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3  Diskussion

3.1 Risiko- und Prognosefaktoren

Verschiedene Studien konnten zeigen, dass bei der Tumorogenese solider Malignome das Netzwerk der Il-1- Zytokine eine besondere Rolle spielt [Dinarello et al/1991, van Lee al/1991, Smith et al/1993, Castrilli et al/1997].

So hemmt z.B. das Il-1RA das Wachstum und die Angiogenese von malignen Tumoren [Valter et al/1997]. Neuere Untersuchungen fokussieren auf den Nachweis von Genpolymorphismen [Hefler et al/2002].

Polymorphismen konnten in allen drei Genen der Il-1Familie (Il-1alpha, Il-1beta und Il-1RA), nachgewiesen werden, die sehr nahe beieinander auf dem Chromosom 2q (31,32) lokalisiert sind. Mutationen in einem dieser Gene kann potentiell die Expression und Funktion anderer Gene beeinflussen. So kann ausserdem ein Il-1RA Polymorphismus zu einer veränderten Il-1beta Produktion führen. Ein Allel 2 Polymorphismus des Il-1-RA scheint den kritischen Moment im molekularbiologischen Pathway verschiedener Krankheiten darzustellen [Sehouli et al/2003].

Das „Two-Repeat“ Allel Il-1RA 2 scheint mit einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Psoriasis, Lupus erythematodes und Aborten [Bidwell et al/1999, Jeremias et al/2000, Unfried et al/2001, ], assoziiert zu sein. Verschiedene Studien beschreiben auch einen möglichen Zusammenhang mit soliden Tumoren [Dinarello et al/1991, van Lee al/1991, Smith et al/1993, Fujiwaki et al/1997, Castrilli et al/1997, EL-Omar/2000].

El-Omar et al und Machado et al berichten beispielsweise über einen Zusammenhang zwischen einem Polymorphismus des Il1-RA beim Magenkarzinom [El-Omar et al/2003].

Nach ihrer Studie haben Träger von Il-11B-511T und homozygoten Allel 2 des Il-1RA ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Magenkarzinoms (Odds Ratio 3.1, 95% KI:1,5-6,5). Insbesondere wiesen Patienten mit dieser Allelexpression und Helicobacter pylory Infektion signifikant häufiger ein Magenkarzinom auf [El-Omar et al/2003].

Diese Ergebnisse ergänzen somit die Hypothese der multifaktoriellen Tumorentstehung solider Malignome und könnten bei soliden Tumoren, wie dem Magenkarzinom erklären warum nur ein geringer Anteil der Menschen mit Risikofaktoren, z.B. Helicobacter pylory Infektion, ein Karzinom entwickeln [Forman et al/2004].

Mit unseren Analysen konnten wir zeigen, dass ein Polymorphismus des Il-1RA Gens signifikant vermehrt bei Patientinnen mit Ovarial- aber auch Zervixkarzinom exprimiert ist [Sehouli et al/2002-2].

Hefler und Mitarb. publizierten eine Fall-Kontrollstudie an 94 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, 27 Patientinnen mit einem Borderlinetumor des Ovars und 134 Frauen ohne Malignomerkrankung [Hefler et al/2002].

In Kontrast zu unseren Ergebnissen konnte diese Arbeitsgruppe keine signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen mit und ohne Ovarialkarzinom beobachten.

Als mögliche Erklärungsursachen für diese differenten Resultate könnten die unterschiedliche Stadien- und Histologieverteilung der eingeschlossenen Patientinnen verantwortlich sein.

So wurde in unserer Studie im Vergleich zur Untersuchung von Hefler et al von folgender Stadienverteilung berichtet: Stadium I: 15,7 % vs. 40,8%; Stadium II: 6,5% vs. 12,7%; Stadium III-IV: 77,7% vs. 45,6%. Die Rate an Patientinnen mit klarzelligen Ovarialkarzinom war ebenfalls mit 3,7% vs. 11% unterschiedlich. Patientinnen mit klarzelligen Ovarialkarzinom weisen in der Regel eine deutlich schlechtere Gesamtprognose auf und scheinen im Vergleich zu den anderen histologischen Typen ein differentes zytogenetisches Profil zu besitzen [Dent et al/2002, Hess et al/2003, Enomoto et al/2003].


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Unsere Ergebnisse legitimieren somit weitere grossangelegte epidemiologische Studien zum Stellenwert des Il-1RA bei gynäkologischen Malignomen. Daher sollte sein Stellenwert als Screening- oder Vorsorgemethode weiter untersucht werden.

Weitere Studien beim Ovarialkarzinom sollten die Allel 2-Expression im Zusammenhang mit anderen bekannten Genmutationen, z.B. BRCA1/2 oder p53, untersuchen.
Eine multizentrische Studie mit insgesamt 5 weiteren Kliniken wurde bereits begonnen (Ethikvotum erteilt am 11. September 2003) um die Ergebnisse an einem zweiten unabhängigen Kollektiv mit einer hohen Fallzahl nach untersuchen zu können.

Verschiedene weitere klinische, histopathologische und experimentelle Prognosefaktoren werden aktuell von verschiedenen Arbeitgruppen untersucht.

Neuere Studien berichten, dass der Nachweis von epithelialen Zellen im Knochenmark zusätzlich Informationen zur Tumorlast (Staging) und Prognose (Überleben) liefert [Lambrechts et al/1998, Harbeck et al/1994, Janni et al/2001].

Hierbei hat sich der unterschiedlich definierte Begriff “Minimal Residual Disease” etablieren können [Pantel et al/2001]. Im Allgemeinen werden hierunter mikroskopisch nachgewiesene Tumorresiduen in verschiedenen Geweben oder Körperflüssigkeiten und eine systemische Zelldissiminierung nach einer R0-Tumorresektion verstanden [Diel et al/1999].

Ein Nachweis von Einzellzellen oder kleinen Tumorzellformationen werden in der Literatur als “isolated, disseminated tumor cells” (IDT) bezeichnet [Oruzio et al/1997].

Die Mehrzahl der Publikationen fokussieren auf den Nachweis von epithelialen Zellen mittels verschiedener immunhistochemischer Antikörper im Knochenmark von Patienten mit soliden Tumoren [Harbeck et al/1994, Diel et al/1999, Janni et al/2001, Gabriel et al/2001, Braun et al/2001]. Gabriel und Mitarb. verwendeten die Antikörper NCL-C11 und NCL-CA 125 und konnten neun von 59 (18.4%) Patientinnen mit Ovarialkarzinom einen positiven epithelialen Zellnachweis im Knochenmark nachweisen [Gabriel et al/2001].

Die Arbeitsgruppe um Braun verwendete den Zytokeratinmarker A45-B/B3 und beschreiben eine Rate von 30% (32/108) zytokeratinpositver Zellen im Knochenmark [Braun et al/2001]

Andere Arbeitsgruppen untersuchen die Möglichkeit des Tumorzellnachweis im peripheren Blut von Patientinnen mit Ovarialkarzinom [Slovin et al/1998, Zhong et al/1998, Marth et al/2002]. So konnten Marth et al zeigen, dass sich Tumorzellen in 21% im Knochenmark und in 12% im peripheren Blut von Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinom (n=90) detektiert werden konnten. Nahezu zwei Drittel der Patientinnen mit disseminierten Tumorzellnachweis wiesen in beiden Kompartimenten positive Resultate auf [Marth et al/2002].

Die Datenlage ist aber insgesamt zum Nachweis epithelialer Zellen im peripheren Blut von Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen, insbesondere für das Ovarialkarzinom, ungenügend. Aus diesem Grund hatten wir die bisher grösste prospektive Studie zu diesem Thema konzipiert.

Zu einem wollten wir bestimmen, ob die Ergebnisse mit unterschiedlichen Antikörpern übereinstimmen, und zum anderen, ob der Tumorzellnachweis mit konventionellen Prognosefaktoren korreliert und prognostische Informationen liefern kann.

Insgesamt konnten wir in diese Studie 167 Frauen mit malignen gynäkologischen Tumoren in die Studie einschliessen. Hierbei wiesen 42 Patientinnen die Diagnose Ovarialkarzinom auf. Die FIGO-Stadienverteilung dieser Patientinnen war wie folgt: I: 9,5%, FIGO II:7,1%, FIGO III: 42,9% und IV: 40,5%. Weitere 91 Patientinnen ohne maligne Grunderkrankung fungierten als Kontrollgruppe. Von den Patientinnen mit Ovarialkarzinom waren 69% im Beobachtungszeitraum verstorben. Das mediane Gesamtüberleben lag bei den Patientinnen mit Ovarialkarzinom bei 32 Monaten (95%KI: 26-38 Monaten).


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Insgesamt konnte bei 47 von 167 (28%) Patientinnen mit malignen gynäkologischen Tumoren und bei 5 der 91 (6%) Patientinnen mit benignen Erkrankungen ein „positiver Zellnachweis erbracht werden (Cut-off-Wert ≥ 2).

Besonders überraschend war das Ergebnis, dass 40,5% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom einen positiven Tumorzellnachweis aufwiesen (Cut-off-level ≥ 2). Möglicherweise ist der hohe Anteil der fortgeschrittenen Tumorstadien für dieses Resultat verantwortlich.

