4 Zusammenfassung

Das Ovarialkarzinom ist das 4. häufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber mit seiner schlechten Prognose den 1. Platz in der Mortalitätsstatistik der gynäkologischen Malignome ein. In Deutschland erkranken jährlich ca. 8000 Frauen an einem Ovarialkarzinom, wobei wegen fehlender Vorsorgemöglichkeiten mindestens 75% der Patientinnen zum Zeitpunkt ihrer Diagnose bereits ein fortgeschrittenes FIGO-Stadium III oder IV mit extrapelvinen Metastasen aufweisen.

Unsere Arbeitsgruppe führte eine retrospektive Analyse zu den seltenen Granulosazelltumoren des Ovars durch, die aufgrund ihres anderen tumorbiologischen Verhaltens vom epithelialen Ovarialkarzinom abzugrenzen sind. Die Auswertung von 65 Patientinnen mit einem medianen Nachbeobachtungsintervall von 75 Monaten (Range, 6-315 Monaten) stellt die grösste Studie ihrer Art dar. Zwar zeigte sich analog anderer Untersuchungen die sehr gute Gesamtprognose, aber im Stadium III und IV zeigen Patientinnen mit Granulosazelltumoren ähnlich schlechte Überlebensraten wie Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Ein effektives Screening für das Ovarialkarzinom ist trotz breiter Verfügbarkeit von Sonographie und dem Tumormarker CA-125 bisher nicht möglich, da der positive Vorhersagewert bei unter 25% liegt.

Neuere Studien versuchen prädisponierende Faktoren zu identifizieren, wie die Untersuchung bestimmter Zytokine. Verschiedene Studien konnten nämlich zeigen, dass bei der Tumorogenese solider Malignome das Netzwerk der Il-1- Zytokine eine besondere Rolle spielt. Verschiedene Arbeitsgruppen fokussieren auf den Nachweis von Genpolymorphismen. Mit unseren Analysen konnten wir zeigen, dass ein Polymorphismus des Il-1RA Gens signifikant vermehrt bei Patientinnen mit Ovarial- aber auch Zervixkarzinom exprimiert ist. Hierzu untersuchten wir insgesamt 162 Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem Ovarialkarzinom, 121 Frauen mit gutartigen gynäkologischen Erkrankungen (Kontrollgruppe) und 113 Frauen mit histologisch nachgewiesenem Zervixkarzinom und als Vergleichgruppe [Seite 80↓]weitere 107 Patientinnen mit benignen gynäkologischen Erkrankungen. Insgesamt konnten 4 verschiedene Allele des Il-1RA nachgewiesen werden. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Patientinnen mit Zervix- oder Ovarialkarzinom und der jeweiligen Kontrollgruppe in der Expression des heterozygoten Allels 2 konnte beobachtet werden. Patientinnen, die das heterozygote Allel 2 des Il-1RA (Allel 1/2) aufweisen, hatten ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms. Unsere Ergebnisse legitimieren somit weitere grossangelegte epidemiologische Studien zum Stellenwert des Il-1RA bei gynäkologischen Malignomen. Eine multizentrische Studie mit insgesamt 5 weiteren Kliniken wurde bereits begonnen (Ethikvotum erteilt am 11. September 2003) um die erhobenen Ergebnisse an einem zweiten unabhängigen Kollektiv mit einer hohen Fallzahl nachuntersuchen zu können.

Verschiedene weitere klinische, histopathologische und experimentelle Prognosefaktoren werden aktuell von verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht.

Neuere Studien berichten, dass der Nachweis von epithelialen Zellen im Knochenmark zusätzlich Informationen zur Tumorlast (Staging) und Prognose (Überleben) liefert.

