2 Eigene Arbeiten

2.1 Risikofaktoren/Prognosefaktoren

Eine Vielzahl von Prognosefaktoren sind beim Ovarialkarzinom bisher identifiziert worden, die jedoch aufgrund ungenügender Daten bezüglich ihres Stellenwertes als „echter“ Prognosefaktor in der Literatur häufig kontrovers diskutiert werden. Mit dem kontinuierlich wachsenden Verständnis der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms und mit Hilfe neuer molekularbiologischer Techniken lassen sich zunehmend weitere neue potentielle Prognosefaktoren identifizieren, die jedoch meist noch auf die Bestätigung durch grössere Fallserien warten lassen.

Zytokine scheinen in der Tumorogenese maligner Ovarialtumore eine besondere Rolle zu spielen und sind auf der Suche nach neuen Prognosefaktoren in den letzten Jahren in den Blickpunkt des Forschungsinteresses verschiedener Arbeitsgruppen gerückt. Basis der Arbeiten war die Beobachtung, dass konstitutive Mengen an Il-6 von menschlichen Ovarialkarzinomzellen in vitro gebildet werden [Watson et al/1990]. Die Untersuchung der Zytokin-mRNA von Biopsaten humaner Ovarialkarzinome erbrachte beispielsweise ein spezifisches Zytokin-Profil mit Anreicherung von Wachstumsfaktoren und proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und geringere Expression Lymphozyten-assoziierter Zytokine [Burke et al/1996]. Die Arbeitsgruppe von Scambia wies zudem einen Zusammenhang zwischen erhöhten Il-6-Konzentrationen im Serum und einer schlechteren Prognose sowie schlechteren Ansprechbarkeit auf die Chemotherapie nach [Scambia et al/1994, 1995, Tempfer et al/1997]. Auch das proinflammatorische Zytokin Il-8 mit seiner chemotaktischen Wirksamkeit auf neutrophile Granulozyten ist in der Aszitesflüssigkeit von Patientinnen mit malignen Ovarialtumoren gegenüber jenen mit gutartigen Ovarialtumoren erhöht [Radke et al/1996]. Aber auch eher entzündungshemmende, immunsuppressive oder das Tumorwachstum hemmende Zytokine wie das Il-4, das Il-10 und der Il-1-RA sind mit dem Ovarialkarzinom assoziiert [Pisa et al/1992, Gottlieb et al/1993, Radke et al/1996, Schondorf et al/1997]. In vitro ist die Bildung von Il-1RA bzw. die intrazelluläre Expression durch Ovarialkarzinomzellen nachgewiesen [Watson et al/1990, Burger et al/1993].


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Verschiedene Studien konnten zeigen, dass bei der Tumorogenese solider Malignome das Netzwerk der Il-1- Zytokine eine besondere Rolle spielt [Dinarello et al/1991, van Lee al/1991, Smith et al/1993, Castrilli et al/1997].

Neuere Untersuchungen fokussieren auf den Nachweis von Genpolymorphismen [Hefler et al/2003].

Polymorphismen eines spezifischen Gens können potentiell zu einer veränderten Gentranskription und Stabilität der Messenger- RNA führen.

Aktuelle Untersuchungen beschreiben einen Zusammenhang zwischen einem Polymorphismus des Interleukin Rezeptorantagonist Gen (Il-1RA) und dem Vorliegen von soliden Malignomen [Castrilli et al/1997, Fujiwaki et al/1997, El-Omar et al/2000, Sehouli et al/2003].

So zeigte sich in einer Studie von El-Omar, dass ein Polymorphismus des Il-1RA mit einem zunehmenden Risiko für ein Magenkarzinom assoziiert ist. Patienten mit einem homozygoten Allel 2 hatten hierbei ein signifikant höheres Risiko für die Entstehung eines Magenkarzinoms [El-Omar et al/2000].

Zu gynäkologischen Tumoren liegen in der Literatur nur marginale Daten vor.

In einer Studie an Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen Zervixkarzinom, konnten wir ebenfalls dieser Frage nachgehen [Sehouli et al/2003-10].

Studien, die diesen Zusammenhang bei Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinom, untersucht haben, sind bisher nicht durchgeführt worden.

Aus diesem Grund hatten wir die vorliegende Studie konzipiert, um das Allelmuster des Il-1RA bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom zu analysieren. Ausserdem sollte die Frage beantwortet werden, ob sich Hinweise finden lassen ob der Nachweis eines spezifischen Allels für die Entwicklung das Ovarialkarzinom prädisponiert.

Methodik:

Im Rahmen einer Fall-Kontroll Studie (Zeitraum: 6/2001-9/2002) wurden in unserer Klinik insgesamt 162 Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem Ovarialkarzinom mit 121 Frauen mit gutartigen gynäkologischen Erkrankungen (Kontrollgruppe) verglichen.

Die Asservierung der EDTA-Blutproben (2 mL) erfolgte prospektiv. Mit Hilfe des DNA-Blood QIAGEN Systems (QIAamp DNA Blood Midi Kit, Hilden, Germany) wurden die DNA-Fragmente aus dem Blut extrahiert.

Anschließend wurde eine Polymerase Chain Reaction (PCR) mit Primern mit „86-bp Repeat Regions“ im Intron 2 des Il-1 RA für den Genotyp Il-1 RA durchgeführt.

Die Polymerase Chain Reaction (PCR) umfasste folgende Teilschritte:

Denaturierung bei 94°C für 5 Minuten

30 Zyklen bei 94°C über 1 Minute, 60°C über 1 Minute, 70°C über 2 Minuten

Endverlängerung bei 70°C für 4 Minuten.

Das Wildtyp Allel (Allel 1) umfasste eine 410-bp Bande mit 4 Kopien eines 86-bp Abschnittes. Veränderte Allele umfassten 240-bp Band mit 2 Kopien eines 86-bp Abschnittes (Allel 2) und eine 500-bp Bande mit 5 Kopien eines 86-bp Abschnittes (Allel 3). Anschliessend wurden die PCR-Produkte auf einem 3% Agarosegel aufgetragen und mit SYBR Green I gefärbt (FMC Bio Products Europe, Vallensbaek Strand, Denmark; Statistical Analysis) (Abb.1).

Folgende Zielstellungen wurden für die Studie definiert:

Untersuchung der Polymorphismen des Gens Il-1 RA bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom.

Untersuchung einer potentiellen Prädisposition für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms mit einem Il-1RA Polymorphismus.


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Untersuchung des Zusammenhangs bestimmter exprimierter Allele mit klassischen Prognosefaktoren und Zielparameter, wie Alter, FIGO- und TNM-Stadium, Grading, Histologie, postoperativer Tumorrest, rezidivfreies Intervall und Gesamtüberleben.

Folgende Einschlusskriterien wurden für diese Studie definiert:

Alter ≥18 Jahren

Patientinnen mit histologisch gesicherten Ovarialkarzinom

Schriftliche Einverständniserklärung der geschäftsfähigen Patientin

Ergebnisse:

Die Charakteristika der Patientinnen mit Ovarialkarzinom und der Kontrollgruppe sind der Originalpublikation zu entnehmen.

Am häufigsten wurde der histologische Typ eines serös- papillären Ovarialkarzinoms
(66,7 %) beobachtet. Um die statistische Validität zu erhöhen, wurden die folgenden Untergruppen für die Analysen zusammengefasst: Stadium I+II und III+IV; histologischer Malignitätsgrad: I+II und III.

Alle vier Allele konnten im Patientenkollektiv nachgewiesen werden. Eine Patientin war homozygot für das Allel 4 und 6 Patientinnen für das Allel 2. Eine Patientin in der Kontrollgruppe war heterozygot für Allele 3 (Il-1 RA 2/3).

Zusätzlich wurden alle relevanten klinischen Daten der Patientinnen mit Ovarialkarzinom und Expression des heterozygoten Genotyps des Allel 2 (Il-RA 1/2) mit Patientinnen mit anderen Genotypen verglichen. Hierbei liessen sich weder signifikante Unterschiede noch signifikante Korrelationen mit etablierten Prognosefaktoren, wie FIGO Stadium (p=0,53), histologischer Grading (p=0,67), Rezidivstatus (p=0,72), und Alter (p=0,27) nachweisen.

Signifikante Unterschiede zwischen den Patientinnen mit Ovarialkarzinom und der Kontrollgruppe bezüglich der Allele 1/3 (0,9% vs. 2,7%; p=0,6) und homozygoten Allel 1 (Il-1RA 1/1; 73,2% vs. 62,0%; p= 0,013) konnten nicht gefunden werden.

Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde jedoch in der Verteilung des Genotyps hinsichtlich des heterozygoten Allels 2 beobachtet (Il-1 RA 1/2; 32,4% vs. 15,2%; p=0,004). Patientinnen, die das heterozygote Allel 2 des Il-1 RA (Allel 1/2) aufweisen, haben nach unserer Untersuchung ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms (Odds Ratio= 2,7, 95%KI: 1,4- 5,2).

Abb.4: Allele 1,2, und 3 des Il-1 RA (3% Agarosegel)
Spalte1: Heterozygotie für Allel 1/ Allel 2 (Il-1 RA 1/2).
Spalte 2:Homozygotie für Allel 1 (Il-1 RA 1/1).
Spalte 3: Homozygotie für Allel 2 (Il-1 RA 2/2).
Spalte 4: Heterozygotie Allele 1/Allel 3 (Il-1 RA 1/3).