Verschiedene Studien untersuchten ebenfalls den Stellenwert epithelialer Zellen im peripheren Blut bei anderen Maignomen, wie Kolon-[Hardingham et al/1995, Denis et al/1997], Magen- [Yeh et al/1998] und Mammakarzinom [Kim et al/2001].

Hardingham et al konnten zeigen, dass die Detektion von K-ras mutierten Zellen im Blut mit einer schlechten Prognose assoziiert war (p=0,0001). Zu kritisieren bei dieser Studie ist jedoch die kleine Fallzahl (n=27) und die kurze mediane Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten [Hardingham et al/1995].

In einer Studie von Kim et al wurden disseminierte Tumorzellen bei 8 von 29 (27,6%) Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom entdeckt [Kim et al/2001]. In dieser Studie konnten weder statistisch signifikante Korrelationen mit etablierten Prognosefaktoren noch ein Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate gezeigt werden.

Statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Zellnachweis und konventionellen Prognosefaktoren konnten auch in unserer Studie nicht beobachtet werden. In der vorliegenden Studie zeigten sich ausserdem weder beim Gesamtvergleich von Krebspatientinnen mit und ohne „positiven Zellnachweis“ noch in der Subgruppe Ovarialkarzinom Unterschiede im Gesamtüberleben. So dass n

ach unserer Studie der Tumorzellnachweis im Serum von Patientinnen mit Ovarialkarzinom oder anderen gynäkologischen Malignomen keine additiven prognostischen Informationen liefert. Weitere prospektive multizentrische Studien mit höheren Fallzahlen sollten aber angeschlossen werden um den Stellenwert „positiver Tumorzellen“ im peripheren Blut und Knochenmark abschliessend beurteilen zu können.

Folgende Anforderungen sind für die zu initiierenden Studien zu formulieren:

Multizentrische Studiendurchführung mit hoher Fallzahl;

Unabhängige und verblindete Untersuchung des Knochenmarks durch mehrere Labore verschiedener Zentren (ohne Angabe der klinische Diagnose) zur Vermeidung eines Interpretationsbias und zur Bestätigung der Untersuchungsergebnisse;

Verwendung standardisierter Detektionsmethoden (Technik, Interpretation);

Zusätzliche histopathologische und tumorbiologische Charakterisierung der identifizierten epithelialen Zellen (z.B. Zellkultur);

Standardisierte Spezifikation der Positivität (Zellzahl, Zeitpunkt, Anzahl der Biopsien);

Simultane Untersuchung von Kontrollgruppen mit ausreichender Patientenzahl;

Ausreichend lange Nachbeobachtung (mind. 5 Jahre).

3.2 Diagnostik

Maligne Tumoren des Ovars werden in über 70% der Fälle erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da sie zu Beginn der Erkrankung symptomarm sind und effektive Früherkennungsmethoden fehlen [11].

Verschiedene Verfahren werden neben der gynäkologischen Palapationsuntersuchung zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms eingesetzt, hierzu zählen:

Bestimmung von serologischen Markern (z.B. CA-125)

vaginale und abdominale Sonographie

Computertomographie

Magnetresonanztomographie


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Positronenemissionstomographie [Sehouli/2003-11].

Die Aussagefähigkeit der Untersuchungsergebnisse wird im Allgemeinen von verschiedenen Faktoren, wie Patientenselektion und Erfahrung des Untersuchers stark beeinflusst und schränkt somit die Vergleichbarkeit der publizierten Studien erheblich ein.

Differentialdiagnosen

Aufgrund der Seltenheit und der häufig sehr unspezifischen Symptomatik ist die klinische Diagnose Ovarialkarzinom oftmals schwierig.

Vom Ovarialkarzinom müssen daher verschiedene benigne und andere maligne Prozesse im kleinen Becken abgegrenzt werden. Hierzu zählen unter anderem:

Entzündliche Erkrankungen

Tuboovarialabszess

Abszess ausgehend von einer Appendizitis

Abzsess ausgehend von einer Sigmadivertikulitis

Hydro- Saktosalpinx (flüssigkeitsgefüllte Eileiter, zumeist nach Entzündungen) Tuberkulose [Ronay et al/1989]

Extrauteringravidität (positiver Schwangerschaftstest!)

Endometriose

Gestielte und intraligamentäre Myome

Tumoren der Eileiter und Mesosalpinx
Paraovarialzysten/Hydatiden
Tubenkarzinom
Teratome
Granulosazelltumore des Ovars [Sehouli et al/2004-1]
Borderlinetumore des Ovars

Rektum- und Sigmakarzinom mit Infiltration der Adnexe

Appendixkarzinom [Sehouli et al/2000-2]

Unsere Arbeitsgruppe führte eine retrospektiven Analyse durch, die mit 65 Patientinnen und einem medianen Nachbeobachtungsintervall von 75 Monaten (Range, 6-315 Monaten) auch die grösste deutsche Studie ihrer Art darstellt.

In der viel zitierten Studie von Pecorelli et al lag diese beispielsweise nur bei 38 Monaten [Pecorelli et al/1999]. Granulosazelltumore rezidivieren jedoch typischerweise sehr spät, so dass eine lange Nachbeobachtungszeit unbedingt erforderlich ist, um valide Daten zu erheben. Zwar zeigte sich analog anderer Untersuchungen auch in unserer Studie die sehr gute Gesamtprognose, aber im Stadium III und IV zeigen Patientinnen mit Granulosazelltumoren ähnlich schlechte Überlebensraten wie Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom [Björkholm et al/1980, Savage et al/1998].

Folgende Prognosefaktoren liessen sich in unserer Studie identifizieren: Mitoserate (p=0,003), Tumorstadium (p<0.001) und postoperativen Resttumor (p<0.001).

Miller et al verglichen 19 Patientinnen mit Rezidiv mit 51 Patientinnen ohne Tumorrezidiv und konnte ebenfalls zeigen, dass die Mitoserate signifikanten Einfluss auf das Rezidivrisiko besitzt [Miller et al/1997]. Auch Björkholm et al (1980) und Fujimoto et al (2001) konnten ähnliche Beobachtungen machen [Björkholm et al/1980, Fujimoto et al/2001].

75% der Patientinnen mit primären Ovarialkarzinom haben zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO III/IV): Das 5-Jahre-Gesamtüberleben für diese Patientinnengruppe liegt nur bei ca. 25% [Gershenson et al/1998].


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Geeignete Screening- bzw. Vorsorgeuntersuchungen fehlen wegen unzureichender Sensitivität und Spezifität und unzureichendem Vorhersagewert der verschiedenen diagnostischen Methoden.

Der Serummarker CA-125 ist bei ca. 80% aller epithelialen Ovarialkarzinome präoperativ erhöht [NIH/1994]. Das CA-125 kann aber auch bei nicht-malignen Erkrankungen, wie bei Endometriose und Leberszirrhose, und bei Gesunden erhöht sein [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003].

Unsere Arbeitsgruppe konnte zudem zeigen, dass erhöhte Konzentrationen von CA-125 auch bei anderen soliden Karzinomen, wie dem Appendixkarzinom vorkommen können. In einem von unserer Arbeitsgruppe publizierten Fallbericht einer 58jährigen Patientin, lag der CA-125-Wert bei 121 U/ml [Sehouli et al/2000-2].

Daher untersuchen verschiedene Arbeitsgruppen den Einsatz weiterer Serummarker, um die Unterscheidung von benignen und malignen Ovarialtumoren präzisieren zu können.

CASA (Cancer Associated Serum Antigen) gehört zur Gruppe der polymorphen epithelialen Mucine und wird insbesondere von epithelialen Tumoren, wie Ovarial- und Mammakarzinomen ins Serum sezerniert [Mc Guckin et al/1993, Hasnholzer et al/1994, Kristen et al/1994, Devine et a/1997]. Wie aus Ergebnissen retrospektiver Studien bekannt, zeichnet sich der Tumormarker CASA durch eine sehr hohe Spezifität bezogen auf benigne ovarielle Prozesse aus [Kristen et al/1994, Devine et al/1997].

Verschiedene Studiengruppen untersuchen daher die klinisch relevante Fragestellung, ob die präoperative Bestimmung von CASA eine sinnvolle diagnostische Ergänzung im Hinblick auf die Planung des primär-therapeutischen Vorgehens (OP-Technik) sein könnte. Bisher wurden zu dieser Thematik überwiegend retrospektive Untersuchungen durchgeführt [Devine et al/1997].

Aus diesem Grunde wurde eine prospektive Studie konzipiert, die insgesamt 159 Patientinnen mit unklaren Unterbauchtumoren einschliessen konnte, von denen 29 Patientinnen ein Ovarialkarzinom aufwiesen. Durch eine Kombination von CA-125- und CASA konnte nur die Spezifität von 79% (95% KI: 72-86%) auf 96% (95% KI: 93-99%) nicht jedoch die Sensitivität 38% (95% KI: 20-56%) gesteigert werden.

Oehler und Mitarb. untersuchten 78 Patientinnen mit Ovarialkarzinom und konnten ebenfalls eine geringe Verbesserung der Detektionsrate bei Einsatz beider Marker beobachten [Oehler et al/1999]

Nach den vorliegenden Daten kann eine zusätzliche Bestimmung von CASA ausserhalb von klinischen Studien nicht generell empfohlen werden.

Zu den am häufigsten eingesetzten Methoden in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms zählen neben der gynäkologischen Untersuchung die vaginale Sonographie (US), Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT).

