Studie von Maggioni et al wurden bisher insgesamt 202 Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom eingeschlossen. In der Gruppe der Patientinnen mit systemischer Lymphadenektomie (LY) zeigten 19,3% und in der Vergleichsgruppe mit einfachen „Sampling“ (SA) oder alleiniger Resektion vergrösserter (bulky nodes) Lymphknoten (RBL) in 9,9% Lymphknotenmetastasen (p=0,07%). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monate entwickelten bisher 18 Patientinnen der LY-Gruppe und 21 im RBL-Kollektiv ein Rezidiv. Bei der Zwischenanalyse konnten bezüglich der Gesamtüberlebensrate bisher keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden.

In einer anderen Untersuchung von Panici et al wird ebenfalls in einer prospektiven und randomisierten Studie die systemische paraaortale und pelvine Lymphonodektomie (LY) mit der alleinigen Resektion von „Bulky Nodes“ (RBL) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom verglichen. Hierzu wurden bisher 215 Patientinnen analysiert: 114 in Patientinnen in den LY-Arm und 101 Patientinnen in RBL-Arm. Die 2-Jahre- Überlebensraten lagen bei 85,3% (LY) und 58,9% (RBL), das progressionsfreie Intervall bei 70,1% bzw. 48,5%.

Beide Autorengruppen weisen jedoch auf die noch zu kurze Nachbeobachtungszeit und geringe Fallzahl ihrer Studien hin bevor abschliessende Schlossfolgerungen für den klinischen Alltag gezogen werden sollten.

1.8.2 Intervalloperation

Ein auch weiterhin kontrovers diskutiertes Thema ist der optimale Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation. Die so genannte Intervalloperation beschäftigt die Kliniker und Arbeitsgruppen seit ca. 10 Jahren. Es handelt sich hierbei um eine Zweit-Operation bei Patientinnen mit suboptimal reseziertem Tumor nach Primäroperation und kurz dauernder Induktions-Chemotherapie mit 2-4 Kursen. Bisher hatten die durchgeführten retrospektiven und prospektiven Studien gezeigt, dass durch eine Intervalloperation eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit und Gesamtüberlebens zu erreichen ist. Dies ist allerdings nur dann der Fall, wenn nach der Induktions-Chemotherapie zumindest eine Partialremission des Tumors nachweisbar ist. Eine der Studien, die das Konzept der Intervalloperation attraktiv erscheinen ließ, war die EORTC-Studie. Van der Burg et al führten bei 278 Patientinnen, die [Seite 28↓]aus unterschiedlichsten Gründen primär suboptimal operiert waren, eine Induktions-Chemotherapie mit der Kombination Cisplatin + Cyclophosphamid durch. Anschließend erfolgte die Randomisierung in den Arm, der eine Intervalloperation mit anschließender Chemotherapie erhielt und den zweiten Arm, der nur eine Chemotherapie erhielt [van der Burg al/1995]. Die Patientinnen, die eine Intervalloperation unter diesen Bedingungen erhalten hatten, wiesen einen Überlebensvorteil von etwa 6 Monaten gegenüber der nicht operierten Gruppe auf. Die beim ASCO 2002 präsentierte Studie von Rose et al zeigt dagegen, dass die Intervalloperation bei Patientinnen mit suboptimaler Tumorreduktion bei der Primäroperation keine Vorteile gegenüber der alleinigen Chemotherapie bringt. Es handelt sich hierbei um eine GOG-Phase-III-Studie, in die 550 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (≥Stadium IIB) in einem Zeitraum von 1994 bis 2001 eingeschlossen wurden [Rose et al/2002]. Bei allen Patientinnen in der GOG-Studie wurden im Gegensatz zu den Patientinnen in der EORTC-Studie initial ein maximales Tumordebulking versucht. Für die GOG-Studie qualifizierten sich dann nur solche Patientinnen, bei denen trotz aller Anstrengungen der Gyn- Onkologen ein Tumorrest < 1cm zurückgelassen werden musste. Sie erhielten eine Induktions-Chemotherapie mit 3 Zyklen Paclitaxel und Platin. Bei Therapieansprechen (CR oder PR oder SD) wurde eine Randomisation in zwei Gruppen vorgenommen. Die erste Gruppe erhielt eine Intervalloperation gefolgt von drei weiteren Zyklen der Induktions-Chemotherapie und die zweite Gruppe erhielt nur eine Chemotherapie ohne Intervalloperation. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Bezug auf das progressionsfreie Intervall (10,5 Monate vs. 10,8 Monate) und beim Gesamtüberleben in den beiden Gruppen (32 Monaten vs. 33 Monaten) Die Intervalloperation erbrachte für diese Patientinnen demnach keinerlei Nutzen. Beim Vergleich der EORTC- mit der GOG-Studie ist es wichtig zu beachten, dass beide Studien zwar den Nutzen der Intervalloperation untersucht haben, aber jeweils bei einem unterschiedlichen Patientinnenkollektiv. Ein weitere relevanter Unterschied: bei der GOG wurde die Operation von spezialisierten Gyn-Onkologen und bei der EORTC auch von nicht spezialisierten Gyn-Onkologen durchgeführt. Intervalloperationen sind demnach nur für Patientinnen angezeigt, die bei der Erstoperation keine Maximaltherapie in einem erfahrenen Zentrum erhalten haben und mindestens eine Partialremission unter der Chemotherapie entwickelt hatten.

1.8.3 Rezidivoperation

Auch in der Rezidivsituation werden operative Massnahmen häufig eingesetzt.

Hierbei zeigt sich häufig eine diffuse Peritonealkarzinose und ein „Etagenwechsel“ mit Befall der Oberbauchorgane [Lichtenegger et al/1998, Pfisterer et al /2002, Thomssen et al/2002, Sehouli et al/2003].