Andere Arbeitsgruppen untersuchen die Möglichkeit des Tumorzellnachweis im peripheren Blut von Patientinnen mit Ovarialkarzinom. So konnten Marth et al zeigen, dass sich Tumorzellen in 21% im Knochenmark und in 12% im peripheren Blut von Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinom (n=90) detektiert werden konnten. Nahezu zwei Drittel der Patientinnen mit disseminierten Tumorzellnachweis wiesen in beiden Kompartimenten positive Resultate auf. Die Datenlage zum Nachweis epithelialer Zellen im peripheren Blut von Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen ist aber insbesondere für das Ovarialkarzinom ungenügend. Aus diesem Grund hatten wir die bisher grösste prospektive Studie zu diesem Thema konzipiert. Insgesamt konnten wir 167 Frauen mit malignen gynäkologischen Tumoren in die Studie einschliessen. Hierbei wiesen 42 Patientinnen die Diagnose „Ovarialkarzinom“ auf. Bei 47 von 167 (28%) Patientinnen mit malignen gynäkologischen Tumoren und in 5 der 91 (6%) Patientinnen mit benignen Erkrankungen wurde ein „positiver Zellnachweis“ erbracht. Statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Zellnachweis und konventionellen Prognosefaktoren lagen nicht vor. Ausserdem zeigten sich weder beim Gesamtvergleich von Krebspatientinnen mit und ohne „positiven Zellnachweis“ noch in der Subgruppe Ovarialkarzinom Unterschiede im Gesamtüberleben. Nach unserer Studie liefert der Tumorzellnachweis im peripheren Blut von Patientinnen mit Ovarialkarzinom oder anderen gynäkologischen Malignomen keine additiven prognostischen Informationen.

Epitheliale Ovarialkarzinome werden meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da sie zu Beginn der Erkrankung symptomarm sind und effektive Früherkennungsmethoden fehlen.

Verschiedene Verfahren werden neben der gynäkologischen Palpationsuntersuchung zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms eingesetzt.

Der Serummarker CA-125 ist bei ca. 80% aller epithelialen Ovarialkarzinome präoperativ erhöht. Das CA-125 kann aber auch bei nicht-malignen Erkrankungen, wie Endometriose, und bei Gesunden, erhöht sein. Daher untersuchen verschiedene Arbeitsgruppen den Einsatz weiterer Serummarker um die präoperative Unterscheidung von benignen und malignen Ovarialtumoren verbessern zu können. CASA (Cancer Associated Serum Antigen) gehört zur Gruppe der polymorphen epithelialen Muzine und wird insbesondere von epithelialen Tumoren, wie Ovarial- und Mammakarzinom, ins Serum sezerniert. Um den präoperativen Stellenwert dieser Tumormarker abzuklären, führten wir eine prospektive Studie durch, die insgesamt 159 Patientinnen mit unklaren Unterbauchtumoren einschliessen konnte, von denen [Seite 81↓]29 Patientinnen ein Ovarialkarzinom aufwiesen. Durch eine Kombination von CA-125- und CASA konnte nur die Spezifität von 79% (95% KI: 72-86%) auf 96% (95% KI: 93-99%) nicht jedoch die Sensitivität von 38% (95% KI: 20-56%) gesteigert werden. Nach den vorliegenden Daten kann eine zusätzliche Bestimmung von CASA ausserhalb von klinischen Studien nicht generell empfohlen werden.

Im klinischen Alltag konkurrieren häufig Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) miteinander und werden sowohl in der präoperativen Diagnostik als auch zum Therapiemonitoring eingesetzt. Die Tatsache, dass in etwa 50-80% eine Peritonealkarzinose ohne wesentlichen Aszites auftritt, erklärt die geringe Aussagefähigkeit der Sonographie in diesen Fällen.Auch in der Computertomographie, die im Allgemeinen eine minimale Tumorgrösse von 1 cm für die Detektion fordert, besitzt insgesamt nur eine unzureichende Detektionsrate bei Vorliegen einer Peritonealkarzinose.