Besonders für die Beurteilung des Oberbauches bieten sich die abdominale Sonographie, CT und MRT an. Im klinischen Alltag konkurrieren häufig diese Verfahren miteinander und werden sowohl in der präoperativen Diagnostik als auch zum Therapiemonitoring während der systemischen Chemotherapie eingesetzt. Dennoch wurden bisher nur wenige Studien beim Ovarialkarzinom durchgeführt, die meist nur retrospektive Analysen darstellen [Levitt et al/1978, Buy et al/1988]. Ausserdem wurden in diesen Studien häufig verschiedene Untersuchungsprotokolle unter Verwendung unterschiedlicher Kontrastmittel eingesetzt, was die Interpretation der Ergebnisse zusätzlich erschwert.

Daher hatte unsere interdisziplinäre Arbeitsgruppe eine prospektive Studie zur Untersuchung der Treffsicherheit der MRT mit Godopentatdimenglumin bei der Vorhersage des Tumorbefalls bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom initiiert. Im Gegensatz zu anderen Studien wurde hierbei der makroskopische Tumorbefall intraoperativ mit einer eigenkonzipierten Tumordokumentation (IMO) festgehalten. Die Befundung der MRT [Seite 66↓]erfolgte ohne Kenntnis des operativen Tumorbefallsmusters und ohne Angabe klinischer Befunde (Voroperationen, Anamnese, CA-125-Konzentrationen). Zudem wurde der Vergleich der MRT-Befunde mit dem Goldstandard (Operationsdokumentation) von einer anderen Person unabhängig vorgenommen. Insgesamt konnten 80 Patientinnen eingeschlossen werden.

Besonders die beim FIGO-Stadium III typische disseminierte Peritonealkarzinose limitiert häufig die Möglichkeit der maximalen Tumorresektion [Lichtenegger et al/1998, Eisenkop et al/2001]. Ausserdem liefert die Beschreibung ihrer Ausprägung und Lokalisation wichtige Hinweise für eine mögliche Darmresektion [Ricke et al/2003]. Die Tatsache, dass in etwa 50-80% eine Peritonealkarzinose ohne wesentlichen Aszites auftritt, erklärt die geringe Aussagefähigkeit der Sonographie in diesen Fällen [Lorenz et al/1990, Thelen et al/1990, Riox et al/1995, Shen-Gunther et al/ 2002].

Auch in der Computertomographie, die im Allgemeinen eine minimale Tumorgrösse von 1 cm für die Detektion fordert, besitzt insgesamt nur eine unzureichende Detektionsrate bei Vorliegen einer Peritonealkarzinose [Buy et al/1988, Walkey et al/1988].

In unserer Studie konnten wir eine hohe Treffsicherheit bei der Detektion zeigen, so lag die Sensitivität bei 77,8% (95%KI:58-91%) und die Spezifität bei 70% (95%KI:51-85%). Besonders hoch lagen die Werte in der Beschreibung des Tumorbefalls im Bereich des Magens, der Bauchwände und des Douglas-Raumes. Die Sensitivität für die Beschreibung eines möglichen Darmbefalls lag bei 80% (95%KI:64-91%) und die Spezifität bei 64,7% (95%KI:38-86%).

Kurz et al untersuchten 280 Patientinnen mit Verdacht auf ein Ovarialkarzinom präoperativ und verglichen dabei die Ergebnisse von Dopplersonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie. Hierbei zeigte die MRT bei der Diagnose des Ovarialkarzinoms die höchste Treffsicherheit [Kurtz et al/1999].

Auch nach unserer Untersuchung kann die MRT dem Kliniker wichtige Informationen für die operative Planung liefern und sollte im perioperativen Management des Ovarialkarzinoms stärkere Berücksichtigung finden.

3.3 Therapie

3.3.1 Operation

Die Operation des Ovarialkarzinoms stellt sowohl aus diagnostischer als auch therapeutischer Sicht die wichtigsten Massnahme im klinischen Management des primären Ovarialkarzinoms dar und verfolgt folgende Ziele:

  1. Sicherung der Diagnose
  2. Sicherung des Tumorbefallausbreitungsmuster
  3. Maximale Tumorreduktion .

Die klinische Stadieneinteilung nach FIGO erfolgt intraoperativ und auf Basis der histopathologischen Befunde.

Die FIGO-Klassifikation birgt jedoch einige Unschärfen. So liegt beispielsweise sowohl bei extrapelvinen Peritonealmetastasen grösser als 2cm als auch bei Lymphknotenfiliae ein Stadium IIIc vor, obwohl sich diese Tumorbefallmuster in der Prognose erheblich unterscheiden.

So konnten beispielsweise Carnino et al zeigen, dass Patientinnen mit alleinigen Lymphknotenfiliae im Vergleich zu Patientinnen mit Peritonealkarzinose und Patientinnen mit Befall beider Tumorstationen signifikant bessere 3 Jahres-Überlebensraten aufweisen: 46% vs. 29% vs. 12% [Carnino et al/1997].


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Die FIGO-Stadieneinteilung berücksichtigt diese unterschiedlichen Prognosegruppen jedoch nicht.

Somit liefert eine detaillierte Beschreibung des Operationssitus wichtige prognostische Informationen. Darüber hinaus sind bestimmte Parameter, wie der postoperative Tumorrest und das Aszitesvolumen, ohne Angabe im Operationsprotokoll nicht valide retrospektiv auswertbar. Eine detaillierte und systematische Dokumentation erleichtert ausserdem die Interpretation postoperativer bildmorphologischer Befunde (z.B. CT, MRT), die z.B. zur Verlaufskontrolle der Chemotherapie oder zur Rezidivdiagnostik durchgeführt werden.

Aus diesem Grunde haben wir eine systematische Tumordokumentation für die Erfassung des Tumorbefalls und der histopathologischen Befunde (IMO) entwickelt [Sehouli et al/2003-4].

In einer Analyse an 128 Patientinnen mit primärem (n=60) und rezidiviertem (n=68) Ovarialkarzinom konnten wir den Tumorbefall prospektiv erfassen und die einfache Integrierbarkeit unseres Dokumentationssystems im klinischen Alltag belegen.

Bei der Mehrzahl der primären Ovarialkarzinome fand sich ein diffuses Tumorbefallsmuster: lokalisiert: 18 (32%); zentral: 14 (25%); diffus: 24 (43%) bei einer Anzahl von befallenen Feldern von 3 (Range 1-9) im Median. Bei den Rezidiven traten die drei verschiedenen Befallsmuster in ähnlicher Verteilung auf, die Rate der Patientinnen mit zentralem Tumorbefallsmuster war jedoch leicht erhöht:

lokalisiert: 19 (28%);

zentral: 19 ( 28%);

diffus: 29 (43%).

Während bei den primären Ovarialkarzinomen die höchste Tumorlast in der Mehrzahl der Fälle im Bereich des Unterbauches lokalisiert war, zeigte sich im Vergleich bei den Rezidiven eine deutliche Verschiebung der höchsten Tumorlast in den Oberbauch (Etagenwechsel), was bei der interdisziplinären Operationsplanung berücksichtigen sollte.

In einer von Bristow und Mitarbeitern vorgestellten Metaanalyse, die auf 53 Studien mit insgesamt 6885 Patientinnen im Zeitraum von 1989 bis 1998 basiert, wurde der Einfluss der operativen Tumorreduktion auf die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Analysiert wurden alle Patientinnen, die bei Diagnosestellung ein FIGO-Stadium III oder IV aufwiesen und eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten. Auch diese Daten zeigen eindrucksvoll, dass Patientinnen mit einer maximalen Tumorreduktion von über 75% ein medianes Gesamtüberleben von 36,8 Monaten erreichen. Patientinnen mit einer Tumorreduktion von weniger als 25% weisen dagegen ein medianes Gesamtüberleben von nur 23 Monaten auf. Mit jeder operativen Prozedur, die die Tumormasse um jeweils 10% reduziert, wird eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 6,3% induziert [Bristow et al/2000].

Um eine optimale Tumorresektion zu erreichen, ist ein primär interdisziplinäres Vorgehen bei multiviszeraler intraabdominaler Metastasierung notwendig.

Im Rahmen einer Analyse wurden von unserer Arbeitsgruppe die Operationsergebnisse aus 191 Operationen an 151 Patientinnen mit primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom ausgewertet. Insbesondere verglichen wir die Resultate zwischen den Patientinnen mit Primär- und Rezidiveingriff. Hierbei konnten wir trotz der sehr häufigen Notwendigkeit zur Durchführung von multiviszeralen Operationstechniken, wie Dickdarmresektion (39%/58%) und Deperitonealisierung (24%/21%) von einer insgesamt sehr geringen Morbidität und perioperativen Mortalität. 75% aller Patientinnen erfuhren keine wesentlichen Komplikationen, so lag beispielsweise die Relaparotomierate in beiden Gruppen nur bei 3%.

Ausserdem konnten trotz des meist multiviszeralen Tumorbefalls die meisten Patientinnen makroskopisch tumorfrei bzw. auf einen Tumorrest kleiner 2cm maximal zytoreduziert werden [Lichtenegger et al/1998].


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3.3.2  Chemotherapie

3.3.2.1 First-line Therapie

Die systemische Chemotherapie stellt nach der Operation die zweite wichtige Säule im onkologischen Gesamtkonzept von Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar.