Hierbei ist das rezidivfreie Intervall neben den allgemeinen Faktoren der Operabilität für die Indikation zum Rezidiveingriff ein hilfreicher Prognosefaktor. Patienten mit einem rezidivfreiem Intervall von mehr als 12 Monaten haben ein längeres Gesamtüberleben als Patienten mit einem Frührezidiv, so dass diese Patientengruppe von einer sekundären zytoreduktiven Chirurgie eher profitiert [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2000, Meier et al/2001, Pfisterer et al/2002, Thomssen et al/2002].

In der Analyse von Eisenkop et al (2000) zeigte sich neben dem operativen Tumorrest das rezidivfreie Intervall als wichtigster Prognosefaktor für Patientinnen mit einem Tumorrezidiv. Alter, CA-125, Symptome, Aszites, Performance-Status, Grading waren in dieser Analyse ohne statistisch signifikanten Einfluss [Eisenkop et al/2000].

Von verschiedenen Autoren wird auf Basis dieser Erkenntnisse gefordert, dass die operative Therapie vorzugsweise in erfahrenen Zentren mit engem interdisziplinärem Management durchgeführt werden sollten [Eisenkop et al/2000, Lichtenegger et al/1998]


[Seite 29↓]

1.9  Zytostatische Therapie

1.9.1 First-line Therapie

Die systemische Chemotherapie stellt die zweite wichtige Säule im onkologischen Gesamtkonzept von Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar.

Die Standardbehandlung besteht neben der dargestellten operativen maximal erzielbaren

Tumorreduktion in einer anschließenden systemischen Chemotherapie.

Das Ovarialkarzinom gilt allgemein als sehr chemotherapiesensibel mit hohen

Ansprechraten.

1.9.2 Behandlung der fortgeschrittenen Stadien (FIGO III/IV)

Über viele Jahre wurden zytostatische Therapien mit Melphalan oder anderen alkylierenden

Substanzen durchgeführt [Maggioni et al/1976, Geisler et al/1976, Teufel et al/1976,

Kristensen et al/1997], später wurde überwiegend Cisplatin als Mono- oder Kombinationstherapie appliziert [Verheijen et al/1985, Sevelda et al/1985].

Die Platintherapie gilt bekanntermaßen als die wirksamste Therapie in der First-line Therapie des Ovarialkarzinoms. Die Analyse der Cochrane Collaboration, die nach den Regeln der Evidence-Based Medicine insgesamt 49 Studien mit 8763 Patientinnen auf Platinwirksamkeit untersuchte, zeigt, dass ein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen „Single-Non-Platinum“ und Platinkombinationen von 3% bei zwei Jahren und von 3% bei fünf Jahren zu erwarten ist. Beim Vergleich einer platinhaltigen Kombination gegen eine Platin- Monotherapie, zeigt sich ebenfalls eine Verbesserung von etwa 7% im Gesamtüberleben. Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Carboplatin und Cisplatin wurden nicht beobachtet, die Hazard Ratio (HR) lag bei 1,02, das 95%ige Konfidenzintervall bei 0,93 bis 1,12 [AOCTG/2000].

Die Kombinationstherapie Paclitaxel und Platin (Cisplatin/Carboplatin) gilt auf Basis der Ergebnisse aus europäischen und amerikanischen Studien (GOG 111, European-Canadian Intergroup Trial, GOG 158, OVAR 5) als aktueller Standard in der primären adjuvanten Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms [McGuire et al/1996, Piccart et al/2000]. Da Carboplatin besonders im nicht-hämatologischen Spektrum deutliche Vorteile gegenüber dem Cisplatin besitzt und eine Äquieffektivität bewiesen hat (GOG 158, Ovar-3), wird überwiegend die Paclitaxel + Carboplatin-Kombinationsbehandlung favorisiert [Berek et al/1999, Ozols e al/2003, du Bois et al/2003, Gronlund et al/2002].

Eine breite nationale und internationale Diskussion wurde durch Studie der International Collaborative Ovarian Neoplasm Group ausgelöst [Muss et al/2002, Sandercock et al/2002, Sehouli et al/2003-12].

In der sog. ICON-3 Studie wurden im Zeitraum von 02/1995 bis 10/1998- insgesamt 2074 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom aus 130 Zentren aus acht Staaten in einem randomisierten Design einer adjuvanten Chemotherapie zugeführt.

Verglichen wurde eine Kombinationschemotherapie bestehend aus Paclitaxel und Carboplatin mit einem Kontrollarm Cyclophosphamid + Adriamycin + Cisplatin (CAP) oder Carboplatin-Monotherapie. Die teilnehmenden Kliniken konnten jeweils die Art der Kontrolltherapie selbst auswählen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten waren 1265 Patientinnen verstorben.

Hierbei zeigten sich keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen einer Therapie mit Paclitaxel plus Carboplatin und dem Kontrollarm (Hazard Ratio 0.98, 95%KI 0,87-1,10, p=0,74).

Die Autoren schlussfolgerten, dass als First-line-Behandlung eine Monotherapie mit Carboplatin und die Kombination CAP ebenso effektiv sind wie die Paclitaxel plus Carboplatin-Kombination [The International Collaborative Ovarian Neoplasm Group/2002].

Die Studie wies jedoch einige methodische Schwierigkeiten auf.


[Seite 30↓]

Insgesamt wurden 20% der Patientinnen mit FIGO-Stadium I oder II in die Studie eingeschlossen. Die oben aufgeführten Studien (GOG 111, GOG 111, European-Canadian Intergroup Trial) schlossen nur Patientinnen mit suboptimalen

Operationsergebnis im Stadium III oder IV auf [McGuire et al/1996, Piccart et al/2000].Ein direkter Vergleich dieser Studienergebnisse ist somit nur eingeschränkt möglich. Daher wundert umso mehr die geringe Rate an makroskopisch tumorfrei operierten Patientinnen von nur 30%. Verschiedene Studien zeigen, dass durch Anwendung von multiviszeralen Operationstechniken ca. 35-65% der Patientinnen selbst mit fortgeschrittenen Tumorstadien (FIGO III/IV) tumorfrei operiert werden können [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2001].