Auch unsere Studie an Patientinnen mit Zervixkarzinom bestätigten die oben vorgestellten Ergebnisse. Im Zeitraum Juli 2000 bis Februar 2001 wurden insgesamt 113 Frauen mit histologisch nachgewiesenen Zervixkarzinom eingeschlossen. Als Vergleichgruppe dienten 107 Patientinnen mit benignen gynäkologischen Erkrankungen.


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Das mediane Alter der rekrutierten Patientinnen mit Zervixkarzinom betrug 46 Jahre (Range, 25-80 Jahre). Alle vier Allele konnten auch in diesem Patientenkollektiv nachgewiesen werden. Eine Patientin war homozygot für das Allel 3 und 9 Patientinnen für das Allel 2.

Drei Patientinnen in der Kontrollgruppe waren heterozygot für Allel 3 (Il-1 RA 2/3).

Signifikante Unterschiede zwischen den Patientinnen mit Zervixkarzinom und der Kontrollgruppe bezüglich der Allele 1/3 (4,4% vs. 3,7%; p=1,0) und des homozygoten Allels 2 (Il-1RA 2/2; 8,0% vs. 6,5%; p= 0,7) konnten nicht gefunden werden.

Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde ebenfalls in der Verteilung des Genotyps hinsichtlich des heterozygoten Allels 2 beobachtet ( Il-1 RA 1/2; 24.8% vs. 13.1%; p=0.039).

Originalpublikationen:

Sehouli J, Mustea A, Koensgen D, Lichtenegger W. Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene Polymorphism in Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 11/2003; 12:1205-1208.

Mustea A, Sehouli J, Konsgen D, Stengel D, Sofroni D, Lichtenegger W.
Interleukin 1 receptor antagonist (Il-1RA) polymorphism in women with cervical cancer. Anticancer Res. 2003 Mar-Apr;23(2A):1099-102.

Sehouli J, Mustea A, Könsgen D, Katsares I, Lichtenegger W. Polymorphism of Il-1 Receptor Antagonist Gene: Role in Cancer. Anticancer Research 2002; 22:3421-3424.

Verschiedene klinische und histopathologische Prognosefaktoren haben sich im klinischen Management gynäkologischer Malignome durchsetzten können und beeinflussen u.a. die Indikation zu einer adjuvanten Therapie.

Hierzu zählen z.B. das Tumorstadium [Vergote et al/2001], der Lymphknotenstatus [Panici et al/1999] und der postoperative Tumorrest [Bristow et al/2000] beim Ovarialkarzinom.

Neuere Studien berichten, dass der Nachweis von epithelialen Zellen im Knochenmark zusätzlich Informationen zur Tumorlast und Prognose liefert [Lambrechts et al/1998, Harbeck et al/1994, Janni et al/2001].

Hierbei hat sich der unterschiedlich definierte Begriff “Minimal Residual Disease” etablieren können [Pantel et al/2001]. Im Allgemeinen werden hierunter mikroskopisch nachgewiesene Tumorresiduen in verschiedenen Geweben oder Körperflüssigkeiten und eine systemische Zelldissiminierung nach einer R0-Tuomrresektion verstanden [Diel et al/1999].

Ein Nachweis von Einzellzellen oder kleinen Tumorzellformationen werden in der Literatur as “isolated, disseminated tumor cells” (IDT) bezeichnet [Oruzio et al/1997].

Die Mehrzahl der Publikationen fokussieren auf den Nachweis von epithelialen Zellen mittels verschiedener immunhistochemischer Antikörper im Knochenmark von Patienten mit soliden Tumoren [Harbeck et al/1994, Diel et al/1999, Janni et al/2001, Gabriel et al/2001, Braun et al/2001].
Andere Arbeitsgruppen untersuchen die Möglichkeit des Tumorzellnachweis im peripheren Blut von Patientinnen mit Ovarialkarzinom [Slovin et al/1998, Zhong et al/1998, Marth et al/2002]. So konnten Marth et al. zeigen, dass sich Tumorzellen in 21% im Knochenmark und in 12% im peripheren Blut von Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinom (n=90) detektiert werden konnten. Nahezu zwei Drittel der Patientinnen mit disseminierten Tumorzellnachweis wiesen in beiden Kompartimenten positive Resultate auf [Marth et al/2002].

Die Datenlage ist aber insgesamt zum Nachweis epithelialer Zellen im peripheren Blut von Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen, insbesondere für das Ovarialkarzinom, sehr ungenügend. Aus diesem Grund haben wir die folgenden prospektiven Studien konzipiert.

Zu einem wollten wir bestimmen, ob die Ergebnisse mit unterschiedlichen Antikörpern übereinstimmen, und zum anderen, ob der Tumorzellnachweis mit konventionellen Prognosefaktoren korreliert und prognostische Informationen liefern kann.


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Methodik:

Eingeschlossen wurden alle Patientinnen mit benignen und malignen Tumoren, die einer Operation unterzogen wurden, da der histologische Nachweis als „Goldstandard- Vergleichmethode“ galt. Bei Angabe von Fernmetastasen reichte der Nachweis mittels bildmorphologischer Methoden (z.B. Sonographie, CT, MRT)

Ausserdem wurde schriftlich die Einverständniserklärung eingeholt.

Um einen möglichen Effekt von Tumortherapien auszuschliessen, wurden nur Patientinnen für die Teilnahme an dieser Studie zugelassen, die innerhalb der letzten sechs Monate keine Chemo- oder Immuntherapie erhalten hatten.

In unseren Untersuchungen verwendeten wir für die Detektion von epithelialen Zellen die Zytokeratinantikörper CK 8-18 und A45-B/B3 und die APAAP Methode.

Der Nachweis der „Tumorzellen“ im peripheren Blut erfolgte verblindet ohne Kenntnis der klinischen oder histologischen Diagnose.

Ergebnisse:

Im Zeitraum von 1997 bis März 1999, konnten insgesamt 167 Frauen mit malignen gynäkologischen Tumoren in die Studie eingeschlossen werden.

Hierbei wiesen 42 Patientinnen die Diagnose Ovarialkarzinom auf.

Die FIGO-Stadienverteilung dieser Patientinnen war wie folgt: I: 9,5%, FIGO II:7,1%, FIGO III:42,9% und IV: 40,5%. Weitere 91 Patientinnen ohne maligne Grunderkrankung fungierten als Kontrollgruppe.

Insgesamt konnten wir in 47 von 167 (28%) Patientinnen mit malignen gynäkologischen Tumoren und in 5 der 91 (6%) Patientinnen mit benignen Erkrankungen ein „positiver Zellnachweis erbracht werden (Cut-off-Wert ≥ 2).

Die Sensitivität lag jedoch nur bei 26% (95% Konfindenzintervall: 20-33% und die Spezifität bei 94% (95% Konfidenzintervall: 88-99%). Beim Vergleich der Methoden A CK 8-18 und B (A45-B/B3) zeigten sich erhebliche Unterschiede:

A (CK8-18): Spezifität= 84% (95%KI: 74-95%), Sensitivität= 42% (95% KI: 31-52%). B (A45-B/B3): Spezifität: 100%, Sensitivität = 10% (95% KI: 4-17%).

Überraschend war in unserer Studie das Ergebnis, das 40,5% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom einen positiven Tumorzellnachweis hatten (Cut-off-level ≥ 2). Möglicherweise ist der hohe Anteil der fortgeschrittenen Tumorstadien für dieses Resultat verantwortlich.

Die mediane Nachbeobachtungszeit aller Patientinnen mit malignen Erkrankungen lag bei 45,9 Monaten (Range 0,7-63 Monaten). Hierbei war eine Mortalitätsrate von 45,8% zu berechnen.

Von den Patientinnen mit Ovarialkarzinom waren 69% im Beobachtungszeitraum verstorben. Das mediane Gesamtüberleben lag bei den Patientinnen mit Ovarialkarzinom bei 32 Monaten (95%KI: 26-38 Monaten). Statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Zellnachweis und konventionellen Prognosefaktoren konnten nicht beobachtet werden. In der vorliegenden Studie zeigten sich ausserdem weder beim Gesamtvergleich von Krebspatientinnen mit und ohne „positiven Zellnachweis“ noch bei der Subgruppe Ovarialkarzinom Unterschiede im Gesamtüberleben (siehe Abb. 5).


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Abb. 5: Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Tumorzellnachweis

Originalpublikationen:

Sehouli J, Könsgen D, Nimpsch R, Oskay G, Stengel D, Oertel J, Lichtenegger W,

Mustea A. Detection of Epithelial Carcinoma Cells in the Blood of Patients with Gynaecological Malignancies. Anticancer Research 23(2A):1093-1097.

Sehouli J, Konsgen D, Nimpsch R, Stengel D, Oskay G, Mustea A, Oertel J, Lichtenegger W. Prognostic significance of epithelial cells in the blood of patients with gynaecological malignancies. Anticancer Res. 2003 Sep-Oct;23(5b):4133-40

Die Cyclooxygenase-2 (COX-2) ist das Schlüsselenzym der Eiconasoid-Biosynthese und ist in die Tumorgenese involviert [Denkert et al/2003]. Eine Expression von COX-2 wird in etwa 42% der primären Ovarialkarzinome beschrieben. Verschiedene Untersuchungen beschreiben, dass Patientinnen mit einer hohen COX-2-Expression im Tumorgewebe im Vergleich zu COX-2 negative Tumore häufiger platinresistent und kürzere mediane Überlebenszeiten aufweisen [Ferrandina et al/ 2002, Denkert et al/2002, Ali-Fehmi et al/2003]. In einer multivariaten Analyse von Denkert et al an 86 Ovarialkarzonomen und 19 LMP-Tumoren stellte sich eine COX-2-Überexpression als einen unabhängigen Prognosefaktor dar: RR 2,74/ 95%KI 1,38- 5,47 [Denkert et al/2002]).