Das Ovarialkarzinom gilt allgemein als sehr chemotherapiesensibel mit hohen
Ansprechraten. Über viele Jahre wurden zytostatische Therapien mit Melphalan oder anderen
alkylierenden Substanzen durchgeführt [Maggioni et al/1976, Geisler et al/1976, Teufel et
al/1976, Kristensen et al/1997], später wurde überwiegend Cisplatin als Mono- oder
Kombinationstherapie appliziert [Verheijen et al/1985, Sevelda et al/1985].
Die Platintherapie gilt bekanntermaßen als die wirksamste Therapie in der First-line
Therapie des Ovarialkarzinoms. Die Analyse der Cochrane Collaboration, die nach den
Regeln der Evidence-Based Medicine insgesamt 49 Studien mit 8763 Patientinnen auf
Platinwirksamkeit untersuchte, zeigt, dass zwischen „Single-Non-Platinum“ und
Platinkombinationen ein Unterschied im 2- und 5- Jahre-Gesamtüberleben jeweils bei
etwa 3% zu erwarten ist. Beim Vergleich einer platinhaltigen Kombination gegen eine
Platin-Monotherapie, zeigt sich ebenfalls eine Verbesserung von etwa 7% im
Gesamtüberleben. Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Carboplatin und Cisplatin
wurden nicht beobachtet, die Hazard Ratio (HR) lag bei 1,02, das 95%ige Konfidenzintervall
bei 0,93 bis 1,12 [AOCTG/2000]. Der Vergleich der Toxizitätsprofile zeigt jedoch
für das Carboplatin klare Vorteile [Berek et al/1999, Ozols e al/2003, du Bois et al/2003]].
Die Wirksamkeit von Etoposid (Epipodophyllotoxin), einem Topisomerase II-Inhibitor,
wurde in verschiedenen Studien bei Patientinnen mit vorbehandeltem (platinrefraktären)
Ovarialkarzinom nachgewiesen und zeigte Remissionsraten von 21-32% [Hillcoat et al/1985,
Kühnle et al/1987, Dottino et al/1987, Hoskins et al/1994, Kuhn et al/1996].
Auch in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms wurden Komplett- und Gesamtremissionsraten von 50-75% in Phase II-Studien bei i.v.-applizierten Etoposid erreicht [Dittrich et al/1989, Vavara et al/1989, Eiermann et al/1991]. Die pharmakokinetischen und
–dynamischen Parameter der oralen und parenteralen Etoposidapplikation zeigen keine relevanten Unterschiede, die auch eine vergleichbare Antitumorwirksamkeit und Verträglichkeit bedingten [Smyth et al/1985, Slevin et al/1989].

Daten zur Kombination Carboplatin/Etoposid beim Ovarialkarzinom lagen damals nur ungenügend vor und wurden nicht direkt gegen eine andere zytostatische Kombinationsbehandlung verglichen.

In einer randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie wurden daher die Machbarkeit und Verträglichkeit von Carboplatin (i.v.) in Kombination mit oralem Etoposid versus der Kombinationstherapie mit Carboplatin/Cyclophosphamid i.v. als adjuvantes First-line-Konzeptes verglichen. Hierbei wurden insgesamt 38 Patientinnen mit primär operiertem Ovarialkarzinom eingeschlossen. Von insgesamt 38 eingeschlossenen Patientinnen erhielten 21 Carboplatin/Etoposid (Arm A) und 17 Patientinnen die Carboplatin/Cyclophosphamid-Kombination (Arm B). Insgesamt konnten 99 Therapiezyklen im Arm A und 96 Zyklen im Arm B ausgewertet werden.

Beide Kombinationen konnten in dieser Studie ihre Verträglichkeit und Machbarkeit zeigen. In unserer Studie lagen die Ansprechraten beider Therapiearme etwa im Bereich anderer Studien. Die Remissionsraten liegen für die Patientinnen ohne zytostatische Vortherapie zwischen 67-73% [Vavara et al/1989, Eiermann et al/1991] für vorbehandelte Patientinnen zwischen 15 und 55% [Hillcoat et al/1985, Kühnle et al/1987, Dottino et al/1987, Hoskins et al/1994, Kuhn et al/1996]. Diese Kombination wurde als First-line Therapie des Ovarialkarzinoms nicht weiterverfolgt, sollte aber für die Rezidivtherapie bei Platin-Sensitivität in Studien weiter untersucht werden.


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In diesem Zusammenhang ist die Studie von Bolis et al zu erwähnen, die im Rahmen einer randomisierten Second-line Studie die Kombination Carboplatin + Etoposid gegen eine Carboplatin-Monotherapie verglichen und keinen Überlebensvorteil für die Kombination beobachten konnte. Die kleine Fallzahl schränkt jedoch die Aussage dieser Studie erheblich ein [Bolis G et al/2001].

Die amerikanische Gynecologic Oncology Group (GOG) entschloss sich 1989, eine randomisierte Phase-III-Studie durchzuführen. In dieser Untersuchung wurden Patienten mit primär operiertem Ovarialkarzinom der FIGO-Stadien III und IV und Resttumor ≤ 1cm eingeschlossen. Verglichen wurden die Kombinationen Paclitaxel 135mg/m2/q 21d) + Cisplatin (75mg/m²/q 21d) mit dem damaligen Therapiestandard Cisplatin (75mg/m²/q 21d) + Cyclophosphamid (750mg/m²/q 21d).

Bezüglich der Myelodepression waren beide Therapiearme vergleichbar: Grad III oder IV- Infektionen traten bei 3% der Patientinnen auf. Hypersensitive und kardiotoxische Reaktionen waren selten, auch keine größere Unterschiede in der Neurotoxizität. Myalgien, die jedoch durch Komedikationen gut beherrschbar sind, waren insgesamt häufiger, Alopezie war generell vorhanden. Sowohl die Ansprechraten als auch das mediane Gesamtüberleben zeigten statistisch signifikante Vorteile der Paclitaxel + Cisplatin-Kombination [McGuire et al/1996].

In einer Phase-I-Studie konnten Meerpohl et al die Dosis von 185mg/m² für Paclitaxel und
AUC 6 für Carboplatin für weitere Studien ermitteln [Meerpohl et al/1997].
Die Kombinationstherapie Paclitaxel und Platin (Cisplatin/Carboplatin) gilt auf Basis der
Ergebnisse aus weiteren europäischen und amerikanischen Studien (GOG 111, European-
Canadian Intergroup Trial, GOG 158, OVAR 5) als aktueller Standard in der primären
adjuvanten Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms [McGuire et al/1996,
Piccart et al/2000].

Auf dem internationalen Kongress 2000 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden folgende drei Regime als Goldstandard der First-line-Chemotherapie formuliert worden:

3-Stunden-InfusionPaclitaxel (Dosis 175 mg/m²) +

Carboplatin (AUC ≥ 5)

24-Stunden-InfusionPaclitaxel (135 mg/m²) +

Cisplatin (75 mg/m²)

24-Stunden-InfusionPaclitaxel +

Carboplatin (AUC ≥ 5).

Da Carboplatin besonders im nicht-hämatologischen Spektrum deutliche Vorteile
gegenüber dem Cisplatin besitzt und eine Äquieffektivität bewiesen hat (Meerpohl et
al/1997, GOG 158, Ovar-3,), wird überwiegend die Paclitaxel + Carboplatin-
Kombinationsbehandlung favorisiert [Berek et al/1999, Ozols e al/2003, du Bois et al/2003].Über die beste Dosierung der Carboplatindosis gibt es bisher keinen wissenschaftlichen Konsensus. Die GOG postuliert einen AUC-Level zwischen 6 und 7,5 [Bookman et al/2003, du Bois et al/2003]. In Europa setzt sich zunehmend in der
klinischen Praxis und Forschung die Dosierung des Carboplatins nach AUC 5 durch.

Die Primärziele einer First-Line-Chemotherapie sind:

Verbesserung des Gesamtüberlebens

Erhöhung der Response

Verbesserung der Lebensqualität

Der Forschungsschwerpunkt der verschiedenen nationalen und internationalen Arbeitsgruppen liegt bisher eindeutig bei dem Versuch, das Gesamtüberleben oder das Ansprechen zu verbessern. Eine Erhöhung der Responserate führt jedoch nur selten zu einer signifikanten, klinisch relevanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens.


[Seite 70↓]

Auch die aktuellen Studien, die auf dem ASCO 2002 vorgestellt worden, konzentrieren sich auf die Erhöhung der Ansprech- oder der Überlebensrate.

So wird der Stellenwert einer dritten Substanz geprüft: z. B. die Kombination Paclitaxel + Carboplatin + Epirubicin (AGO).

Die Dreierkombination Paclitaxel + Carboplatin + Epirubicin scheint nach den vorliegenden Ergebnissen machbar und gut verträglich zu sein. Um aber eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen zu können, sind die Daten der laufenden randomisierten Studien in Deutschland und Kanada zum Gesamtüberleben abzuwarten [du Bois et al/1999]. Gibbs et al untersuchten in einer Phase-I-Studie die Kombination von Paclitaxel, Carboplatin mit der pegliposomalem Zubereitung des Doxorubicins (Caelyx) [Gibbs et al/2000]. Ob die pharmakokinetischen und -dynamischen Vorteile der liposomalen Zubereitung auch bezüglich der Gesamttoxizität und des Gesamtüberlebens in der First-line-Situation Nutzen für die Patientinnen bringen, ist noch unklar.