Detaillierte Angaben zum operativen Vorgehen finden sich in der Publikation leider nicht, was erheblichen Raum für Spekulationen bietet, zumal nach Studienprotokoll als Mindestempfehlung nur eine Hysterektomie plus Adnektomie formuliert war. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der postoperative Tumorrest aber als der wichtigste Prognosefaktor beim Ovarialkarzinom gilt [Bristow et al/2001].

Preliminäre Daten der ICON-3-Studie wurden bereits im Jahr 2000 von Frau Colombo auf dem ASCO 2000 präsentiert. In einer damals vorgestellten Subgruppenanalyse wurde berichtet, dass in Kliniken, die mehr als 25 Patientinnen pro Jahr eingeschlossen hatten, der „experimentelle“ Arm signifikant besser war. In Kliniken mit weniger als 25 eingebrachten Patientinnen war der „Kontrollarm“ statistisch signifikant überlegen [Colombo/2000]. Diese wichtige Zusatzinformation fehlt jedoch komplett in der Volltextversion, was die Transparenz der Studie nicht steigert. Eventuell spiegelt sich in den widersprüchlichen Daten die unterschiedliche Qualität (Operation/Chemotherapie) in den einzelnen teilnehmenden Zentren wider. Bei der Auswertung der Nebenwirkungen wurden die Daten zu den hämatologischen Nebenwirkungen, motorischen Neuropathie und zu „antibiotikabedürftigen“ Fieber nur aus den Nicht-Italien-Staaten hinzugezogen. Ein Grund für diese Selektion von 815 Patientinnen aus Italien wird in der Originalpublikation nicht gegeben.

Eine Randomisation soll Risikoprofile und biologische Charakteristika (z.B. Tumorrest, Alter, Grading, etc.) gleichmäßig auf die zu vergleichenden Therapiearme verteilen. Daher ist eine ähnliche Vor- aber auch Nachtherapie für die Auswertung wichtig. Zur Vortherapie (Operation) liegen wie bereits angeführt keine Daten vor. Bei der Nachtherapie fällt zusätzlich auf, dass 34% der Patientinnen im Carboplatin-Mono-Arm und 30% der Patientinnen im CAP-Arm Paclitaxel als Anschlusskonzept erhalten haben. Auch in der GOG-132-Studie erhielt ein Grossteil der Patientinnen (ca. 50%) eine "Cross over-Therapie", zum Teil sogar lange vor Auftreten einer Tumorprogression [Muggia et al/2000, Muggia/2003].

Nach der Metaanalyse der Cochrane Collaboration aus der Prä-Paclitaxel-Ära konnte eindeutig gezeigt werden, dass platinhaltige Kombinationen einer Platin-Monotherapie überlegen sind, diese Tatsache spiegelt sich jedoch in der ICON-III-Studie nicht wieder, eine Monotherapie mit Platin zeigte keine Unterschiede zu einer platinhaltigen Polychemotherapie (CAP) [The International Collaborative Ovarian Neoplasm Group/2002].

Trotz methodischer Unklarheiten ist es insgesamt ist es als sehr positiv zu bewerten, dass relevante Fragestellungen zum Ovarialkarzinom im Rahmen von multinationalen Intergroup- Studien nachgegangen wird. Gleichzeitig unterstreicht die ICON III- Studie aber die hohen Anforderungen an die Methodik und Logistik einer Studie, um auch valide Ergebnisse erhalten zu können [Sehouli et al/2003-7].

Folgende drei Therapieregime werden von verschiedenen Arbeitsgruppen als Standard der First-line-Chemotherapie formuliert und fungieren als Kontrollarm randomisierter Studien [Berek et al/1999, Piccart et al/2000, Ozols/2000, du Bois et al/2003]:

3-Stunden-InfusionPaclitaxel (Dosis 175 mg/m²) +

Carboplatin (AUC ≥ 5)


[Seite innerhalb Tabelle 31↓]

24-Stunden-InfusionPaclitaxel (135 mg/m²) +

Cisplatin (75 mg/m²)

24-Stunden-InfusionPaclitaxel +

Carboplatin (AUC ≥ 5).

Über die beste Dosierung der Carboplatindosis gibt es bisher keinen wissenschaftlichen Konsensus, die Europäer und Kanadier favorisieren eine Dosierung nach AUC 5, die amerikanischen Arbeitsgruppen eine Dosierung zwischen AUC 6 und 7,5. [Bookman et al/2003, du Bois et al/2003]. Die GOG 158 postuliert den AUC Level 7,5. In Deutschland und Europa setzt sich zunehmend in der klinischen Praxis und Forschung die Dosierung des Carboplatins nach AUC 5 durch.

Eine aktuell publizierte randomisierte Studie konnte insgesamt 253 Patientinnen einschliessen und verglich eine Kombinationstherapie bestehend aus Cyclophosphamid (600 mg/m², i.v) + Cisplatin (100 mg/m², i.v.) mit dem platinintensivierten Regime Carboplatin (300 mg/m²), i.v.) und Cisplatin (100 mg/m², i.v.) über sechs Zyklen im Abstand von 28 Tagen.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren konnten keine Unterschiede im progressionsfreien und Gesamtüberleben beobachtet werden. Der nicht-platindosisintensivierte Behandlungsarm zeigte signifikante Vorteile im Nebenwirkungsprofil [Dittrich et al/2004]. In einer weiteren randomisierten Studie wurden 5 gegen 8 Zyklen Carboplatin (400 mg/m²) oder Cisplatin (75 mg/m²) im Abstand von 28 Tagen an 233 Patientinnen untersucht.