Dixon et al konnten in ihrer Studie erste Hinweise dafür liefern dass eine Überxpression des HuR, der als stabilisierender Faktor der mRNA gilt, auch zu einer Überexpression COX-2 führt [Dixon et al/2001].

Unsere interdisziplinäre Arbeitsgruppe konnte in einer aktuellen Untersuchung an Tumorproben von 83 Patientinnen mit Ovarialkarzinom und neun Ovarialkarzinomzelllinien die hohe Expression von HuR nachweisen.

Während die nukleäre HuR-Expressionsrate in invasiven Ovarialkarzinomen bei 81% lag, zeigten Borderlinetumore und Ovar-Normalgewebe nur in 56% bzw. 0% eine Expression.

Ähnliche Unterschiede konnten in der zytoplasmatischen HuR-Expression (45% vs. 13% vs. 0%) beobachtet werden.

Die mediane Nachbeobachtung der Patientinnen mit Ovarialkarzinom lag bei 40 Monaten (Range, 0,3-121 Monaten).


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Eine zytoplasmatische Expression von HuR zeigte sich in der multivariaten Analysis (Cox Regression) sowohl in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben als auch für das Gesamtüberleben neben dem FIGO-Stadium und dem Alter als unabhängiger Prognosefaktor.

Das geringere Gesamtüberleben war hiernach mit einem relativen Risiko von 2,62 (95%KI 1,32-5,18) assoziiert.

Die Dysregulation des mRNA-Stabilitätsfaktors HuR scheint somit für eine Überexpression von COX-2 und für eine schlechtere Prognose mit verantwortlich zu sein.
Dieser beim Ovarialkarzinom erstmals beschriebene Zusammenhang sollte nun in weiteren prospektiven Studien untersucht werden.

Originalpublikation:

Denkert C, Weichert W, Pest S, Koch I, Licht D, Kobel M, Reles A, Sehouli J, Dietel M, Hauptmann S. Overexpression of the Embryonic-Lethal Abnormal Vision-like Protein HuR in Ovarian Carcinoma Is a Prognostic Factor and Is Associated with Increased Cyclooxygenase 2 Expression. Cancer Res 2004, 64:189-195.

2.2 Diagnostik

Maligne Tumoren des Ovars werden in über 70% der FälLeerst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da sie zu Beginn der Erkrankung symptomarm sind und effektive Früherkennungsmethoden fehlen [11].

Verschiedene Verfahren werden neben der gynäkologischen Palpationsuntersuchung zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms eingesetzt, hierzu zählen:

Bestimmung von serologischen Markern (z.B. CA-125)

vaginale und abdominale Sonographie

Computertomographie

Magnetresonanztomographie

Positronenemissionstomographie [Sehouli/2003].

Die Aussagefähigkeit der Untersuchungsergebnisse wird im Allgemeinen von verschiedenen Faktoren, wie Patientenselektion und von der Erfahrung des Untersuchers stark beeinflusst und schränkt somit die Vergleichbarkeit der publizierten Studien erheblich ein.

Differentialdiagnose

Aufgrund der Seltenheit und der häufig sehr unspezifischen Symptomatik ist die klinische Diagnose Ovarialkarzinom oftmals schwierig.

Vom Ovarialkarzinom müssen daher verschiedene benigne und andere maligne Prozesse im kleinen Becken abgegrenzt werden.Hierzu zählen unter anderem:

Entzündliche Erkrankungen

Tuboovarialabzeß

Abzeß ausgehend von einer Appendizitis

Abzeß ausgehend von einer Sigmadivertikulitis

Hydro- Saktosalpinx (flüssigkeitsgefüllte Eileiter, zumeist nach Entzündungen) Tuberkulose [Ronay et al/1989]

Extrauteringravidität (positiver Schwangerschaftstest!)

Endometriose

Gestielte und intraligamentäre Myome

Tumoren der Eileiter und Mesosalpinx

Paraovarialzysten/Hydatiden

Tubenkarzinom

Teratome


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Granulosazelltumore des Ovars

Borderlinetumore des Ovars

Rektum- und Sigmakarzinom mit Infiltration der Adnexe

Appendixkarzinom

So konnten wir in einem Fallbericht einer 58jährigen Patientin auf die Schwierigkeit in der Differentialdiagnose des Ovarialkarzinoms hinweisen [Sehouli et al/2002-2].

Tab. 5: Vergleich zwichen einem primären Appendixkarzinom und primären Ovarialkarzinom

 

Appendix-Ca

Ovar-Ca

Symptome:

Bild der akuten oder chronischen Appendicitis oder Abszessgeschehen *[4;9;12]

Gastrointestinale Symptome, Unterbauchschmerzen [5]

Häufigkeiten:

0,2 – 0,5% aller malignen gastrointestinalen Tumore [11]

4% aller Krebsdiagnosen [13]

Altersgipfel:

40 – 65 Jahre [4]

40 – 65 Jahre [14]

Staging:

Chirurgisch

Chirurgisch

Klassifikationsschema:

Dukes

FIGO

Verteilung der Tumorstadien

Dukes B1 und B2: 62,5% [6]

FIGO III und IV: 70% [1]

Chirurgische Therapie

Appendektomie, Hemikolektomie rechts [4;6;12]

Hysterektomie, Adnektomie, Appendektomie, Omentektomie, pelvine und paraaortale Lymphadenektomie [10]

Adjuvante Chemotherapie

Nicht standardmässig

(im Einzelfall Platin/FU-Kombination)

Platin-Paclitaxel Kombination [22]

*Die Literaturstellen beziehen sich auf die Originalpublikation[Sehouli et al/2002-2].

Die Granulosazelltumoren des Ovars sind sowohl morphologisch als auch tumorbiologisch von den epithelialen Ovarialkarzinomen abzugrenzen.

Ferner sind Granulosazelltumore mit einer Inzidenz von ca. 0,5-1,5/100 000 Frauen wesentlich seltener als Ovarialkarzinome [Savage et al/1998, Sehouli et al/2003].

Unsere Arbeitsgruppe führte eine retrospektive Analyse zum Granulosazelltumore des Ovars

durch, die mit 65 Patientinnen und einem medianen Nachbeobachtungsintervall von 75 Monaten (range, 6-315 Monate) auch die grösste deutsche Studie und die Untersuchung mit der längsten Nachbeobachtungszeit ihrer Art überhaupt darstellt.

Ergebnisse:

Das 5- und 10-JahreGesamtüberleben lag bei 87% und 76%. Im Gegensatz zu den Erfahrungen beim Ovarialkarzinom, wo ca. 75% ein fortgeschrittenes Tumorstadium (FIGO III/IV) präsentieren, wiesen in dieser Untersuchung 80% der Patientinnen mit Granulosazelltumoren des Ovars ein Stadium I auf. Insgesamt 18 Patientinnen entwickelten im Verlauf ihrer Erkrankung ein Tumorrezidiv, welches nach einem medianen Intervall von 60 Monaten (Range 3-221 Monate) auftrat.

Das durchschnittliche mediane Gesamtüberleben lag für diese Patientinnen lag bei 55 Monaten (Range, 3-221 Monaten). Die 10-Jahres-Überlebensrate lag trotz Rezidiv bei 56,8%. Diese Daten stehen ebenfalls in Kontrast zum klinischen Verlauf bei Patientinnen mit [Seite 47↓]Ovarialkarzinom, da diese Tumorrezidive meist innerhalb der ersten drei postoperativen Jahre auftreten und die meisten Patientinnen daran versterben.

Folgende Prognosefaktoren liessen sich in unserer Studie identifizieren: Mitoserate (p=0,003), Tumorstadium (p<0.001) und postoperativen Resttumor (p<0.001).

Originalpublikationen:

Sehouli J, Kopetsch OJ, Ricke J, Buchmann E, Stengel D, Riess H, Weidemann H, Schaper F, Freiesleben W, Lichtenegger. Primary Mucinous Adenocarcinoma of the appendix: A rare entity in the differential diagnosis of ovarian cancer. Journal Obstet. Gynaecol. Res. 10/2000; 26(5):333-339

Sehouli J, Drescher FS, Mustea A, Elling D, Friedmann M, Kühn W, Nehmzow M, Opri F, Klare P, Dietel M, Lichtenegger W. Granulosa Cell Tumor of the Ovary: 10 Years Follow-Up data of 65 Patients. Anticancer Research (accepted and in press 2004)

75% der Patientinnen mit primären Ovarialkarzinom haben zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO III/IV): Das 5-Jahre-Gesamtüberleben liegt für diese Patientinnengruppe nur bei ca. 25% [Gershenson et al/1998].

Geeignete Screening- bzw- Vorsorgeuntersuchungen fehlen wegen unzureichender Sensitivität und Spezifität und unzureichendem Vorhersagewert der verschiedenen diagnostischen Methoden.

Der Serummarker CA-125 ist bei ca. 80% aller epithelialen Ovarialkarzinome präoperativ erhöht [NIH/1994].