Bisher wurden nur wenige Studien zum MRT beim Ovarialkarzinom durchgeführt, die meist retrospektiv erfolgten. Ausserdem wurden in diesen Studien häufig verschiedene Untersuchungsprotokolle unter Verwendung unterschiedlicher Kontrastmittel eingesetzt, was die Interpretation der Ergebnisse zusätzlich erschwert. Daher hatte unsere interdisziplinäre Arbeitsgruppe eine prospektive Studie zur Untersuchung der Treffsicherheit der MRT mit Godopentatdimenglumin bei der Vorhersage des Tumorbefalls bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht. Im Gegensatz zu anderen Studien wurde hierbei der makroskopische Tumorbefall intraoperativ mit einer systematischen Tumordokumentation (IMO) festgehalten. Die Befundung der MRT erfolgte ohne Kenntnis des operativen Tumorbefallsmusters und ohne Angabe klinischer Befunde. Insgesamt konnten 80 Patientinnen untersucht werden. Hierbei zeigte die MRT eine hohe Treffsicherheit bei der Detektion, so lag die Sensitivität bei 77,8% (95%KI:58-91%) und die Spezifität bei 70% (95%KI:51-85%). Die Sensitivität für die Beschreibung eines möglichen Darmbefalls lag bei 80% (95%KI:64-91%) und die Spezifität bei 64,7% (95%KI:38-86%).

Die Operation des Ovarialkarzinoms stellt sowohl aus diagnostischer als auch therapeutischer Sicht die wichtigsten Massnahme im klinischen Management des primären Ovarialkarzinoms dar. Die klinische FIGO-Stadieneinteilung birgt einige Unschärfen und erfolgt intraoperativ und auf Basis histopathologischer Befunde. So liegt beispielsweise sowohl bei extrapelvinen Peritonealmetastasen grösser als 2cm als auch bei Lymphknotenfiliae ein Stadium IIIc vor, obwohl sich diese Tumorbefallmuster in der Prognose erheblich unterscheiden. Somit liefert eine detaillierte Beschreibung des Operationssitus wichtige prognostische Informationen. Darüber hinaus sind bestimmte Parameter, wie postoperativer Tumorrest und Aszitesvolumen, ohne Angabe im Operationsprotokoll nicht valide retrospektiv auswertbar. Eine detaillierte und systematische Dokumentation erleichtert zudem die Interpretation postoperativer bildmorphologischer Befunde. Aus diesem Grunde haben wir eine systematische Tumordokumentation für die Erfassung des Tumorbefalls (IMO) entwickelt. In einer Analyse an 128 Patientinnen mit primärem (n=60) und rezidiviertem (n=68) Ovarialkarzinom konnten wir den Tumorbefall prospektiv erfassen und die einfache Integrierbarkeit unseres Dokumentationssystems belegen.

Um eine optimale Tumorresektion zu erreichen, ist ein primär interdisziplinäres Vorgehen bei intraabdominaler multiviszeraler Metastasierung häufig notwendig.

Im Rahmen einer Analyse wurden von unserer Arbeitsgruppe die Operationsergebnisse aus 191 Operationen an 151 Patientinnen mit primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom ausgewertet. Hierbei konnten wir trotz der sehr häufigen Notwendigkeit zur Durchführung von multiviszeralen Operationstechniken, wie Dickdarmresektion und Deperitonealisierung, von einer insgesamt sehr geringen Morbidität und perioperativen Mortalität berichten.


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Die systemische Chemotherapie stellt nach der Operation die zweite wichtige Säule im onkologischen Gesamtkonzept des Ovarialkarzinoms dar.

Das Ovarialkarzinom gilt allgemein als sehr chemotherapiesensibel mit hohen Ansprechraten.

Die Platintherapie gilt als die wirksamste Therapie in der First-line Therapie des Ovarialkarzinoms . Die Wirksamkeit von Etoposid (Epipodophyllotoxin), einem Topoisomerase II-Inhibitor, wurde in verschiedenen Studien bei Patientinnen mit vortherapiertem Ovarialkarzinom nachgewiesen und zeigte Remissionsraten von 21-32%. Auch in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms wurden Komplett- und Gesamtremissionsraten von 50-75% in Phase-II-Studien erreicht. Daten zur Kombination Carboplatin/Etoposid beim Ovarialkarzinom lagen damals nur ungenügend vor. In einer randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie wurden daher die Machbarkeit und Verträglichkeit von Carboplatin (i.v.) in Kombination mit oralem Etoposid (Arm A) vs. Carboplatin/Cyclophosphamid i.v. (Arm B) als adjuvantes First-line-Konzept verglichen. Hierbei wurden insgesamt 38 Patientinnen mit primär operiertem Ovarialkarzinom eingeschlossen. Insgesamt konnten 99 Therapiezyklen im Arm A und 96 Zyklen im Arm B ausgewertet werden. Beide Kombinationen konnten in dieser Studie ihre Verträglichkeit und Machbarkeit zeigen. Diese Kombination wurde als First-line Therapie des Ovarialkarzinoms nicht weiterverfolgt, sollte aber für die Rezidivtherapie bei Platin-Sensitivität in Studien weiter untersucht werden.