Es zeigten sich keine Differenz in der progressionsfreien Zeit (p=0,29) oder im Gesamtüberleben (p=0,53) in den Behandlungsarmen [Lambert et al/1997].

Somit konnte auch diese Studien keine Evidenz für eine Intensivierung der Platindosis erzielen

1.9.3 Behandlung der Frühstadien (FIGO I/II)

Nachdem in den letzten Jahren verschiedene Studien [Young at al 1990, Bolis et al 1995, Tropé et al 2000] keinen Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie für Patientinnen mit Frühstadien zeigen konnten, berichteten Vergote und Koautoren erstmals von einem statistisch signifikanten Benefit für die Frühstadien Ia bis IIa. Insgesamt konnten 925 Patientinnen in die ACTION (Adjuvant Treatment in Ovarian Neoplasm, n=448) und ICON-1 (International Collaboration on Ovarian Neoplasms, n=477) im Zeitraum November 1990 bis Januar 2000 ausgewertet werden.

Beide getrennt durchgeführte Untersuchungen hatten ein gemeinsames Monitoring und das Gesamtüberleben als primäres Studienziel und wurden, um die statistische Power zu erhöhen, gemeinsam ausgewertet [Trimbos et al/2003]. Verglichen wurde eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie (n = 465) mit einer nicht primär adjuvant chemotherapierte Kontrollgruppe (n = 460). Die EORTC-Studie (ACTION) definierte aber im Gegensatz zur ICON-1 klarer die operativen Maßnahmen und die Einschlusskriterien.

In der ACTION wurden folgende Risikofaktoren eingeschlossen: Stadium: Ia oder Ib und Grading 2 oder 3; alle Stadien Ic und IIa und alle Klarzelltumore.

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 4 Jahren. Sowohl das rezidivfreie 5-Jahre-Überleben (76% vs. 65%) als auch das 5-Jahre Gesamtüberleben war für das chemotherapierte Patientinnenkollektiv mit 82% vs. 74% signifikant besser, wobei das 95% Konfidenzintervall der 8% Differenz zwischen 2% und 12% lag [Trimbos et al/2003].

Nach dieser Analyse profitieren alle Subgruppen von einer platinhaltigen Chemotherapie.Dass die Resultate durch eine Paclitaxel-Carboplatin-Kombination weiter verbessert werden können, ist zwar anzunehmen, aber erst durch prospektive Studien zu belegen. Weiter ist die notwendige Therapiedauer zu untersuchen. Die vorliegende Analyse der ICON-1 und ACTION beruht auf eine Therapie mit mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie. Die GOG hat eine Studie für die Frühstadien konzipiert, die 3 [Seite 32↓]Zyklen einer Paclitaxel (175mg/m²)-Carboplatin (AUC 6)-Kombination (q21d) vs. einer Kombinationstherapie über 3 Zyklen und anschließender Behandlung mit „low-dose“ Paclitaxel (40mg/m²/Woche) über 24 Zyklen bei Patientinnen vergleicht [GOG 175].

1.9.4 Aktuelle Studienkonzepte

Die Prognose ist aber trotz deutlicher Zunahme der operativen Radikalität und verbesserten Chemotherapie insgesamt noch unbefriedigend [Parker SL et al/1996].

Die Primärziele einer First-Line-Chemotherapie sind:

Verbesserung des Gesamtüberlebens

Erhöhung der Responseraten

Verbesserung der Lebensqualität

Der Forschungsschwerpunkt in der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms liegt bisher bei dem Versuch das Gesamtüberleben zu verbessern. Auch die aktuellen Aktivitäten der nationalen und internationalen Arbeitsgruppen konzentrieren sich auf die Erhöhung der Gesamtüberlebensraten.

Dies wird auf verschiedene Wege versucht zu erreichen:

Optimierung der Taxan-Platin-Kombination (z.B. Docetaxel statt Paclitaxel)

Einbau einer dritten Substanz in die Paclitaxel/Carboplatin-Kombination (z.B. Epirubicin, Topotecan, Gemcitabine)

Erhöhung der Dosisdichte (z.B. Hochdosischemotherapie oder Intervallverkürzung)

Konsolidierungstherapie (z.B. nach Komplettremission weitere Therapiezyklengabe)

Kombination verschiedener Therapiekonzepte (z.B. Chemotherapie in Kombination mit Antikörpertherapie).

Zum Einsatz des Taxanes Docetaxel in der First-line Situation des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms lagen bisher nur Phase-I und II- Studien vor. Die SCOTROC-Studiengruppe untersuchte daher die Standardtherapie Paclitaxel (175mgm²) + Carboplatin (AUC 5) mit der Therapie Docetaxel (75mg/m²) + Carboplatin (AUC 5). Insgesamt wurden 1077 Patientinnen mit Stadium Ic bis IV eingeschlossen. Primärziel der Studie war die Verbesserung des progessionsfreien Überlebens um 25%. Bei einer Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten konnten bisher keine Unterschiede im rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben gezeigt werden [Kaye et al/2002]. Die Kombination

Docetaxel + Carboplatin führte zu signifikanten erhöhten hämatologischen

Toxizitäten (z.B. 12% neutropenisches Fieber > 7 Tage vs. 1%, Neutropenie Grad IV: 80%

vs. 50%) und eine geringeren Neurotoxizitätsrate (Grad II und 3 : 27 vs. 11% und 11 vs. 3%).

Insgesamt waren aber erst 50% der Patientinnen bezüglich der Neurotoxizität ausgewertet.

1.9.5 „Dreierkombinationen“

Verschiedene Tripletten werden zu Zeit untersucht, um die Platinresistenz zu überwinden. In der Regel haben sequentielle Regime bessere Toxizitätsprofile als simultane Zytostatikaapplikationen.