Das CA-125 kann kann auch bei nicht-malignen Erkrankungen, wie Endometriose und Leberszirrhose, und bei Gesunden erhöht sein [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003].

Unsere Arbeistgruppe konnte zudem zeigen, dass erhöhte Konzenrationen von CA-125 auch bei anderen soliden Karzinomen, wie dem Appendixkarzinom vorkommen können. In einem von unserer Arbeitsgruppe publizierten Fallbericht einer 58jährigen Patientin lag der CA-125-Wert bei 121 U/ml [Sehouli et al/2000].

Daher untersuchen verschiedene Arbeitsgruppen den Einsatz weiterer Serummarker, um die Diskrimination von benignen und malignen Ovarialtumoren präzisieren zu können.

CASA (Cancer associated serum antigen) gehört zur Gruppe der polymorphen epithelialen Mucine und wird insbesondere von epithelialen Tumoren, wie Ovarial- und Mammakarzinomen ins Serum sezerniert [Mc Guckin et al/1993, Hasnholzer et al/1994, Kristen et al/1994, Devine et a/1997].

Wie aus Ergebnissen retrospektiver Studien bekannt, zeichnet sich der Tumormarker CASA durch eine sehr hohe Spezifität bezogen auf benigne ovarielle Prozesse aus [Kristen et al/1994, Devine et al/1997].

Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die klinisch relevante Fragestellung, ob die präoperative Bestimmung von CASA eine sinnvolle diagnostische Ergänzung im Hinblick auf die Planung des primär-therapeutischen Vorgehens (OP-Technik) sein könnte.Bisher wurden zu dieser Thematik überwiegend retrospektive Untersuchungen durchgeführt [Devine et a/1997].

Aus diesem Grunde wurde eine prospektive Studie konzipiert, die insgesamt 159 Patientinnen mit unklaren Unterbauchttumoren einschliessen konnte, von denen 29 Patientinnen ein Ovarialkarzinom aufwiesen.

Die FIGO-Verteilung der Patientinnen war wie folgt: FIGO I=7 (24,1%), FIGO III= 19 (65,5%) und FIGO IV= 3(10,3%), bei 75,9% (n=22) erbrachte das histopathologische Gutachten die Diagnose eines serös-papilläres Ovarialkarzinom.

Die Sensitivität von CA-125 lag bei90% (95% KI: 79-100%), die Spezifität nur bei 79% (95% KI: 72-86%). Der positive Vorgersagewert lag bei 50% (95% KI: 36-64) und der [Seite 48↓]negative Vorhersagewert bei 97% (95%KI: 94-100). Im Vergleich herzu lag die Sensitivität von CASA war mit 38% (95% KI: 20-56%) deutlich niedriger, die Spezifität lag bei 86% (95% KI: 80-92%). Demzufoge war auch der positive Vorhersagewert mit 39% (95% KI: 21-57%) deutlich niedriger, der negative Vorhersagewert lag in einem ähnlichen Bereich (86%,95%KI: 79-92).

Durch eine Kombination von CA-125- und CASA konnte die Spezifität nicht und die Sensitivität nur unwesentlich gesteigert werden, so dass nach unserer Untersuchung eine zusätzliche Bestimmung von CASA keine relevanten additiven Informationen für die Unterscheidung von benignen und malignen Ovarialtumoren liefern kann.

Originalpublikation:

Sehouli J, Akdogan Z, Heinze T, Könsgen D, Stengel D, Mustea A, Lichtengger W. Preoperative Determination of CASA (Cancer Associated Serum Antigen) and CA-125 for the Discrimination between Benign and Malignant Pelvis Tumor Mass: A Prospective Study. Anticancer Research, 2A, 23:1115-1118.

Zu den am häufigsten eingesetzten Methoden in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms gilt neben der gynäkologischen Untersuchung die Sonographie (US), Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT).

Besonders für die Beurteilung des Oberbauches bieten sich die abdominale Sonographie, CT und Magnetresonanztomographie MRT an. Im klinischen Alltag konkurrieren häufig diese Verfahren miteinander und werden sowohl in der präoperativen Diagnostik als auch zum Therapiemonitoring während der systemischen Chemotherapie eingesetzt.

Dennoch wurden bisher nur wenige Studien beim Ovarialkrzinom durchgeführt, die meist nur retrospektive Analysen darstellten [Levitt et al/1978, Buy et al/1988]. Ausserdem wurden in diesen Studien häufig verschiedene Untersuchungsprotokolle unter Verwendung unterschiedlicher Kontrastmittel eingesetzt, was die Interpretation der Ergebnisse zusätzlich erschwert.

Daher hatte interdisziplinäre Arbeitsgruppe eine prospekltive Studie zur Untersuchung der Treffsicherheit der MRT mit Godopentatdimenglumin bei der Vorhersage des Tumorbfalls bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht. Im Gegensatz zu anderen Studien wurde hierbei der makroskopische Tumorbefall intraoperativ mit einer eigenkonzipierten Tumordokumentation festgehalten. Die Befundung der MRT erfolgte ohne Kenntnis des operativen Tumorbefallsmusters und ohne Angabe klinischer Befunde (Voroperationen, Anamese, CA-125-Konzentrationen). Zudem wurde der Vergleich der MRT-Befunde mit dem Goldstandard (Operationsdokumentation) von einer anderen Person unabhängig vorgenommen. Insgesamt konnten 80 Patientinnen eingeschlossen werden.

Besonders die für das FIGO-Stadium III typische disseminierte Peritonealkarzinose limitiert häufig die Möglichkleit der maximalen Tumorresektion [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2001]. Ausserdem liefert die Beschreibung ihrer Ausprägung und Lokalisation wichtige Hinweise für eine mögliche Darmresektion [Ricke et al/2003]. Die Tatsache, dass in etwa 50-80% eine Peritonealkarzinose ohne wesentlichen Aszites auftritt, erklärt die geringe Aussagefähigkeit der Sonographie in diesen Fällen [Lorenz et al/1990, Thelen et al/1990, Riox et al/1995, Shen-Gunther et al/ 2002].

Auch in der Computertomographie, die im Allgemeinen eine minimale Tumorgrösse von 1 cm für die Detektion fordert besitzt insgesamt nur eine unzureichende Detektionsrate bei Vorliegen einer Peritonealkarzinose [Buy et al/1988, Walkey et al/1988].

In unserer Studie konnten wir eine hohe Treffsicherheit bei der Detektion zeigen, so lag die Sensitivität bei 77,8% (95%KI:58-91%) und die Spezifität bei 70% (95%KI:51-85%). Besonders hoch lagen die Werte in der Beschreibung des Tumorbefalls im Bereich des [Seite 49↓]Magens, der Bachwände und des Douglas-Raumes. Die Sensitivität für die Beschreibung eines möglichen Darmbefalls lag bei 80% (95%KI:64-91%) und die Spezifität bei 64,7% (95%KI:38-86%).

Nach unserer Untersuchung kann die MRT dem Kliniker wichtige Informationen für die operative Planung liefern und sollte im perioperativen Management des Ovarialkarzinoms stärkere Berücksichtigung finden.

Originalpublikationen:

Ricke J, Sehouli J, Hosten N, Stroszczynski C, Amthauer H, Rieger J, Buchmann E, Felix R. Fat-saturated, contrast-enhanced spin-echo sequences in the magnetic resonance tomographic diagnosis of peritoneal carcinosis. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 12/1999; 171(6):461-7.

Ricke J, Sehouli J, Hach C, Enrique Lopez Hänninen , Lichtenegger W, Felix R. Prospective evaluation of contrast-enhanced MRI in the depiction of peritoneal spread in primary or recurrent ovarian cancer. Eur Radiol. 5/2003; 13(5):943-9.

2.3 Therapie

2.3.1 Operation

Die Operation des Ovarialkarzinoms stellt sowohl aus diagnostischer als auch therapeutischer Sicht die wichtigsten Massnahme im klinischen Management des primären Ovarialkarzinoms dar und verfolgt folgende Ziele:

  1. Sicherung der Diagnose
  2. Sicherung des Tumorbefallausbreitungsmuster
  3. Maximale Tumorreduktion .

Die klinische Stadieneinteilung nach FIGO erfolgt intraoperativ und auf Basis der histopathologischen Befunde.

Die FIGO-Klassifikation birgt jedoch einige Unschärfen. So liegt beispielsweise sowohl bei extrapelvinen Peritonealmetastasen grösser als 2cm als auch bei Lymphkotenfiliae ein Stadium IIIc vor, obwohl sich diese Tumorbefallmuster in der Prognose erheblich unterscheiden.

So konnten beispielsweise Carnino et al zeigen, dass Patientinnen mit alleinigen Lymphknotenfiliae im Vergleich zu Patientinnen mit Peritonealkarzinose und Patientinnen mit Befall beider Tumorstationen signifikant bessere 3 Jahres-Überlebensraten aufweisen: 46% vs 29% vs 12% [Carnino et al/1997].

Die FIGO-Stadieneinteilung berücksichtigt diese unterschiedlichen Prognosegruppen jedoch nicht. Somit liefert eine detaillierte Beschreibung des Operationssitus wichtige prognostische Informationen. Darüberhinaus sind bestimmte Parameter, wie der postoperative Tumorrest und das Aszitesvolumen ohne Angabe im Operationsprotolkoll nicht valide retrospektiv auswertbar. Eine detaillierte und systematische Dokumentation erleichtert ausserdem die Interpretation postoperativer bildmorphologischer Befunde (z.B. CT, MRT), die z.B. zur Verlaufskontrolle der Chemotherapie oder zur Rezidivdiagnostik durchgeführt werden.