Aktuell untersucht die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) den Einbau des Topoisomerase-I-Inhibitors Topotecan in die First-Line Therapie in einem sequentiellem Regime mit 6 x Paclitaxel (175mg/m²) + Carboplatin (AUC 5) / q21d + 4 x Topotecan (1,25mg/m²) / q22d .[Pfisterer et al/2003].

Ein anderer Forschungsansatz ist der Versuch, das Gesamtüberleben mittels einer Erhöhung der Dosisdichte, d.h. durch höhere Dosis pro Zeiteinheit (z. B. Hochdosistherapie) zu erzielen. Die Konsolidierungstherapie nach erreichter Remission wird ebenfalls aktuell in klinischen Untersuchungen geprüft.

Frickhofen et al haben auf dem Kongress der ASCO im Jahr 2000 die Hochdosistherapie in der First-Line-Therapie vorgestellt und die Enddaten einer Phase-II-Studie zusammengefasst. 49 Patientinnen wurden nach folgendem Regime behandelt: Induktion mit 2 Zyklen Cyclophosphamid + Paclitaxel und Wachstumsfaktoren und anschließende Hochdosis-Therapie mit 2 Kursen Carboplatin (AUC 18-22 mg/ml/min) und Paclitaxel (250 mg/m²) + Etoposid. Als Haupttoxizitäten (Grad IV) traten auf: Stomatitis 40% und Diarrhöen 20%. Deshalb wurde für die Phase-III-Studie auf das Etoposid verzichtet. Das Gesamtüberleben beträgt 25 Monate (Median), das Drei-Jahres-Überleben 47%. Die ersten Daten der laufenden randomisierten Studien werden mit großer Spannung für die nächsten Jahre erwartet. Bis dahin sind keine Patientinnen mit Ovarialkarzinom außerhalb klinischer Studien mit einer Hochdosistherapie zu behandeln.

Präklinische Daten beschreiben eine Verbesserung der zytostatischen Wirksamkeit an den Tumorzellen, in dem eine verlängerte Expositionsdauer zur Erhöhung der Zellabsterberate führt [Liebmann et al/1993, Belotti et al/1996].

Zusätzlich konnten anti-angiogenetische Effekte bei „low-dose“-Applikation von Paclitaxel demonstriert werden [Lopes et al/1993].

Kaern et al behandelten 75 Patientinnen platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv mit einem wöchentlich applizierten Regime von Paclitaxel (80 mg/m²), von denen 39 Patientinnen auch als paclitaxelresistent einzustufen waren.

Bei sehr guter Verträglichkeit lag die Gesamtansprechrate bei 56% (12% CR, 44% PR, 19% SD, 25% PD) und bei den paclitaxel-und platinresistenten Patientinnen bei 49% (5% CR, 44% PR, 23% SD, 28% PD). Das mediane Gesamtüberleben lag in beiden Kollektiven bei 13,7 Monaten. [Kaern et al/2002].
Diese Beobachtungen machen die sog. intervallverkürzte zytostatische Therapie im Sinne einer Dosisintensivierung wissenschaftlich besonders attraktiv.

Katsumata et al (2001) berichteten von der Therapie mit Paclitaxel (80mg/m²)
+ Carboplatin (AUC 2) in der Second-line-Situation des Ovarialkarzinoms [Katsumata et al/2001]. Das Regime war ebenfalls insgesamt sehr gut verträglich, 22 Patientinnen erhielten 18 Therapiezyklen. Die Ansprechraten waren sowohl für die platin- als auch platin +
[Seite 71↓]paclitaxel-refraktären Patientinnengruppe überdurchschnittlich hoch (73% und 61%).

Auch Bolanos und Mitarb. berichteten von hohen Ansprechraten mit dieser
Kombinationstherapie im intervallverkürzten Ansatz (RR: 71%, 95% KI: 44-90%) [Bolanos
et al/2003].

Diese Daten belegen, dass die wöchentliche Applikation der Kombinationstherapie
Paclitaxel + Carboplatin eine sichere und effektive Behandlung darstellt.

Wir haben als erste Arbeitsgruppe überhaupt eine Phase-I- Studie durchgeführt, in der Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin in einem wöchentlichen Regime in der First-line Situation von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom untersucht wurde.

Insgesamt wurden in dieser multizentrischen Dosisfindungsstudie drei Dosislevel ausgewertet. Insgesamt wurden 219 Zyklen an 21 Patientinnen ausgewertet.

Als dosislimitierende Toxizitäten traten auf: 4 x fehlende Erholung der Thrombozyten, 2 x neutropenisches Fieber. Die Maximale Tolerable Dosis (MTD) liegt nach unserer Studie im Level AUC 2,5.

Die Gesamttoxizität ist aber sehr gering, so traten in nur 1% bzw. 2% der Zyklen eine Thrombozytopenie oder Leukozytopenie Grad IV auf.

Eine anschliessend initiierte multizentrische Phase-II-Studie mit Paclitaxel (100mg/m²) + Carboplatin (AUC 2) ist vor kurzem abgeschlossen worden.

Zwischen Februar 1999 und Februar 2003 wurden 130 Patientinnen aus 12 Zentren rekrutiert. Das mediane Follow-up beträgt bisher 17 Monate (Range: 1-28). Das mediane Alter lag bei 61 Jahren (Range: 34-77 Jahren). Insgesamt wurden 1036 Zyklen verabreicht (Median: 14,5 Zyklen/ Range 3-18 Zyklen). Schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizitäten traten selten ein. Als häufigste Nebenwirkung traten bei 82% aller Patientinnen eine Alopezie (Grad 1-3) auf. Eine Neurotoxizität Grad 2 wurde bei 14%, Grad III/4 ausschliesslich bei einer Patientin, beobachtet. 3,3% der Patientinnen zeigten Nagelveränderungen ≥ Grad 2. chemotherapiebedingte Todesfälle traten nicht ein. Folgende Grad III/4 CTC-Toxizitäten (% aller Zyklen) wurden beobachtet: Anämie (0,9%), Thrombozytopenie (0,6%), Leukopenie (10,8%) und neutropenisches Fieber (0,6%).

78% der Patientinnen mit primär erhöhten CA-125 Konzentrationen erreichten zum Ende ihrer Therapie eine Normalisierung des Tumormarkers. Die radiologisch beurteilte Ansprechrate lag bei 76,2%.

Die Ergebnisse der Phase-II-Studie zeigen, dass ein wöchentliches Schema ein effektives und gut tolerierbares Therapieregime für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in der First-Line Situation darstellen kann.

Der Nutzen einer Dosisintensivierung im Sinne der Erhöhung der Gesamtdosis ist jedoch sowohl für das Platin als auch für Paclitaxel bisher nicht gezeigt worden.

Nur der „Hong Kong Trial“ und der „Scottish Trial“ konnten einen Vorteil im progressionsfreien Überleben durch eine Erhöhung der Platindosis zeigen [Kaye et al/1996,

Ngan et al/1989], weitere 5 Studien jedoch nicht [Columbo et al/1993, McGuire et al/ 1995, , Gore et al/1996, Conte et al/1996, Dittrich et al/2004]. Nur über einen randomisierten Vergleich des intervallverkürzten Ansatzes mit dem konventionellen drei-wöchigen Regime kann geklärt werden welches Schedule in Bezug auf die Verträglichkeit (Lebensqualität) und des Progressionsfreien Überlebens zu präferieren ist.

Aufgrund der durch die ICON-III Studie ausgelösten Diskussion und der Tatsache, dass eine sequentielle Platin-Paclitaxel-Kombination keine relevanten Einbussen in der Wirksamkeit aber potentielle Vorteile in der Verträglichkeit erwarten lassen, haben wir aktuell eine multizentrische Studie mit dem Titel: „Carboplatin mit nachfolgender Taxol®Behandlung unter zusätzlicher Applikation von Epoetin alfa (ERYPO ®) bei Patientinnen mit [Seite 72↓]fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Stadium IIB–IV)“ begonnen. Hierbei wird das Carboplatin in einer Dosis nach AUC 5 im Abstand von 21 Tagen und das Paclitaxel in einer wöchentlichen Dosis von 80mg/m² appliziert.

3.3.2.2 Rezidivtherapie

Trotz des verbesserten operativen Managements und der hohen Ansprechrate von ca. 75% der First-Line-Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin entwickeln etwa 65% der Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV ein Rezidiv oder eine Tumorprogression und versterben an dieser Erkrankung [du Bois et al/2000, Markman/2001, Sehouli et al/2004-2]. Die zytostatische Rezidivtherapie besitzt daher einen besonderen Stellenwert bezüglich der Tumorkontrolle und Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.