Die sequentielle Chemotherapie Paclitaxel (175mg/m²) + Carboplatin (AUC 5) + Epirubicin (60mg/m²) wurde von der deutsch-französischen Intergroup- Studie (AGO-GINECO) gegen die Kombination Paclitaxel + Carboplatin untersucht [du Bois 2001]. Insgesamt wurden 1281 Patientinnen eingeschlossen. Die Dreier-Kombination (TEC) scheint nach den vorliegenden Ergebnissen der AGO und GINECO-Studie (OVAR 5) machbar und gut verträglich zu sein. [Seite 33↓]Die Therapie mit TEC führte jedoch signifikant häufiger zu Grad III/IV Myelotoxizitäten. Die Kardiotoxizität (1,2% vs. 0,7%) und die Polyneuropathie (Grad II: 22,4 vs. 22,5%, Grad III: 3,6 vs. 4,5%) waren nicht stärker ausgeprägt. Bei einem Follow-up von 30 Monaten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Ansprechdaten (77,4 vs. 68%/p= 0,3) oder im Progessionsfreien Überleben [du Bois et al/2001].

Auch auf der Suche nach der 3. Substanz konzipierte die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) und GINECO eine randomisierte Studie, die den Einbau des Topoisomerase-I-Inhibitors Topotecan in die First-Line Therapie in einem sequentiellem Regime mit 6 x Paclitaxel (175mg/m²) + Carboplatin (AUC 5) / q21d + 4 x Topotecan (1,25mg/m²) / q22d (OVAR-7) verglich [Pfisterer et al/2003].

Insgesamt wurden in diese Studie 1308 Patientinnen der FIGO-Stadien IIb- IV eingeschlossen. In der 2003 präsentierten Interimsanalyse zeigte sich durch den Einbau des Topotecans eine signifikante Erhöhung des hämatologischen Toxizitätsprofils. Die Rate febriler Neutropenien und schwerer nicht-hämatologischer Nebenwirkungen waren aber in beide Therapiearmen nicht unterschiedlich. Die im Protokoll vorgesehene Topotecandosis von 1,25 mg/m² konnte bei 87% der Patientinnen appliziert werden. Insgesamt traten Therapieverlängerungen über 28 Tage und Dosisreduktionen aber häufiger im experimentellen Arm auf. Die noch sehr prämaturen Daten zur Remission und zum Progressionsfreien Überleben erlauben bisher keine abschließende Beurteilung dieses Therapieregimes.

Eine weitere Studie zu First-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms wurde von einer italienischen Arbeitsgruppe ebenfalls auf dem Kongress der ASCO 2003 präsentiert [Pignata et al/2003]. Die Arbeitsgruppe um Pignata rekrutierten in die randomisierten Phase-III-Studie insgesamt 528 Patientinnen mit Ovarialkarzinom ein. Alle Patientinnen erhielten zunächst sechs Zyklen der Standardtherapie (Paclitaxel +Carboplatin). Im Unterschied zur deutsch-französischen Studie (OVAR-7) wurden nur Patientinnen, die ein klinisches Ansprechen auf die Ersttherapie zeigten (CR, PR), anschließend randomisiert (n=273). Der eine Studienarm (n=137) erhielt 4 Zyklen Topotecan (1,5mg/m²d1-d5/q21d) und der Kontrollarm (n=136) keine weitere Therapie. Sowohl im medianen progressionsfreien Überleben als auch im Gesamtüberleben zeigte sich auch in dieser Studie kein Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen [Pignata et al/2003].

Zahlreiche randomisierte Studien wurden in den letzten Jahren zur Prüfung der 3. Substanz initiiert (siehe Tab. 4).

Die GOG hat im Mai 2001 eine 5-armige randomisierte Studie gestartet (GOG-0182).

Insgesamt sollen ca. 3800 Patientinnen eingeschlossen werden. Untersucht wird der Standard

Paclitaxel + Carboplatin (PC) gegen PC + Gemcitabin, PC + Docorubicin HCL

Liposome gegen die sequentiellen Therapiedubletten Topotecan + Carboplatin gefolgt von

Paclitaxel + Carboplatin und Gemcitabin + Carboplatin gefolgt von Paclitaxel + Carboplatin

(GOG182).


[Seite innerhalb Tabelle 34↓]

Tab. 4: Übersicht zu randomisierte Studien zur First-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms zur Überprüfung der 3. Substanz

Gruppe

Therapieregime

Rekrutierungsstatus

Anzahl Patientinnen

AGO/GINECO (OVAR 5)

TC vs. TEC

geschlossen

1281

AGO/GINECO

(OVAR 7)

TC vs. TC-Topotecan

geschlossen

1308

NSGO/EORTC/GCG/NCIC

TC vs. TEC

geschlossen

888

SCOTROC

TC vs. Docetaxel + Carboplatin

geschlossen

1077

AGO/GINECO/NSG

(OVAR 9)

TC vs. TC + Gemcitabin

offen

> 1000

NCIC/EORTC

TC vs. Topotecan + Cisplatin, gefolgt von TC

offen

GOG/MRC/ICON (#182)

TC vs. TC-Gemcitabin

vs. TC-PEG

vs. Gemcitabin + Carboplatin, gefolgt von TC

vs. Topotecan + Carboplatin, gefolgt von TC

offen

4500

CR: komplette Remission; PEG: Paclitaxel, Epirubicin, Gemcitabin; TC: Paclitaxel plus Carboplatin; TEC: Paclitaxel, Epirubicin, Carboplatin