Aus diesem Grunde haben wir eine systematische Tumordokumentation für die Erfassung des Tumorbefalls und der histopathologischen Befunde (IMO) entwickelt [Sehouli et al/2003].

Anhand einer Operationsliste dokumentiert der Operateur alle durchgeführten operativen Maßnahmen und den vorliegenden Tumorbefall. Hierzu werden alle makroskopisch befallenen Organe angegeben. Zusätzlich wird die Menge des intraoperativ vorliegenden Aszites, die Größe des postoperativen makroskopischen Tumorrestes dokumentiert.


[Seite 50↓]

Die Operationsskizze stellt eine Abdomenübersicht dar, anhand derer die Lokalisation des gesamten Tumorbefalls im Operationssitus, die Lokalistation der höchsten primären Tumorlast sowie die Lokalistation des postoperativen Tumorrestes gekennzeichnet werden.

Die Aufteilung des Operationssitus in 9 Felder (A1-3, B1-3, C1-3) bzw. 3 Etagen erfolgte nach topographischen und anatomischen Gesichtspunkten und dient der Kodierung der Angaben.

In einer Analyse an 128 Patientinnen mit primärem (n=60) und rezidiviertem (n=68) Ovarialkarzinom konnten wir den Tumorbefall prospektiv dokumentieren.

Bei der Mehrzahl der primären Ovarialkarzinome fand sich ein diffuses Tumorbefallsmuster (lokalisiert: 18 (32%); zentral: 14 (25%);

diffus: 24 (43%)) bei einer Anzahl von befallenen Feldern von 3 (Range 1-9) im Median. Bei den Rezidiven traten die drei verschiedenen Befallsmuster in ähnlicher Verteilung auf, die Rate der Patientinnen mit zentralem Tumorbefallsmuster war jedoch leicht erhöht:

lokalisiert: 19 (28%);

zentral: 19 ( 28%);

diffus: 29 (43%)).

Während bei den primären Ovarialkarzinomen die höchste Tumorlast in der Mehrzahl der Fälle im Bereich des Unterbauches lokalisiert war, zeigte sich im Vergleich bei den Rezidiven eine deutliche Verschiebung der höchsten Tumorlast in den Oberbauch (Etagenwechsel).

Originalpublikation:

Sehouli J, Konsgen D, Mustea A, Oskay-Ozcelik G, Katsares I, Weidemann H, Lichtenegger W. ["IMO" - Intraoperative Mapping of Ovarian Cancer] Zentralbl Gynakol. 2003 Mar-Apr;125(3-4):129-35.

Um eine optimale Tumorresektion zu erreichen, ist ein primär interdisziplinäres Vorgehen bei multiviszeraler intraabdominaler Metastasierung notwendig.

Im Rahmen einer Analyse wurden von unserer Arbeitsgruppe die Operationsergebnisse aus 191 Operationen an 151 Patientinnen mit primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom ausgewertet. Insbesondere verglichen wir die Resultate zwischen den Patientinnen mit Primär- und Rezidiveingriff. Hierbei konnten wir trotz der sehr häufigen Notwendigkeit zur Durchführung von multiviszeralen Operationstechnuken, wie Dickdarmresektion (39%/58%) und Deperitonealisierung (24%/21%) von einer insgesamt sehr geringen Morbidität und perioperativen Mortalität. 75% aller Patientinnen erfuhren keine wesentlichen Komplikationen, so lag beispielsweise die Relaparotomierate in beiden Gruppen nur bei 3%.

Ausserdem konnten trotz des meist multiviszeralen Tumorbefalls die meisten Patientinnen makroskopisch tumorfrei bzw. auf einen Tumorrest kleiner 2cm maximal zytoreduziert werden.

Lichtenegger W, Sehouli J, Buchmann E, Karajanev C, Weidemann H. Operative Results After Primary And Secondary Debulking-Operations In Advanced Ovarian Cancer. Journal of Obstet and Gyn Research 12/1998; 24(6):447-451.

2.3.2 Chemotherapie

2.3.2.1 First-line-Therapie

Die sytstemische Chemotherapie stellt nach der Operation die zweite wichtige Säule im onkologischen Gesamtkonzept von Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar.

Das Ovarialkarzinom gilt allgemein als sehr chemotherapiesensibel mit hohen


[Seite 51↓]

Ansprechraten.

Über viele Jahre wurden zytostatische Therapien mit Melphalan oder anderen alkylierenden

Substanzen duchgeführt [Maggioni et al/1976, Geisler et al/1976, Teufel et al/1976,

Kristensen et al/1997], später wurde überwiegend Cisplatin als Mono- oder

Kombinationstherapie appliziert [Verheijen et al/1985, Sevelda et al/1985].

Die Platintherapie gilt bekanntermaßen als die wirksamste Therapie in der First-line

Therapie des Ovarialkarzinoms.Die Analyse der Cochrane Collaboration, die nach den Regeln

der Evidence-Based Medicine insgesamt 49 Studien mit 8763 Patientinnen auf

Platinwirksamkeit untersuchte, zeigt, dass ein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen

„Single-Non-Platinum“ und Platinkombinationen von 3% bei zwei Jahren und von 3% bei

fünf Jahren zu erwarten ist. Beim Vergleich einer platinhaltigen Kombination gegen eine

Platin- Monotherapie, zeigt sich ebenfalls eine Verbesserung von etwa 7% im

Gesamtüberleben.

Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Carboplatin und Cisplatin wurden nicht

beobachtet, die Hazard Ratio (HR) lag bei 1,02, das 95%ige Konfidenzinterval bei 0,93 bis

1,12 [Chochrane Review/2000]. Der Vergleich der Toxizitätsprofile zeigt jedoch für das

Carboplatin klare Vorteile [Berek et al/1999, Ozols e al/2003, du Bois et al/2003].

Die Wirksamkeit von Etoposid (Epipodophyllotoxin), einem Topisomerase II-Inhibitor,

wurde in verschiedenen Studien bei Patientinnen mit vorbehandeltem (platinrefraktären)

Ovarialkarzinom nachgewiesen und zeigte Remissionsraten von 21-32% [Hillcoat et al/1985,

KühnLeet al/1987, Dottino et al/1987, Hoskins et al/1994, Kuhn et al/1996].

Auch in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms wurden Komplett- und Gesamtremissionsraten von 50-75% in Phase II-Studien bei i.v.-applizierten Etoposid erreicht [Dittrich et al/1989, Vavara et al/1989, Eiermann et al/1991]. Die pharmakokinetischen und –dynamischen Parameter der oralen und parenteralen Etoposidapplikation zeigen keine relevanten Unterschiede, die auch eine vergleichbare Antitumorwirksamkeit und Verträglichkeit bedingten [Smyth et al/1985, Slevin et al/1989].

Daten zur Kombination Carboplatin/Etoposid beim Ovarialkarzinom lagen nur ungenügend vor und wurden nicht direkt gegen eine andere zytostatische Kombinationsbehandlung verglichen.

Methodik:

In einer randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie wurden daher die Machbarkeit und Verträglichkeit von Carboplatin (i.v.) in Kombination mit oralem Etoposid versus der Kombinationstherapie mit Carboplatin/Cyclophosphamid i.v. als adjuvantes First-line-Konzept verglichen. Hierbei wurden insgesamt 38 Patientinnen mit primär operiertem Ovarialkarzinom eingeschlossen. Carboplatin wurde in einer Dosis von 350mg/m² am Tag 1 und Etoposid in einer Absolutdosis von 100mg p.o. über einen Zeitraum von 12 Tagen und einem Intervall von 28 Tagen verabreicht. Im Therapiearm B wurde am Tag 1 Carboplatin (350 mg/m², i.v.) mit Cyclophosphamid (600 mg/m², i.v.) im 28-tägigen Intervall appliziert.

Ergebnisse:

Von insgesamt 38 eingeschlossenen Patientinnen erhielten 21 Carboplatin/Etoposid (Arm A) und 17 Patientinnen die Carboplatin/Cyclophosphamid-Kombination (Arm B). Insgesamt konnten 99 Therapiezyklen im Arm A und 96 Zyklen im Arm B ausgewertet werden.

Die Angaben von Nausea und Vomitus waren in beiden Therapiearmen ähnlich. Keine höhergradige periphere Neuropatie und Nephrotoxizität wurden beobachtet. Alopezie trat im Arm A in 29% und in Arm B in 6% auf. Drei Patientinnen unter der Therapie mit Carboplatin/Etoposid und drei Patientinnen unter Carboplatin/Cyclophosphamid entwickelten eine Thrombo- oder Leukozytopenie > WHO-Grad 2, jedoch ohne klinische Konsequenzen. Dosislimitierend war die Leukozytopenie WHO Grad 3/4, welche bei je sechs Patientinnen in beiden Behandlungsregimen auftrat. Chemotherapiebedingte Todesfälle wurden nicht beobachtet. Beide Therapiearme zeigten insgesamt vergleichbare Toxizitäten. Im Arm A [Seite 52↓]wurde bei drei Patientinnen eine Dosiseskalation und bei weiteren drei Patientinnen eine Dosisdeeskalation vorgenommen. Bei 38 Patientinnen waren die Remissionsraten evaluierbar. Beide Therapieregime zeigten vergleichbare Gesamtremissionsraten (CR+PR): Carboplatin/Etoposid: 85,7%, Carboplatin/Cyclophosphamid: 88,3%. Bei einem medianen Follow-up von 27 Monaten für den Therapiearm A und 35 Monaten für den Therapiearm B traten 9 Todesfälle auf: Carboplatin/Etoposid: 6, Carboplatin/Cyclophosphamid: 3. Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Originalpublikation:

Sehouli J, Horstkamp B, Schonborn I, Kettner H, Lichtenegger W.
Prospective, randomised phase II trial: carboplatin and oral etoposide versus carboplatin and cyclophosphamide in the first-line treatment of ovarian cancer. 17th International Cancer congress 1998; 1259-1263.