Verschiedene Substanzen haben auf Basis multizentrischer Studien das Therapiespektrum für die Rezidivtherapie entscheidend vergrößern können. Hierzu werden in der Behandlung des Ovarialkarzinomrezidivs verschiedene Substanzen eingesetzt: Gemcitabin, Etoposid, pegliposomale Zubereitung des Doxorubicins, Topotecan, Treosulfan – Substanzen, die sich besonders in ihrem hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungsspektrum unterscheiden. Die bisherigen direkten Vergleiche der einzelnen Zytostatika, wie Paclitaxel versus Topotecan, Topotecan versus liposomales Doxorubicin, liposomales Doxorubicin versus Paclitaxel, konnten in den Studien der letzten Jahre keine eindeutigen Vorteile einer bestimmten Substanz belegen [Berek 2003]. Abbildung 7 gibt eine Übersicht über die Therapiemöglichkeiten beim platinsensitiven und -refraktären Ovarialkarzinom, die Angaben zu den Ansprechraten (Risikoreduktion der Mortalitätsrate, RR) gelten dabei aber nur als Orientierung und können aufgrund fehlender randomisierter Studien an sich nicht direkt miteinander verglichen werden.

Abb.7 : Übersicht zu Therapieoptionen beim Ovarialkarzinomrezidiv. RR: Risikoreduktion der Mortalitätsrate [Literatur:mod. nach du Bois et al/2000]


[Seite 73↓]

Die AGO präsentierte auf dem ASCO-Kongress 2003 die Daten einer randomisierten Studie, die eine Therapie mit Topotecan gegen Treosulfan verglich. Insgesamt konnten 378 Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv eingeschlossen werden.

Hierbei befanden sich die Patientinnen überwiegend in einer Second-line Therapiesituation.

Das Nebenwirkungsprofil war besonders im hämatologischen Bereich für das Treosulfan günstiger. Betreffend der klinischen relevanten Toxizitäten, wie Infektionen, zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede.

Sowohl im Progressionsfreien Überleben als auch Gesamtüberleben war das Topotecan dem Treosulfan für die platinsensitiven und platinrefraktären Tumoren als Second-line Konzept signifikant überlegen [Meier et al/2003].

Der Überlebenszeitvorteil unter Topotecan war mit durchschnittlich 18 versus 14 Monaten am deutlichsten ausgeprägt bei den platinsensitiven Frauen. In der Third-Line-Therapie wurde kein signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit zwischen beiden Behandlungsgruppen festgestellt.

Bessere therapeutischen Ergebnisse in der chemotherapeutischen Behandlung solider Tumoren scheinen potentiell mit der Kombination zweier oder mehrerer Zytostatika erzielt werden. Ideal ist die Kombination von nicht-kreuzresistenten Zytostatika mit nachgewiesener Einzelwirksamkeit, verschiedenen Wirkmechanismen und nicht-überlappenden und nicht-kumulativen Toxizitäten ohne wesentliche Dosisreduktionen. Ob aber eine zytostatische Kombinationstherapie ein längeres Gesamtüberleben bewirkt, ist derzeit wissenschaftlich noch nicht abschliessend beantwortbar und wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

In einer randomisierten Phase-II-Studie behandelten Cantu et al wurden Patientinnen mit platin-sensitiven Ovarialkarzinomen mit Paclitaxel (weekly) oder mit einer Polychemotherapie aus Cisplatin, Cyclophosphamid und Doxorubicin behandelt [Cantu et al/2001]. Hierbei zeigte das platinhaltige Regime, auch wenn statistisch nicht signifikant, einen Vorteil sowohl im PFS (15,7 vs. 9 Monate) als auch im Gesamtüberleben (34,7 vs. 25,8 Monate).

In einer aktuellen Metaanalyse verschiedener parallel durchgeführter Studien, die

eine konventionelle platinhaltige Chemotherapie gegen eine Kombinationstherapie bestehend aus Platin und Paclitaxel bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv untersuchte, konnte erstmals von einem Vorteil der Kombinationstherapie beim Ovarialkarzinom berichtet werden [Parmar et al/2003].

Da die Studien primär unabhängig durchgeführt wurden, zeigten sich einige Unterschiede in den einzelnen Studienprotokollen. So war es z.B. bei der MRC im Gegensatz zur AGO erlaubt auch Patientinnen mit mehr als einer Vortherapie einzuschliessen. Bei der AGO mussten zudem im Gegensatz zu den anderen Studiengruppen die Patientinnen mit einer Paclitaxel und Platinkombinationstherapie vorbehandelt gewesen sein. Die Dosis des Paclitaxels lag bei der AGO-Studiengruppe mit 185mg/m² in Kontrast zu 175mg/m² der anderen Gruppen etwas höher. Insgesamt konnten 802 Patientinnen ausgewertet werden. Die Nachbeobachtungszeit (Follow-up) betrug 42 Monaten, in dem 66% der Patientinnen verstarben. 42% der Patientinnen im experimentellen Arm und 43% im Kontrollarm wiesen eine Taxan-Platin-Vortherapie auf. 80% der Patientinnen im Platin/Paclitaxel-Arm und 69% im Kontrollarm erhielten die angestrebten 6 Zyklen. Im Platin-Arm erhielten 17% der Patientinnen eine CAP-Polychemotherapie. Im Nebenwirkungsprofil zeigte sich erwartungsgemäss im Paclitaxel-Arm eine vermehrte Rate an Polyneuropathien (20% vs.1%), Alopezie (86% vs. 25%) aber geringere hämatologische Nebenwirkungen (29% vs. 46%).


[Seite 74↓]

Sowohl im Progressionsfreien Überleben (HR: 0,78 / 95% KI: 0,66-0,89, p<0,001PFS) als auch im Gesamtüberleben (HR: 0,82/95%KI: 0,69-0,97, p=0,023) zeigte sich die Kombinationstherapie als signifikant überlegen. Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigte sich nach zwei Jahren eine absolute Differenz von 7%. Dieser Effekt wurde hauptsächlich bei den platinsensitiven Patientinnen beobachtet. Anzumerken ist ausserdem, dass ca. 30% der Patientinnen im Platinarm als Anschlussbehandlung Paclitaxel erhielten, was bei der Interpretation mitberücksichtigt werden sollte.

In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage ob die Kombination nicht-platinhaltiger Substanzen ebenfalls von Vorteil für Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv sein kann.

Der Topoisomerase-I-Inhibitor Topotecan gehört zu den wirksamsten und bestuntersuchtesten Substanzen beim Ovarialkarzinomrezidiv [Knopf et al/1999].

Durch das günstige nicht-hämatologische Nebenwirkungsspektrum und das nicht-kumulative hämatologische Toxizitätsprofil ist es auch für die symptomorientierte Langzeittumorkontrolle) Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs geeignet.

Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die Kombinierbarkeit von Topotecan mit anderen wirksamen Substanzen. Die GINECO-Gruppe um Ganem et al (1998) behandelte 80 Patientinnen mit Platinvortherapie mit der Kombination Topotecan + Topoisomerase-II-Inhibitor Etoposid. Sie konnten von einer insgesamt sehr guten Verträglichkeit und Ansprechrate dieser Kombination berichten. Unsere Arbeitsgruppe untersuchte in einer monozentrischen Phase-I und multizentrischen Phase-II-Studie die Kombination Topotecan + Gemcitabin (dFdC), einem Pyrimidin-Antimetabolit, und konnte die sichere Durchführbarkeit und viel versprechende Wirksamkeit dieser neuen Kombination aufzeigen [Ganem et al/1998].

In die monozentrische Phase-I-Studie wurden nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom eingeschlossen, die bereits mit Platin- und Paclitaxel vorbehandelt waren.

Insgesamt wurden drei verschiedene Dosislevels untersucht. Topotecan wurde an den Tagen 1-5, und Gemcitabin jeweils an den Tagen 1 und 8 appliziert. Der Zyklus wurde in nach einem 21-tägigem Intervall wiederholt. Insgesamt konnten 23 Patientinnen rekrutiert werden. Die Hälfte der Patientinnen hatte bereits mindestens zwei platinhaltige Vortherapien. Achtzig Therapiekurse bezüglich der Toxizitäten analysiert werden. Die Thrombozytopenie und Leukopenie waren die hauptsächlichen DLT´s. Für die Phase- II-Studie wurde die Dosierung von 0,50mg/m² Topotecan kombiniert mit 800/600 mg/m² Gemcitabin identifiziert. In diesem Dosis-Level traten nur eine nicht-hämatologische Toxizität >Grad 2 (Grad III Mukositis) und eine Grad IV Thrombozytopenie auf. Sechs von 12 Patientinnen zeigten ein bildmorphologisch evaluierbares Ansprechen (CR, PR), bei weiteren vier Patientinnen konnte zusätzlich eine Stabilisierung (SD) der Tumorerkrankung erzielt werden. Das Gesamtüberleben lag im Median bei 15,3 Monaten (95% CI: 13,21-28,64).

Nach der vorliegenden Phase-I-Studie stellt die Kombination Topotecan und Gemcitabin eine mögliche Therapieoption nach Paclitaxel- und Carboplatin-Vortherapie beim Ovarialkarzinom dar. An diese Dosisfindungsstudie schlossen wir eine multizentrische Phase-II-Studie an.

Topotecan wurde mit einer Initialdosis von 0,5 mg/m2 (d1-5), kombiniert mit Gemcitabin in einer Dosis von 800 mg/m2 an Tag 1 und 600 mg/m2 an Tag 8 im Abstand von 21 Tagen verabreicht. Da die Thrombozytopenie in der Phase I-Studie ausnahmslos nur nach dem 1. Zyklus auftrat war in der Phase-II-Studie erlaubt die Dosis von Topotecan auf 0,75mg/m² zu erhöhen, wenn keine schwerwiegenden Nebenwirkungen nach dem 1. Zyklus zu beobachten waren. In diese Studie konnten wir weitere 21 Patientinnen rekrutieren.