1.9.6 Dosisdichteerhöhung

Ein anderer Forschungsansatz ist der Versuch, das Gesamtüberleben mittels einer
Erhöhung der Dosisdichte, d.h. durch höhere Dosis pro Zeiteinheit (z. B. Hochdosistherapie
oder Intervallverkürzung) zu erzielen. Curé et al stellten eine Interimsanalyse einer
prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie, die eine Hochdosischemotherapie mit
peripheren Stammzellsupport (Carboplatin: 400 mg/m2/d und Cyclophosphamid: 1500
mg/m2/d x d1-4) gegen eine Erhaltungstherapie in konventioneller Dosierung (3x Carboplatin:
300mg/m² + Cyclophosphamid: 500mg/m²/ q28d) vergleicht [Curé et al/2001].
Primäres Studienziel war eine Differenz von 25% im Rezidivfreien Überleben aufzuzeigen.
Insgesamt wurden in einem Zeitraum von 7/ 1995 – 11/ 2000 110 Patientinnen
eingeschlossen. Als Einschlusskriterien galten u.a. Alter bis 60 Jahren, Patientinnen mit
Response auf platinhaltiger Primärtherapie (bei Second look Laparotomie, pathologischer
Komplettremission oder Tumorrest < 2cm). Die mediane Nachbeobachtungszeit zum
Zeitpunkt der Präsentation beträgt 44 Monate. Angaben zum Gesamtüberleben konnten nicht
gemacht werden. Im Rezidivfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter (p= 0,033) 12
Monatiger Vorteil für die Hochdosisgruppe (n=52). Zwei Patientinnen
starben jedoch toxizitätsbedingt in dieser Behandlungsgruppe. Die Analyse des
Gesamtüberlebens werden für 2002 erwartet. In einer Interimsanalyse von 463 der 502
randomisierten Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom konnten Scarfone et al keine
höheren Ansprechraten oder 3-Jahres Überlebensraten unter der höheren Paclitaxel-Dosierung
mit 225mg/m² im Vergleich zu einer Dosierung mit 175mg/m² in Kombination mit
Carboplatin (AUC 6) beobachten (RR 88,6% vs. 88% bzw. 53% vs. 50%) [Scarfone et
[Seite 35↓]al/2001]. Au ch Guastalla und Mitarb. konnten keine höheren Überlebensraten durch eine
Erhöhung der Cyclophosphamiddosis (1800mg/m² vs. 500mg/m²) in der Kombination mit
Epirubicin (50mg/m²) und Cisplatin (75mg/m²) aber eine deutliche Zunahme der
Gesamttoxizitäten beobachten (z.B. Grad III/IV Thrombozytopenie 12 vs. 33%) [Guastalla et

al/2001]

1.9.7 Intraperitoneale Chemotherapie

Der vorwiegend intraabdominal lokalisierte Tumorbefall und der häufige Nachweis einer Peritonealkarzinose macht die intraperitoneale Chemotherapie für das Ovarialkarzinom besonders attraktiv. Auch die intraperitoneale zytostatische Behandlung stellt eine Form der dosisdichteintensivierten Therapie dar, da im Vergleich zur konventionellen und intravenös applizierten Therapie deutlich höhere lokale Gesamtdosen erreicht werden können [Markman/2001].

Durch eine intraperitoneale Applikation von Zytostatika wird zu einem versucht eine höhere Konzentration am Tumor zu erreichen (Erhöhung der Bioverfügbarkeit) und zum anderen die systemischen Nebenwirkungen zu vermindern. Als Voraussetzung für eine intraperitoneale Therapie werden im Allgemeinen ein kleines Tumorvolumen und die freie Verteilungsmöglichkeit im Abdomen angesehen [Markman/2001]. Postoperative Ädhäsionen und lokale Katheter-assoziierte Toxizitäten schränken in verschiedenen Studien ihre Anwendung ein [Makhija et al/1999].

Mit der GOG-Studie 172 wurden 2002 vorläufige Daten vorgestellt, die die Aussagen der SWOG9619-Studie [Rothenburg et al/2002] und der GOG114-Studie [Markman et al/2001] erweitern und die Diskussion um den Stellenwert der intraperitonealen Therapie intensiviert haben [Alberts et al/2002].

In die Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG 172) wurden insgesamt 417 Patientinnen mit Stadium III und einem postoperativen Tumorrest kleiner als 1 cm eingeschlossen. Verglichen wurde die Standardtherapie mit 6 Zyklen Paclitaxel (135 mg/m²/i.v. 24h, d1) + Cisplatin (75 mg/m², d2) im Abstand von 21 Tagen mit einer kombinierten intraperitonealen/intravenösen Chemotherapie Paclitaxel (135mg/m² i.v., d1) + Cisplatin 100mg/m² i.p., d2) + Paclitaxel (60mg/m² i.p., d8).

Die Gesamttoxizitäten (Grad III/IV) lagen im intraperitonealen-systemischen Therapiearm höher (stärkere Myelosuppression, vermehrter Infektionsrate, höhere abdominale Schmerzsymptomatik). Das progressionsfreie Überleben war jedoch bei dieser Analyse signifikant besser als im Kontrollarm (24,3 vs. 19,3 Monate). Angaben zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Nach den Studien von Alberts (Überleben: 49 vs. 41 Monate) und Markman (Überleben:63 vs. 52 Monate) stellt diese Studie somit die dritte grosse randomisierte Studie dar, die einen Vorteil für die intraperitonealen (bzw. kombinierten) Chemotherapie propagiert.

Folgende Punkte müssen aber kritisch angemerkt werden, die die gemeinsame Vergleichbarkeit der drei Studien erheblich einschränkt:

In der Studie von Alberts et al lautete der Standardarm Cisplatin/Cyclophosphamid, auch in den anderen Studien wurden unterschiedliche „Standards“ und experimentelleTherapien untersucht;

Meist wurden in den berichtetet Studien mehr als nur 1 Änderung im experimentellen

(intraperitonealem) Arm vorgenommen (z.B. Applikationsform, Dosis, Schedule);

Die Nachbeobachtungszeit der GOG 172 Studie ist mit 20,7 Monaten noch zu kurz um valide Aussagen zum Progressionsfreien und Gesamtüberleben zu machen;

Bisher ist bei höherer lokaler Konzentration des Zytostatikums die notwendige Dosis nicht definiert;


[Seite 36↓]

Die Katheterkomplikationen sind bisher nicht gut beherrschbar;

Nach radikaler Primäroperation existieren oftmals schwere Verwachsungen, die eine homogene intraperitoneale Verteilung der Zytostatika nicht erlauben.