Die Kombinationstherapie Paclitaxel und Platin (Cisplatin/Carboplatin) gilt aufgrund
verschiedener Resultate europäischer und amerikanischer Studien entsprechend dem Evidence
Based Medicine Levels I als internationaler Standard der primären Chemotherapie des
fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (GOG 111, GOG 158, OVAR 5). Da Carboplatin
besonders im nicht-hämatologischen Spektrum deutliche Vorteile gegenüber dem Cisplatin
besitzt und eine Äquieffektivität bewiesen hat (Meerpohl et al/1997, GOG 158, Ovar-3,), wird
überwiegend die Paclitaxel + Carboplatin-Kombinationsbehandlung favourisiert [Berek et
al/1999, Ozols e al/2003, du Bois et al/2003].

Verschiedene Arbeitsgruppen versuchen im Rahmen neuer Studien z.B. durch
Hinzunahme einer dritten Substanz [du Bois et al./1999] oder durch Modifaktion des
des Therapieregimes [Sehouli et al/2002-3] die Effektivitätsdaten in der adjuvanten
Behandlungssituation zu steigern.

Ein interessanter therapeutischer Ansatz ist der Versuch, das Gesamtüberleben bzw. die
Verträglichkeit mittels einer Erhöhung der Dosisdichte, d.h. durch höhere Dosis pro
Zeiteinheit mittels einer Intervallverkürzung zu erzielen.

Präklinische Daten beschreiben zudem eine Verbesserung der zytostatischen Wirksamkeit an den Tumorzellen, in dem eine verlängerte Expositionsdauer zurErhöhung der Zellabsterberate führt [Liebmann et al/1993, Belotti D et al/1996].
Zusätzlich konnten anti-angiogenetische Effekte bei „low-dose“-Applikation von Paclitaxel demonstriert werden [Lopes et al/1993].

Wir haben als erste Arbeitsgruppe überhaupt eine Phase-I- Studie durchgeführt, in der Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin in einem wöchentlichen Regime in der First-line Situation von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom untersucht wurde.
Insgesamt wurden in dieser multizentrischen Dosisfindungsstudie drei Dosislevel analysiert.
Insgesamt wurden 219 Zyklen an 21 Patientinnen ausgwertet.

Als dosislimitierende Toxizitäten traten auf: 4 x fehlende Erholung der Thrombozyten, 2 x neutropenisches Fieber.Die Maximale Tolerable Dosis (MTD) liegt nach unserer Studie im Level AUC 2,5. Die Gesamttoxizität ist aber sehr gering, so traten in nur 1% bzw. 2% der Zyklen eine Thrombozytopenie oder Leukozytopenie Grad IV auf.

Bedonders interessant war die Beobachtung des schnellen Abfalls des Tumormarkers CA-125. Bei 13 von 19 Patientinnen hatten sich ausserdem die CA-125 Konzentrationen am Ende der Behandlung normalisiert [Sehouli et al/2002].

Eine multizentrische Phase-II-Studie mit Paclitaxel (100mg/m²) + Carboplatin (AUC 2) ist vor kurzem abgeschlossen wurden und konnte 125 Patientinnen einschliessen [Sehouli et al/2002-3].


[Seite 53↓]

Im Gegensatz zur systemischen Chemotherapie bei epithelialen Ovarialkarzinomen sind bei Granulosazelltumoren nur wenige Studien zur adjuvanten Therapie durchgeführt worden. Dies liegt zu einem an der niedrigen Inzidenz, die bei ca. 0,5-1,5/100 000 Frauen liegt [Savage et al/1998, Sehouli et al/2003], und zum anderen an der späten Rezidiventwicklung und der insgesamt deutlich besseren Gesamtprognose von Patientinnen mit Graulosazelltumoren des Ovars.

Mittels einer retrospektiven Analyse von 25 Patientinnen mit Granulosazelltumoren aus acht Zentren (Zeitraum: 1968-2000) konnten wir zeigen, dass in diesen Fällen eine Chemotherapie indiziert wurde, die häufig der Behandlung eines Ovarialkarzinoms entsprach.

Originalpublikation:

Sehouli J, Drescher F, Mustea A, Nehmzow M, Friedmann W, Kühn W, Elling D, Klare P, Lichtenegger W. Stellenwert der systemischen Chemotherapie beim Granulosazelltumor des Ovars: Eine Langzeitanalyse von 25 Patientinnen. Geburtsh Frauenheilk 2003; 529-537.

2.3.2.2 Rezidivtherapie

Trotz deutlich verbesserter Operationstechniken und hoher Ansprechraten von ca. 75% der First-Line-Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin entwickeln etwa 65% der Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV ein Rezidiv oder eine Tumorprogression und versterben an dieser Erkrankung [du Bois et al/2000, Markman/2001, Sehouli et al/2004]. Die zytostatische Rezidivtherapie besitzt daher einen besonderen Stellenwert bezüglich der Tumorkontrolle und Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.

Verschiedene Substanzen haben auf Basis multizentrischer Studien das Therapiespektrum für die Rezidivtherapie entscheidend vergrößern können. Hierzu werden in der Behandlung des Ovarialkarzinomrezidives verschiedene Substanzen eingesetzt: Gemcitabin, Etoposid, pegliposomale Zubereitung des Doxorubicins, Topotecan, Treosulfan – Substanzen, die sich besonders in ihrem hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungsspektrum unterscheiden. Die bisherigen direkten Vergleiche der einzelnen Zytostatika, wie Paclitaxel versus Topotecan, Topotecan versus liposomales Doxorubicin, liposomales Doxorubicin versus Paclitaxel, konnten die Studien der letzten Jahre keine eindeutigen Vorteile einer bestimmten Substanz beobachten [Berek 2003].

Die AGO präsentierte auf dem ASCO-Kongress 2003 die Daten einer randomsierten Studie, die eine Therapie mit Topotecan gegen Treosulfan verglich. Insgesamt konnten 378 Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv eingeschlossen werden.

Sowohl im Progressionsfreien Überleben als auch Gesamtüberleben war das Topotecan dem Treosulfan für die platinsensitiven und platinrefraktären Tumoren als Second-line Konzept signifikant überlegen [Meier et al/2003].

Bessere therapeutischen Ergebnisse in der chemotherapeutischen Behandlung solider Tumoren scheinen potentiell mit der Kombination zweier oder mehrerer Zytostatika erzielt werden. Ob aber eine zytostatische Kombinationstherapie ein längeres Gesamtüberleben bewirkt, ist derzeit wissenschaftlich noch nicht abschliessend beantwortbar und wird in der Literatur kontrovers diskutiert [Parmar et al/2003].

In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage ob die Kombination nicht-platinhaltiger Substanzen ebenfalls von Vorteil für Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv sein kann.

Der Topoisomerase-I-Inhibitor Topotecan gehört zu den wirksamsten und bestuntersuchtesten Substanzen beim Ovarialkarzinom [Knopf et al/1999].
[Seite 54↓]Durch das günstige nicht-hämatologische Nebenwirkungsspektrum und das nicht-kumulative hämatologische Toxizitätsprofil ist es auch für die symptomorientierte Langzeittumorkontrolle) Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs geeignet.
Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die Kombinierbarkeit von Topotecan mit anderen wirksamen Substanzen. Die GINECO-Gruppe um Ganem et al. (1998) behandelte 80 Patientinnen mit Platinvortherapie mit der Kombination Topotecan + Topoisomerase-II-Inhibitor Etoposid [Ganem et al1998]. Sie konnten von einer insgesamt sehr guten Verträglichkeit und Ansprechrate dieser Kombination berichten. Unsere Arbeitsgruppe untersuchte in einer monozentrischen Phase-I und multizentrischen Phase-II-Studie die Kombination Topotecan + Gemcitabin (dFdC), einem Pyrimidin-Antimetabolit, und konnte die sichere Durchführbarkeit und viel versprechende Wirksamkeit dieser neuen Kombination aufzeigen.

In die monozentrische Phase-I-Studie wurden nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom eingeschlossen, die bereits mit Platin- und Paclitaxel vorbehandelt waren.
Insgesamt wurden drei verschiedene Dosislevels untersucht. Topotecan wurde an den Tagen 1-5, und Gemcitabin jeweils an den Tagen 1 und 8 appliziert. Der Zyklus wurde nach einem 21-tägigen Intervall wiederholt. Eine intra-individuelle Dosiseskalation und die primäre Anwendung von Wachstumsfaktoren waren nicht erlaubt.