Die Topotecandosis konnte bei neun Patientinnen auf 0,75 mg/m2 und in zwei Fällen auf

1,0 mg/m2 erhöht werden ohne dass im weiteren Verlauf eine erneute Dosisreduktion notwendig wurde.


[Seite 75↓]

Insgesamt traten nur wenige und selten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. So wurden keine Episoden von neutropenischen Fieber beobachtet. Nur eine Patientin entwickelte eine CTC-Grad IV Leukopenie und drei Patientinnen eine Grad III/IV Anämie.

Fünf Episoden von Thrombozytopenien Grad IV traten auf, jedoch ohne Folge einer Blutungsproblematik. Besonders das nicht–hämatologische Toxizitätsprofil war gering ausgeprägt. Von 11 bildmorphologisch auswertbaren Patientinnen zeigten 3 Patientinnen eine CR, vier eine PR und zwei weitere Patientinnen eine SD.

Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,8 Monaten (95% KI: 6,3–13,4 Monaten) und das mediane Gesamtüberleben bei 21,1 Monaten (95% KI: 14,8–22,1 Monaten).

Die multizentrische Phase-II-Studie bestätigt die Machbarkeit der Kombination Topotecan + Gemcitabin bei Patientinnen mit platin- und paclitaxel-vortherapierten Ovarialkarzinomrezidiv.

Topotecan in Kombination mit Gemcitabin wird auch anderen Arbeitsgruppen bei verschiedenen Tumorentitäten, wie dem Bronchialkarzinom, untersucht [Cole et al/1999, Dabrow et al/1999, Laufmann et al 1999]. Insgesamt konnte eine verträgliche Kombinierbarkeit dieser beiden Substanzen gezeigt werden. Auch hier standen aber jeweils die hämatologischen Nebenwirkungen im Vordergrund.

Nur eine weitere Studie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom wurde bisher publiziert [Greggi et al/2001]. In diese Studie wurden 24 Patientinnen eingeschlossen und 83 Therapiekurse ausgewertet. Sie verwendeten jedoch ein anderes Schedule. Gemcitabin wurde an den Tagen 1 und 3 und Topotecan an den Tagen 1-5 im Abstand von 28 Tagen appliziert. Die MTD wurde bei einer Gemcitabindosis von 600 mg/m²/d und bei einer Topotecandosis von 0,9 mg/m²/d erreicht. Im Vergleich zu unserer Studie wurde ausserdem erheblich häufiger Wachstumsfaktoren (G-CSF) appliziert. Die Ansprechrate lag nur bei 12,5% der Patientinnen, 37,5% erfuhren ein SD.

Verschiedene Studien konnten Hinweise dafür liefern, dass das Schedule von zytostatischen Therapien erheblichen Einfluss auf die Verträglichkeit und Wirksamkeit besitzt [Rowinsky et al/1996, Dabrow et al/1999, Sorensen et al/2000]. Dies könnte die unterschiedlichen Ergebnisse mit erklären.

Als Konsequenz der Daten aus der Phase-I und II- Studie haben wir eine prospektive, multizentrische randomisierte Phase III-Studie initiiert, die von der Deutschen Krebsgesellschaft mit dem Gütesiegel A zertifiziert wurde.

In dieser Studie untersuchen wir die drei Therapieregime: Topotecan-Monotherapie (1,25 mg/m² i.v./d1-d5/q21d) versus Topotecan (1,0mg/m² i.v./d1-d5) + Etoposid (50mg p.o. d6-d12/q21d) versus der Kombinationstherapie Topotecan (0,5mg/m² i.v./d1-d5) + Gemcitabin (i.v./d1: 800mg/m² + d8: 600mg/m² /q21d). Somit wird eine Monotherapie gegen eine sequentielle versus eine simultane Chemotherapiekombination erstmals direkt verglichen. Als „härtestes“ Primärkriterium hat diese Studie das Gesamtüberleben als Studienziel.

Da die Anschlusstherapie erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse einer randomisierten Studie haben kann, wurde von der Studienleitkommission bei Progression die Behandlung mit Treosulfan als Third-line Konzept empfohlen.

Aktuell nehmen 87 Kliniken und 12 Praxen an diesem Projekt teil. Bisher konnten bereits 458 der 500 einzuschliessenden Patientinnen rekrutiert werden (Stand: 27.03.2004).

3.3.2.3 Nichtteilnahme an klinischen Studien in Deutschland

Klinische Studien stellen unbestritten die Grundlage von Therapieempfehlungen dar.

Ausserdem konnten retrospektive Untersuchungen zeigen, dass Patientinnen, die ihre Krebsbehandlung im Rahmen einer Studie erhalten, deutlich bessere Therapieergebnisse [Seite 76↓]aufzeigen als Patientinnen, die ausserhalb von kontrollierten Protokollen behandelt wurden [Gnant et al/2002]. Eine Studie der AGO konnte zeigen, dass die Studienteilnahme ausserdem ein Kriterium für die Versorgungsqualität beim Ovarialkarzinom darstellt [du Bois et al/2001].

Daher ist es wichtig, die Gründe für eine Nichtbeteiligung an klinischen Studien zu identifizieren. Die verschiedenen Ursachen für eine Nicht-Teilnahme an Studien aus Sicht der Patienten sind mehrfach beschrieben worden [Owens et al/1991]. Zu den Gründen für eine Nicht-Teilnahme an klinischen Studien aus Sicht der Ärzte liegen jedoch nur ungenügende Daten vor, so dass die vorliegende Studie konzipiert wurde und auf dem Deutschen Krebskongress vor kurzem präsentiert werden konnte [Sehouli et al/2004-3].

Im Zeitraum Mai bis November 2003 wurde an alle Gynäkologischen Abteilungen in Deutschland mit mindestens 45 Betten (n=238), die sich seit 1999 nicht an Studien der AGO-OVAR oder/und der NOGGO beteiligt hatten, ein Fragebogen zur Erfassung der Gründe für die Nicht-Teilnahme versendet. Die Rücklaufquote der Fragebögen lag bei 36,7% (n=95). 85 Kliniken gaben an sich nicht an klinischen Studien zu beteiligen,

In der Rangliste der gewichteten Summen wurden als häufigste Gründe für eine Nicht-Teilnahme genannt: Fehlende Ressourcen für Dokumentation (84,7%), Fehlende Ressourcen für Aufklärung (82,4%), Kosten der Studientherapien (65,9%), Ablehnung durch Patienten (52,9%) und zu niedrige Honorare (47,1%).

Infrastrukturelle Probleme scheinen für Kliniken in Deutschland die wichtigste Barriere für eine Teilnahme an klinischen Studien darzustellen. Diese Ergebnisse sollten als Argument für eine Strukturdiskussion der Fachgesellschaften mit Kassen und Politik dienen, mit dem Ziel die Infrastruktur und Finanzierung klinischer Studien in Deutschland zu verbessern. Weitere angegebene Gründe zeigen die Notwendigkeit für eine Intensivierung der Weiter- und Fortbildungsangebote zum flächendeckenden Aufbau von Know-how zur Durchführung klinischer Studien in der gynäkologischen Onkologie. Dabei sollten die verschiedenen Ansätze zur Verbesserung der Studienteilnehmerrate prospektiv evaluiert werden

3.4 Nachsorge

Die allgemeinen Empfehlungen verstehen sich lediglich als Orientierungshilfe und gelten an sich nur für beschwerdefreie Patientinnen, die nach einer Primärtherapie „tumorfrei“ sind [DKG/2002]. Gerade die Nachsorge beim Ovarialkarzinom hat sich der individuellen Situation der Patientin anzupassen und hat sich neben der Detektion des Tumorrezidivs, als Fürsorgeinstanz und als wichtiges Instrument der Qualitätskontrolle zu verstehen.

Allen Frauen mit der Erkrankung Eierstockkrebs sollte nach Abschluss der Therapie eine Nachsorge angeboten werden. Auch Patientinnen mit Frühstadien sollten einer systematischen Nachsorge zugeführt werden, da z.B. bestimmte histologische Typen, wie klarzellige oder muzinöse Ovarialkarzinome auch in den Frühstadien häufiger rezidivieren [Silverberg/1989, Hess et al/2003, Enomoto et al/2003].

Die Nachsorge sollte stets ambulant in enger Zusammenarbeit zwischen niedergelassen Ärzten und Kliniken erfolgen.

Die Nachsorge verfolgt folgende Ziele:

psychoonkologische Mitbetreuung.

psychosoziale Mitbetreuung.

Einleitung von Rehabilitationsmaßnahmen.

Nachsorge-Diagnostik zur Detektion von Komplikationen und Tumorrezidiven.

supportive Behandlungen (z.B. bei Übelkeit, Durchfällen oder Polyneuropathie).

Symptombehandlung (z.B. Pleuraerguss)

Sicherstellung und Optimierung der Kommunikation (Arzt-Patient/Arzt-Arzt/Patientin-Patientin).

Vorsorge (z.B. Brustkrebs).


[Seite 77↓]

Qualitätskontrolle.