Dennoch verspricht die intraperitoneale Chemotherapie für ein noch spezifischer zu definierendes Patientenkollektiv (z.B. extraovarielles Ovarialkarzinom) ein interessanter Therapieansatz zu sein. Eine Standardtherapie ist diese Therapieform jedoch nicht und sollte vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen.

1.10 Rezidivtherapie

Trotz deutlich verbesserter Operationstechniken und hoher Ansprechraten von ca. 75% der First-Line-Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin entwickeln etwa 65% der Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV ein Rezidiv oder eine Tumorprogression und versterben an dieser Erkrankung [du Bois et al/2000, Markman/2001, Sehouli et al/2004]. Die zytostatische Rezidivtherapie besitzt daher einen besonderen Stellenwert bezüglich der Tumorkontrolle und Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.

Verschiedene Substanzen haben auf Basis multizentrischer Studien das Therapiespektrum für die Rezidivtherapie entscheidend vergrößern können. Hierzu werden in der Behandlung des Ovarialkarzinomrezidives verschiedene Substanzen eingesetzt: Gemcitabin, Etoposid, pegliposomale Zubereitung des Doxorubicins, Topotecan, Treosulfan – Substanzen, die sich besonders in ihrem hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungsspektrum unterscheiden. Die bisherigen direkten Vergleiche der einzelnen Zytostatika, wie Paclitaxel vs. Topotecan, Topotecan vs. liposomales Doxorubicin, liposomales Doxorubicin vs. Paclitaxel, konnten keinen eindeutigen Vorteil einer bestimmten Substanz belegen [Berek 2003].

Das Ovarialkarzinomrezidiv ist als „chronische Erkrankung“ anzusehen und stellt somit besondere Anforderungen an das Arzt-Patienten-Gespräch. Langzeittherapien im Sinne einer Tumor- und Symptomkontrolle erscheinen besonders attraktiv, ihr Nutzen muss jedoch durch Studien erst belegt werden.

Für die Prognoseeinschätzung hat sich die Einstufung in sog. platinsensitive und platinrefraktäre (jeweils plus Paclitaxel) Tumoren bewährt [Markmann/2000, Markman et al/2003]. Patientinnen mit platinsensitiven Tumoren und langem rezidivfreiem Intervall (über 12 Monate) profitieren häufig von einer erneuten Operation und zeigen bei der Second-Line-Chemotherapie auch erheblich höhere Ansprechraten als Patientinnen mit platinrefraktären Tumoren [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2001, Markman et al/2003]. Etwa 5% der Patientinnen zeigen eine sog. platinrefraktären Tumor mit primären Tumorwachstum während einer platinhaltigen Chemotherapie [du Bois et al/2000, Markman/2000].

Der Einsatz von Kombinationstherapien in der Rezidivsituation wird insgesamt kontrovers diskutiert. Neuere Phase-II-Studien zeigen höhere Ansprechraten, i. Allg. müssen jedoch bei der simultanen Applikation Dosisreduktionen im Vergleich der Dosen von Monotherapien akzeptiert werden [Sehouli et al/2004]. Der Nutzen einer Kombinationstherapie ist bisher noch unklar.

Verschiedene weitere Faktoren beeinflussen die individuelle Therapieentscheidung im klinischen Alltag, ohne jedoch auf große externe Evidenz zurückgreifen zu können [Markmann/2000, du Bois et al/2000, Kuhn/2003, Sehouli/2003]:

Platin- bzw. paclitaxelfreies Intervall (unter oder über 12 Monate)

Vortherapie(n)

Allgemeine Leistungsfähigkeit, (Organ-)Status, Kormorbidität

Ausmaß der vortherapiebedingten Resttoxizitäten

Tumorausdehnung


[Seite 37↓]

Symptom-/Remissionsdruck

Therapieziel

Patientinnenpräferenz

Trotz der Entwicklung verschiedener effektiver Chemotherapeutika existiert für die Rezidivsituation bisher kein allgemein akzeptierter Therapiestandard. Die Datenlage zur systemischen Behandlung des Ovarialkarzinomrezidivs ist insgesamt sehr unbefriedigend, in der Regel fehlen zudem in den Studien Angaben zum ausgewählten Patientinnenkollektiv und zum medianen Gesamtüberleben. Nach einer Datenanalyse aus dem Jahr 2000 wurden nur 4% der Patientinnen im Rahmen randomisierter Studien behandelt [du Bois et al/2000]. Nur wenige Studien schlossen Patientinnen ein, die sowohl mit Platin als auch Paclitaxel vorbehandelt waren (siehe Abb.3).

Abb.3: Daten zum Ovarialkarzinomrezidiv: Datenlage 1966-2000
[mod. nach du Bois et al/2000]

Die Interpretation der spärlichen Literatur wird zusätzlich dadurch erschwert, dass verschiedene Definitionen des Rezidives verwendet werden, was die Patientinnenauswahl und somit auch die Therapieergebnisse erheblich beeinflussen [du Bois et al/2000, Markman et al/2001, Kuhn/2003, Sehouli /2003]:

Alleiniger Anstieg des Tumormarkers CA-125

Anstieg von CA-125 plus Nachweis mittels einer radiologischen Methode (CT, MRT, Sonographie, PET)

Anstieg von CA-125 mit oder ohne Nachweis mittels radiologischen Methode (CT, MRT, Sonographie, PET) plus Symptome

Es ist einleuchtend, dass sich diese Patientinnenkollektive hinsichtlich ihrer Lebensqualität, aber auch in ihrer Prognose erheblich unterscheiden.