Ergebnisse: Insgesamt konnten 23 Patientinnen rekrutiert werden. Die Hälfte der Patientinnen hatte bereits mindestens zwei platinhaltige Vortherapien. Achtzig Therapiekurse konnten bezüglich der Toxizitäten analysiert werden. Die Thrombozytopenie und Leukopenie waren die hauptsächlichen DLT´s. Für die Phase- II-Studie wurde die Dosierung von 0,50mg/m² Topotecan kombiniert mit 800/600 mg/m² Gemcitabin identifiziert. In diesem Dosis-Level traten nur eine nicht-hämatologische Toxizität >Grad II (Grad III Mukositis) und eine Grad IV Thrombozytopenie auf. Sechs von 12 Patientinnen zeigten ein bildmorphologisch evaluierbares Ansprechen (CR, PR), bei weiteren vier Patientinnen konnte zusätzlich eine Stabilisierung (SD) der Tumorerkrankung erzielt werden. Das Gesamtüberleben lag im Median bei 15,3 Monaten (95%KI: 13,21-28,64).

Schlussfolgerung:

Nach der vorliegenden Phase-I-Studie stellt die Kombination Topotecan und Gemcitabin eine mögliche Therapieoption nach Paclitaxel- und Carboplatin-Vortherapie beim Ovarialkarzinom dar. An diese Dosisfindungsstudie schlossen wir eine Phase-II-Studie an.

In diese multizentrische Phase-II-Studie wurde Topotecan in einer Initialdosis von 0,5 mg/m2 (d1-5), kombiniert mit Gemcitabin in einer Dosis von 800 mg/m2 an Tag 1 und 600 mg/m2 an Tag 8 im Abstand von 21 Tagen verabreicht. Da die Thrombozytopenie in der Phase I-Studie ausnahmslos nur nach dem 1. Zyklus auftrat war in der Phase-II-Studie erlaubt die Dosis von Topotecan auf 0,75mg/m² zu erhöhen, wenn keine schwerwiegenden Nebenwirkungen nach dem 1. Zyklus zu beobachten waren.

Ergebnisse:

In diese Phase-II-Studie konnten 21 Patientinnen mit einem medianen Alter von 57 Jahren (Range 37- 70 Jahren) eingeschlossen und 94 Zyklen ausgewertet werden.

Die Topotecandosis konnte bei neun Patientinnen auf 0,75 mg/m2 und in zwei Fällen auf

1,0 mg/m2 erhöht werden, ohne dass im weiteren Verlauf eine erneute Dosisreduktion notwendig wurde.

Insgesamt traten nur wenige und selten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. So wurden keine Episoden von neutropenischen Fieber beobachtet. Nur eine Patientin entwickelte eine CTC-Grad IV Leukopenie und drei Patientinnen eine Grad III/IV Anämie.

Fünf Episoden von Thrombozytopenien Grad IV traten auf, jedoch ohne Folge einer Blutungsproblematik. Besonders das nicht–hämatologische Toxizitätsprofil war gering ausgeprägt. Von 11 bildmorphologisch auswertbaren Patientinnen zeigten 3 Patientinnen eine CR, vier eine PR und zwei weitere Patientinnen eine SD.


[Seite 55↓]

Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,8 Monaten (95% KI 6,3–13,4 Monaten) und das mediane Gesamtüberleben bei 21,1 Monaten (95% KI: 14,8–22,1 Monaten).

Schlussfolgerung:

Die multizentrische Phase-II-Studie bestätigt die Machbarkeit der Kombination Topotecan + Gemcitabin bei Patientinnen mit platin- und paclitaxel-vortherapierten Ovarialkarzinomrezidiv.

Originalpublikationen:

Sehouli J, Oskay G, Stengel D, Oskay G, Blohmer J, Lichtenegger W.
Phase I Trial of Topotecan in Combination with Gemcitabine in the Treatment of Patients with Recurrent Ovarian Cancer after Failure of First-line Chemotherapy with Paclitaxel and Platinum (Onkologie, International Journal for Cancer Research and Treatment, in press Vol. 27, No. 1, 2004;27:58-64. 2004)

Sehouli J, Stengel D, Oskay G, Camara O, Hindenburg HJ, Klare P, Blohmer J, Heinrich G, Elling D, Ledwon P, Lichtenegger W. A phase II study of topotecan plus gemcitabine in the treatment of patients with relapsed ovarian cancer after failure of first-line chemotherapy. Ann Oncol. 11/2002; 13(11):1749-55.

2.3.2.3 Nichtteilnahme an klinischen Studien in Deutschland

Klinische Studien stellen unbestritten die Grundlage von Therapieempfehlungen dar.

Ausserdem konnten retrospektive Untersuchungen zeigen, dass Patientinnen, die ihre Krebsbehandlung im Rahmen einer Studie erhalten, deutlich bessere Therapieergebnisse aufzeigen als Patientinnen, die ausserhalb von kontrollierten Protokollen behandelt wurden [Gnant et al/2002]. Eine Studie der AGO konnte zeigen, dass die Studienteilnahme ausserdem ein Kriterium für die Versorgungsqualität beim Ovarialkarzinom darstellt [du Bois et al/2001].

Daher ist es wichtig, die Gründe für eine Nichtbeiteiligung an klinischen Studien zu identifizieren. Die verschiedenen Ursachen für eine Nicht-Teilnahme an Studien aus Sicht der Patienten sind mehrfach beschrieben worden [Owens et al/1991]. Zu den Gründen für eine Nicht-Teilnahme an klinischen Studien aus Sicht der Ärzte liegen jedoch nur ungenügende Daten vor, so dass die vorliegende Studie konzipiert wurde und auf dem Deutschen Krebskongress vor kurzem präsentiert werden konnte [Sehouli J, Kostromitskaia J, Stengel D, du Bois, A. The physician’s view of reasons of non-participating in clinical trials of ovarian cancer – Results of a prospective AGO-NOGGO-study in Germany 2003. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, Vol. 130, PO594: 127, 2004].

Methodik:

Im Zeitraum Mai bis November 2003 wurde an alle Gynäkologischen Abteilungen in Deutschland mit mindestens 45 Betten (n=238), die sich seit 1999 nicht an Studien der AGO-OVAR oder/und der NOGGO beteiligt hatten, ein Fragebogen zur Erfassung der Gründe für die Nicht-Teilnahme versendet. Die Antworten konnten anonym gegeben werden.

Die Identifikation der Kliniken erfolgte auf Basis des Verzeichnisses der Krankenhäuser und Vorsorge- oder Rehabilitationseinrichtungen in Deutschland der statistischen Ämter des Bundes und der Länder (Hrsg.: Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 2002) in Teilschritten:

  1. Identifikation der Kliniken für Frauenkliniken
  2. Auswahl der Kliniken mit mindestens 45 Betten
  3. Auswahl der Kliniken, die bis 1999 an Studien der Studiengruppe Ovarialkarzinom der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) oder der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (NOGGO) teilnehmen (Zahl)


[Seite 56↓]

Die Listen der Studienteilnehmer wurden von den Studiensekretariaten der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden) und der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (Charité, Berlin) für die vorliegende Untersuchung zur Verfügung gestellt.

Der Fragebogen wurde bewusst dahin konzipiert, dass dieser problemlos und ohne grösseren Zeitaufwand beantwortet werden konnte. Der Fragebogen wurde in einer Pilotphase an 10 Gynäkologen auf seine Verständlich- und Machbarkeit hin geprüft.

Der Fragebogen umfasste insgesamt 13 Abfragen zu Gründen zur Nicht-Studienteilnahme, die sich folgenden Themen zuordnen liessen:

a) Einstellung, Inhalte , b) Versorgungsstruktur , c) interne Struktur, d)Information und d) Sonstiges. Dabei sollte jeweils auf eine Skala von 0 (trifft gar nicht zu) bis 100 (trifft vollkommen zu) die Zustimmung mit einer Zahl angegeben werden.

Auf eine Skala von 0 (trifft gar nicht zu) bis 100 (trifft ganz zu) sollte die Zustimmung mit einer Zahl angegeben werden. Um zu prüfen, ob manche Antworten generell miteinander stärker korrelieren als mit anderen wurde für eine qualitative Betrachtung eine Faktorenanalyse durchgeführt.

Ergebnisse:

Insgesamt wurden 238 Klinken angeschrieben. Die Rücklaufquote der Fragebögen lag bei 36,7% (n=95). 85 Kliniken gaben an; sich nicht an klinischen Studien zu beteiligen (Abb.6)..

Abb. 6: Flussdiagramm zur Teilnehmerselektion

Eine fehlende Genehmigung durch die Verwaltung gaben nur 4,7% an. Fehlende Informationen zu laufenden Studien gaben 9,4% als Grund an. In der Rangliste der gewichteten Summen wurden als häufigste Gründe für eine Nicht-Teilnahme genannt: Fehlender Ressourcen für Dokumentation (84,7%), Fehlende Ressourcen für Aufklärung (82,4%), Kosten der Studientherapien (65,9%), Ablehnung durch Patienten (52,9%) und zu niedrige Honorare (47,1%). In der Tabelle 5. ist die Rangfolge des Ablehnungsanteils und das exakte 95%-Vertrauensintervall nach Clopper and Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934) dargestellt.


[Seite innerhalb Tabelle 57↓]

Tab. 6: Rangfolge der Antworten bei Zusammenfassung aller Ablehnungsgewichtungen von 1
bis 100 mit exaktem 95%-Konfidenzintervall (Clopper and Pearson (Biometrika
26:404-413, 1934)

Die Faktorenanalyse erbrachte eine Aufgliederung der Antworten in 4 Faktoren (Tab. 7), die einen Anteil an der Gesamtvarianz von 67% besitzen.