Da das Risiko eines Rezidivs beim Ovarialkarzinom innerhalb der ersten drei postoperativen Jahren am höchsten ist, wird üblicherweise in den ersten beiden Jahren in vierteljährlichem, danach in halbjährlichem Abstand eine Ultraschalluntersuchung und die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 (bei erhöhten Werten vor der Operation) zusätzlich zur gynäkologischen und klinischen Untersuchung durchgeführt. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die sog. "markergesteuerte" Nachsorge etabliert. Das CA-125-Protein ist bei etwa 80% der Patientinnen mit Eierstockkrebs zum Zeitpunkt der aktiven Tumorerkrankung erhöht. Dieser kann aber auch bei gutartigen Erkrankungen (wie z.B. Leberstörungen, Entzündungen, viralen Infekten) erhöht sein [Saksela et al/1993, Sehouli et al/2003-1]. Bei Patientinnen mit Eierstockkrebs kann eine Erhöhung des Serummarkers CA-125, evtl. in Kombination mit den klinischen Untersuchungsergebnissen, frühzeitig ein Widerauftreten der Erkrankung anzeigen [Low et al/1999].

Es ist ferner bekannt, dass eine Erhöhung des CA-125-Wertes mit einem Zeitfenster bis zu 6 Monaten dem bildmorphologischen Nachweis vorausgehen kann [Low et al/1999].

Auch wenn das CA-125 der Tumormarker mit der höchsten Sensitivität und Spezifität ist, muss kritisch angemerkt werden, dass zwar das mittels einer CA-125 getriggerten Nachsorge das Intervall bis zum Tumornachweis wahrscheinlich deutlich kürzer ist, aber der Beweis, das dies auch in ein längeres Gesamtüberleben resultiert, vollkommen aussteht. Dieses Phänomen wird als „Lead Time Bias“ oder möglicher Fehler der falschen Anfangszeit bezeichnet und meint auch, dass gegebenenfalls die Therapiedauer verlängert aber das Gesamtüberleben unverändert bleibt [Sehouli et al/2001].

Die EORTC untersucht in einer aktuellen randomisierten Studie den Nutzen des routinemäßig durchgeführten CA-125-Monitorings im Vergleich zu einer symptomorientierten Nachsorge. Die mit Spannung erwartenden Ergebnisse werden aber erst in einigen Jahren vorliegen (Trial 55955).

Tab. 8: Nachsorgeprogramm für tumorfreie Patientinnen mit Ovarialkarzinom (modifiziert nach Lutz et al/2001]

 Jahre-nach-Primärtherapie----

 

 -1.-- 3.-Jahr-

 4.---5.-Jahr--

 -6.---10.-Jahr- 

Anamnese,-Aufklärung,-Beratung,

psychologische Begleitung,

körperliche Untersuchung mit

gynäkologischer Untersuchung

 

 Tumormarker CA 125

(bei präoperativ erhöhten Werten)

 Sonographie (Vaginal + Abdominal) 

 

 

 

alle

3 Monate

 

 

 

alle

6 Monate

 

 

 

alle

12 Monate

 

 Mammographie

 

 

alle 12 Monate

  Thoraxröntgen und

 Zusatzuntersuchungen (z.B. MRT)

 

bei klinischer Symptomatik

Der Selbstbeitrag, der Wunsch der Patientin alles zu versuchen und zu unternehmen, damit die Erkrankung nicht wieder auftritt bzw. sich nicht verschlechtert, ist seitens des Arztes [Seite 78↓]unbedingt zu unterstützen. In der Nachsorge daher wird daher auf Wunsch der Patientin das Thema unkonventionellen Therapien häufig diskutiert.

Von der Patientin geforderte unkonventionelle Krebstherapien (UKT) sollten nicht kategorisch abgelehnt werden. Unkonventionelle Krebstherapien können aber den Erfolg bestimmter gesicherter Therapien negativ beeinflussen. Ferner ist insgesamt sehr wenig über potentielle Wechselwirkungen, wie Misteltherapien und Chemotherapien, bekannt. Deshalb hat sich das Arzt-Patienten-Gespräch frühzeitig mit dem Thema Alternativmedizin zu befassen um der Patientin eine sinnvolle Beratung anbieten zu können (Sehouli et al/ 2000-1).

In amerikanische Studien findet sich eine breite Streuung. Die Angaben über UMK- Nutzung durch Krebspatienten schwanken von 9%-54% [Faw et al/1977, Cassileth et al/1984, Mooney et al/1987]. Unsere Arbeitsgruppe führte ausserdem die erste Erhebung an Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen in Afrika überhaupt durch [Sehouli et al/2002-6].

Hierbei lag die Nutzungsrate von UKT bei 70,2%, wobei diese meist noch vor Beginn der konventionellen medizinischen Behandlung in Anspruch genommen wurden.

Für den deutschsprachigen Raum existieren nur sehr wenige derartiger Untersuchungen. Hier variieren die Angaben von 24% [Hauser/1981] bis 66% [Redler-Hasford et al/1985].

Bisher wurde nur eine Studie in einem rein gynäkologisch-onkologischen Patientenkollektiv durchgeführt. Münstedt interviewte 1994 206 Patientinnen in der Tumornachsorge, wobei 39% unkonventionelle Methoden in Anspruch nahmen [Münstedt et al/1996]. Am häufigsten werden nach unserer Studie Mistel-, Vitamin- und Selenpräparate verwendet. Frauen mit Brustkrebs scheinen eine besondere Affinität zu UKT zu besitzen. 80% aller Patientinnen nahmen innerhalb des 1. Jahres nach Diagnosestellung UKT in Anspruch. Bereits früh nach der Diagnose Krebs sollte der behandelnde Arzt aktiv das Gespräch über UKT besonders in der Nachsorgesprechstunde suchen und generell nach UKT-Verwendung und Nebenwirkungen fragen, um die Compliance bezüglich der gesicherten „konventionellen“ Therapien nicht zu gefährden und eine kritische (wissenschaftliche) Auseinandersetzung zu ermöglichen.

Zukunftsvisionen beruhen auf Erwartungen und Trendannahmen. Sie dienen zur Generierung von Orientierungswissen, z.B. bei Investitionsplanungen oder Entscheidungen über Technologieeinsatz. In der Regel basieren Zukunftsprognosen auf Befragungen von Experten. Die Sicht der Patientin kann aber zusätzlich wichtige Informationen über die Erwartungshaltung liefern und Defizite im gegenwärtigen Therapiemanagement des Ovarialkarzinoms erkennen lassen.

Zum Abschluss dieser Habilitationsschrift möchte ich daher auf die Umfrage an 100 Patientinnen mit Ovarialkarzinom hinweisen, die wir mittels freier Interviews vornehmlich in der Nachsorgesprechstunde durchführten.

Was glauben Sie, wie wird die Behandlung des Eierstockkrebs im Jahr 2010 sein?

In unserer Untersuchung wurde am häufigsten die Verträglichkeit von Chemotherapien angesprochen. Diese hohe Nennung liegt wahrscheinlich darin begründet, dass 91% der befragten Patientinnen bereits eigene Erfahrungen mit einer chemotherapeutischen Behandlung gesammelt hatten. Zum Zeitpunkt der Befragung erhielten jedoch nur 31% eine aktuelle zytostatische Behandlung. Sun und Mitarb. befragten 40 Patientinnen mit Ovarialkarzinom nach ihren Präferenzen, die eine Chemotherapie erhalten hatten. Am häufigsten wünschten sich die Patientinnen eine Chemotherapie ohne oder nur wenige Nebenwirkungen, und hier vor allem keine Übelkeit oder Erbrechen [Sun et al/2002].

Was soll in der Behandlung von Frauen mit Eierstockkrebs im Jahr 2010 im Vergleich zu heute besser werden?

Hier standen nicht-technische Aspekte, sondern die Arzt-Patienten-Beziehung im Vordergrund. Jede 5. Patientin in der vorliegenden Studie sprach gezielt die Arzt-Patienten-[Seite 79↓]Kommunikation an. 35% aller Patientinnen wünschten sich für die Zukunft mehr Zeit für Aufklärung und Gespräche mit dem Arzt. Dies unterstreicht den Trend der letzten Jahre, dass Patientinnen mit Malignomen mehr Aufklärung, Information und Einfluss auf die Therapieentscheidung wünschen [Detmar et al/2000, Wallberg et al/2000, Detmar et al/2001]. Nach einer Studie von Jenkins und Mitarb. an 2231 Patienten Krebspatienten wünschten sich 87% von ihren Ärzten so viel Informationen wie nur möglich [Jenkins et al/2001]. In einer Untersuchung an 108 Patientinnen mit Ovarialkarzinom forderten über 80% der Patientinnen detaillierte Informationen zu Diagnose, Therapie und Nachsorge [Stewart et al/2000]. Kliniker unterschätzen häufig diesen Informationsbedarf [Degner et al/1997]. Die politische Diskussion zur Gestaltung unseres Gesundheitswesens hat die wichtigen Erwartungen der Patientinnen viel stärker als bisher zu berücksichtigen.

Das Zitat von Immanuel Kant kann auch auf die zukünftigen Forschungsaktivitäten zur Optimierung des multimodalen Managements des Ovarialkarzinoms übertragen werden mit dem Appell diese noch weiter zu intensivieren.

Immanuel Kant schrieb:

Eine „wahrsagende Geschichtsschreibung des Bevorstehenden in der künftigen Zeit” sei nur möglich, „wenn der Wahrsager die Begebenheiten selber macht und veranstaltet, die er zum voraus verkündigt“ [Kant/1979].


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16.06.2005