Ob Patientinnen von einer frühzeitigen Intervention (z.B. Chemotherapie bei CA-125-Erhöhung) bezüglich ihres Überlebens oder Lebensqualität profitieren, ist bisher ungeklärt. [Seite 38↓]Der sog. Lead-Time-Bias diskutiert hierbei eine Verlängerung des Therapieintervalles ohne Beeinflussung des Gesamtüberlebens [Sehouli et al/ 2002].

Ziel in der Rezidivtherapie ist neben der Tumorkontrolle die Verbesserung oder Stabilisierung der Lebensqualität, wobei das lebensqualitätsbestimmende Symptom vor Therapiebeginn von der Patientin und dem Arzt identifiziert werden sollte.

Eine Vielzahl von Phase-I und II-Studien, die sog. „Biological Modifiern“ (z.B. Farnesyltransferaseinhibitoren) oder Immuntherapeutika (z.B. ACA-125, Trastuzumab) wurden aktuell konzipiert.

In einer aktuellen Studie (2003) untersuchten Bookman et al Patientinnen mit messbaren persistierenden oder rezidivierten epithelialem Ovarialkarzinom oder Peritonealkarzinom und einer 2+ oder 3+ HER2 Überexpression [Bookman et al/2003].

Hierbei erhielten die Patientinnen intravenös Trastuzumab mit einer Initialdosis von 4 mg/kg anschliessend 2 mg/kg wöchentlich.

Insgesamt konnten 837 Tumorproben auf die Expression von HER2 untersucht werden. 95 Patientinnen (11.4%) wiesen eine 2+/3+ Expression auf. 45 chemotherapievorbehandelte Patientinnen konnten in die Behandlung eingeschlossen werden. Die beobachteten Toxizitäten waren sehr gering, therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf. Die Ansprechrate lag jedoch nur bei 7,3% (1x CR, 2x PR). Das mediane Behandlungsintervall lag bei 8 Wochen (Range, 2 bis 104 Wochen), das mediane progressionsfreie Intervall bei 2 Monaten.

Diese Studie zeigt die limitierten Einsatzmöglichkeiten des Trastuzumabs beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auf. Auch scheint die Expression bei platin-refraktären Patientinnen im Vergleich bei platin-/paclitaxel-sensiblen Patientinnen nicht erhöht sein [Peethambaram et al/ 2003], so dass ein breiter Einsatz in diesem Kollektiv nicht sinnvoll erscheint.

Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen den Einsatz von Fb(ab)2-Fragmenten von CA-125-spezifischen Antikörpern [Jurcic et al/1994, Omelyanenko et al/1998].

Zu den potentesten bispezifischen monoklonalen Antiköper (BsMAb´s) gehören diejenigen Proteine, die die Effektorzellen via T-Zell-Antigen Rezeptoren oder Fc-Rezeptoren der natürlichen Killerzellen aktivieren [Jurcic et al/1994].

Die immuntherapeutische Wirkung zum Beispiel von OVAREX® (MAb-B43.13) beruht auf der Induktion von autologen Antigenen in Form von anti-idiotypischen Antikörpern und zusätzlich auf eine veränderte Präsentation des nativen CA-125 Antigens.

Bei der Exposition gegen anti-CA 125-Antikörper wie dem MAb-B43.13 (OVAREX®) erfolgt eine Aktivierung der Idiotypen-Netzwerkkaskade, als deren Ergebnis anti-idiotypische (AB2) und anti-anti-idiotypische (AB3) Antikörper entstehen. Die Antigen-bindenden Domänen dieser Antikörper stellen somit Spiegelbilder des CA-125 Epitops oder des Idiotops des murinen Antikörpers dar. Dies induziert eine bestehende Immuntoleranz gegen das CA-125-Antigen.

Mit dem murinen monoklonalen Anti-CA-125-Antikörper MAb B43.13 (Ovarex) wurden 345 Patientinnen im Stadium FIGO III/IV nach Tumorreduktion und Chemotherapie (ASCO 2001) verblindet und placebo-kontrolliert behandelt. Die unabhängig durchgeführte Interimsanalyse ergab eine HAMA-Response von mehr als 5000 ng/ml bei 51% der Verum-Gruppe. Mit der Immunreaktion korrelierte die Zeit bis zum Rezidiv (TTR) mit median 18,9 Monaten gegenüber 11,3 Monaten in der Placebo-Gruppe [Berek et al/2001].


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Für zukunftsweisende klinische Studien stehen weitere sehr interessant neue Substanzen und Therapiestrategien zur Verfügung. Hierzu zählen auch verschiedene Angiogeneseinhibitoren, wie der oral wirksame spezifische EGF-Rezeptor- Tyrosinkinase-Inhibitor ZD1839 [Lorusso et al/2003]. Zum Tamoxifen, welches neben einer antiöstrogenen auch eine anti-angiogenetische Wirkung [Lindner et al/1997] besitzt, existiert ein Cochrane Review [Wiliams/2001]. Hierbei wurden insgesamt 12 nicht-randomisierte und zwei radomisierte Studien in die Analyse einbezogen. Die objektive Tumorresponserate lag bei 9,6% und variierte in den Fallserien zwischen 0% und 56%. In 31,9% wurde von einem „Stable disease“ berichtet.

Zu den wichtigen Zielkriterien Ansprechdauer, Gesamtüberleben, Symptomkontrolle und Lebensqualität konnte leider wegen ungenügender Daten keine Aussagen gemacht werden [Wiliams/2001].

Diese Palette an „neuen“ Substanzen gilt es in den nächsten Jahren auf Basis von klinischen

Studien möglichst effektiv in das multimodale Therapiekonzept des Ovarialkarzinoms zu integrieren [DiSaia et al/2003].


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16.06.2005