Die Antworten einer Spalte korrelieren insgesamt stärker miteinander als mit den Antworten in den anderen Spalten, die Faktoren selbst korrelieren nicht miteinander.


[Seite innerhalb Tabelle 58↓]

Tab. 7: Qualitatives Ergebnis der Faktorenanalyse (rotierte Komponentenmatrix). Faktor I hat
den grössten, Faktor IV den geringsten Anteil an der Gesamtvarianz.

2.4 Nachsorge

Die allgemeinen Empfehlungen verstehen sich lediglich als Orientierungshilfe und gelten an sich nur für beschwerdefreie Patientinnen, die nach einer Primärtherapie „tumorfrei“ sind [DKG/2002]. Gerade die Nachsorge beim Ovarialkarzinom hat sich der individuellen Situation der Patientin anzupassen und hat sich neben der Detektion des Tumorrezidivs, als Fürsorgeinstanz und als wichtiges Instrument der Qualitätskontrolle zu verstehen.

Allen Frauen mit der Erkrankung Eierstockkrebs sollte nach Abschluss der Therapie eine Nachsorge angeboten werden. Auch Patientinnen mit Frühstadien sollten einer systematischen Nachsorge zugeführt werden, da z.B. bestimmte histologische Typen, wie klarzellige oder muzinöse Ovarialkarzinome auch in den Frühstadien häufiger rezidivieren [Silverberg/1989, Hess et al/2003, Enomoto et al/2003].

Die Nachsorge sollte stets ambulant in enger Zusammenarbeit zwischen niedergelassen Ärzten und Kliniken erfolgen.

Die Nachsorge verfolgt folgende Ziele:

psychoonkologische Mitbetreuung.

psychosoziale Mitbetreuung.

Einleitung von Rehabilitationsmaßnahmen.


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Nachsorge-Diagnostik zur Detektion von Komplikationen und Tumorrezidiven.

supportive Behandlungen (z.B. bei Übelkeit, Durchfällen oder Polyneuropathie).

Symptombehandlung (z.B. Pleuraerguss)

Sicherstellung und Optimierung der Kommunikation (Arzt-Patient/Arzt-Arzt/Patientin-Patientin).

Vorsorge (z.B. Brustkrebs).

Qualitätskontrolle.

Da das Risiko eines Widerauftretens des Krebses innerhalb der ersten drei postoperativen Jahren am höchsten ist, wird üblicherweise in den ersten beiden Jahren in vierteljährlichem, danach in halbjährlichem Abstand eine Ultraschalluntersuchung und die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 (bei erhöhten Werten vor der Operation) zusätzlich zur gynäkologischen und klinischen Untersuchung durchgeführt. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die so genannte "Marker-gesteuerte" Nachsorge etabliert. Das CA-125-Protein ist bei etwa 80% der Patientinnen mit Eierstockkrebs zum Zeitpunkt der aktiven Tumorerkrankung erhöht. Dieser kann aber auch bei gutartigen Erkrankungen (wie z.B. Leberstörungen, Entzündungen, viralen Infekten) erhöht sein [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003]. Bei Patientinnen mit Eierstockkrebs kann eine Erhöhung des Serummarkers CA-125, evtl. in Kombination mit den klinischen Untersuchungsergebnissen, frühzeitig ein Widerauftreten der Erkrankung anzeigen [Low et al/1999].

Es ist ferner bekannt, dass eine Erhöhung des CA-125-Wertes mit einem Zeitfenster bis zu
6 Monaten dem bildmorphologischen Nachweis vorausgehen kann [Low et al/1999].

Der Selbstbeitrag, der Wunsch der Patientin alles zu versuchen und zu unternehmen, damit die Erkrankung nicht wieder auftritt bzw. sich nicht verschlechtert, ist seitens des Arztes unbedingt zu unterstützen. So sollten von der Patientin geforderte unkonventionelle Krebstherapien nicht kategorisch abgelehnt werden. Unkonventionelle Krebstherapien (UKT) können aber den Erfolg bestimmter gesicherter Therapien negativ beeinflussen. Ferner ist insgesamt sehr wenig über potentielle Wechselwirkungen, wie Misteltherapien und Chemotherapien, bekannt. Deshalb hat sich das Arzt-Patienten-Gespräch frühzeitig mit dem Thema Alternativmedizin zu befassen um der Patientin eine sinnvolle Beratung anbieten zu können.

Unsere im Folgenden vorgestellte Studie konnte u.a. zeigen, dass der Grossteil der Anwenderinnen unkonventionelle Krebstherapie in der sog. “therapeutischen Lücke” beginnt, also nach Ende der Primärtherapie. Daher sollte dieses Thema besonders in der Nachsorgesprechstunde besondere Bedeutung erhalten.

In einer Querschnittstudie fragten wir Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen nach unkonventionellen Krebstherapien (UKT). Insbesondere interessierte uns die Nutzungsfrequenz von UKT.

Methodik:

In einer Querschnittsstudie wurden im Zeitraum 1.3.1995 -31.8.1995 445 Patientinnen der Tumornachsorge-Sprechstunde der Charité an den Standorten Virchow-Klinikum (“Patientinnengruppe West”), ehem. Westberlin, und Berlin-Mitte („Patientinnengruppe Ost), ehemals Ostberlin, mittels leitfadengestützter Interviews nach UKT befragt. Die Angaben der Nicht-Nutzerinnen wurden mit denen der Nutzerinnen statistisch verglichen (p≤ 0,05).

Ergebnisse:

19,6% der Patientinnen gaben an, UKT zu verwenden. Anwenderinnen von UKT waren jünger als Nicht-Anwenderinnen (58 vs. 60 Jahre/ p=0, 15). Selbständige/qualifizierte Angestellte (33%) verwendeten am häufigsten, Rentnerinnen am seltensten (14,5%) UKT (p=0,04). Frauen mit Brustkrebs stellten unter den „UKT-Nutzerinnen“ die größte Patientengruppe dar (p=0,0005).


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Insgesamt befragten wir auch 44 Frauen mit Ovarialkarzinom, von denen neun (20,5%) Patientinnen angaben, UKT in Anspruch zu nehmen. Somit stellten Patientinnen mit Ovarialkarzinom die zweitstärkste Nutzergruppe dar.

Bei Zweitkarzinom, Rezidiv, Strahlen- und/oder Chemotherapie fanden sich keine signifikanten Unterschiede. 78% der Patientinnen nahmen UKT innerhalb des 1. Jahres nach Diagnose in Anspruch. Die Patientinnen der “Gruppe West” nutzten nahezu doppelt so häufig UKT (27%) wie die der “Gruppe Ost” (14%). Mistelpräparate (45%), Vitamine (44%) und Selen (20%) wurden insgesamt am häufigsten genannt. Die wichtigste Empfehlungs- bzw. Motivationsquelle für die UKT waren Ärzte (56%).

Zum Abschluss des Ergebnisteils möchte ich auf eine Umfrage an 100 Patientinnen mit Ovarialkarzinom hinweisen, die wir mittels freier Interviews im Jahre 2002 durchführten. Folgende Fragen wurden den Patientinnen in der Nachsorge gestellt:

Was glauben Sie, wie wird die Behandlung des Eierstockkrebs im Jahr 2010 sein?

Was soll in der Behandlung von Frauen mit Eierstockkrebs im Jahr 2010 im Vergleich zu heute besser werden, was sollte sich nicht verändern?

Methodik:

Im Rahmen einer monozentrischen, prospektiven Studie wurden mittels freier Interviews insgesamt 100 Patientinnen mit einem histologisch gesichertem Ovarialkarzinom eingeschlossen.

Ergebnisse: Was glauben Sie, wie wird die Behandlung des Eierstockkrebs im Jahr 2010 sein?

Nahezu die Hälfte der Patientinnen wünschte sich eine Optimierung der Verträglichkeit der Chemotherapien. Eine längere Lebenserwartung mit besserer Lebensqualität wurde von 31% gefordert. 26% der Patientinnen erwarten eine Optimierung der Prävention, 20% wünschten sich den generellen Einsatz der Naturheilkunde.

Was soll in der Behandlung von Frauen mit Eierstockkrebs im Jahr 2010 im Vergleich zu heute besser werden?

35% der Patientinnen wünschten sich mehr Zeit für Gespräche und Aufklärung, 20% eine verbesserte Arzt-Arzt-Kommunikation.

Schlußfolgerungen:

Patientinnen mit Eierstockkrebs wünschen sich für die Zukunft insbesondere eine verbesserte Verträglichkeit der Chemotherapien und vor allem mehr Zeit und Raum für Information, Beratung und Aufklärung durch den Arzt.

Die politische Diskussion zur Gestaltung unseres Gesundheitswesens hat diese Erwartungen der Patientinnen zu berücksichtigen.

Originalpublikationen:

Sehouli J, David M, Kaufmann B, Lichtenegger W. Unkonventionelle Methoden in der Krebsmedizin-Postoperative Nutzung durch Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen. Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:147-154.

Sehouli J, Könsgen D, Steinmüller K, Lichtenegger W. Management des Ovarialkarzinoms im Jahr 2010 - Ergebnisse einer Umfrage an 100 Patientinnen. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2003; 63:230-234.


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16.06.2005