Die Kombinationstherapie Paclitaxel und Platin gilt auf Basis der Ergebnisse aus weiteren europäischen und amerikanischen Studien (GOG 111, European-Canadian Intergroup Trial, GOG 158, OVAR 5) als aktueller Standard in der primären adjuvanten Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms.

Präklinische Daten beschreiben eine Verbesserung der zytostatischen Wirksamkeit an den Tumorzellen, in dem eine verlängerte Expositionsdauer zur Erhöhung der Zellabsterberate führt. Zusätzlich konnten anti-angiogenetische Effekte bei „low-dose“-Applikation von Paclitaxel demonstriert werden.

Diese Beobachtungen machen die sog. intervallverkürzte zytostatische Therapie im Sinne einer Dosisintensivierung wissenschaftlich besonders attraktiv.

Wir haben als erste Arbeitsgruppe eine Phase-I-Studie durchgeführt, in der Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin in einem wöchentlichen Regime in der First-line Situation von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom untersucht wurde.

Insgesamt wurden 219 Zyklen an 21 Patientinnen ausgewertet. Die Maximale Tolerable Dosis (MTD) liegt nach unserer Studie im Level AUC 2,5. Die Gesamttoxizität war aber sehr gering, so traten in nur 1% bzw. 2% der Zyklen eine Thrombozytopenie oder Leukozytopenie Grad IV auf. Eine anschliessend initiierte multizentrische Phase-II-Studie mit Paclitaxel (100mg/m²) + Carboplatin (AUC 2) ist vor kurzem abgeschlossen und konnte 130 Patientinnen rekrutieren.

Trotz deutlich verbesserter Operationstechniken und hoher Ansprechraten von ca. 75% der First-Line-Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin entwickeln etwa 65% der Patientinnen mit FIGO-Stadium III und IV ein Rezidiv oder eine Tumorprogression und versterben an dieser Erkrankung. Die zytostatische Rezidivtherapie besitzt daher einen besonderen Stellenwert bezüglich der Tumorkontrolle und Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.

Verschiedene Substanzen haben auf Basis multizentrischer Studien das Therapiespektrum für die Rezidivtherapie entscheidend vergrößern können.

Der Topoisomerase-I-Inhibitor Topotecan gehört zu den wirksamsten und bestuntersuchtesten Substanzen beim Ovarialkarzinomrezidiv.

Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die Kombinierbarkeit von Topotecan mit anderen wirksamen Substanzen. Unsere Arbeitsgruppe untersuchte daher in einer monozentrischen [Seite 83↓]Phase-I- und multizentrischen Phase-II-Studie die Kombination Topotecan + Gemcitabin (dFdC), einem Pyrimidin-Antimetabolit, und konnte die sichere Durchführbarkeit und viel versprechende Wirksamkeit aufzeigen. In die Phase-I-Studie wurden 23 Patientinnen mit Ovarialkarzinom eingeschlossen, die bereits mit Platin- und Paclitaxel vorbehandelt waren. Insgesamt wurden drei verschiedene Dosislevels untersucht. Topotecan wurde an den Tagen 1-5, und Gemcitabin jeweils an den Tagen 1 und 8 mit einem 21-tägigem Intervall appliziert. Thrombozytopenie und Leukopenie waren die hauptsächlichen DLT´s. Für die Phase- II-Studie wurde die Dosierung von 0,5mg/m² Topotecan kombiniert mit 800/600 mg/m² Gemcitabin/q21d ermittelt. An diese Dosisfindungsstudie schlossen wir die Phase-II-Studie an. Da die Thrombozytopenie in der Phase I-Studie ausnahmslos nur nach dem 1. Zyklus auftrat, war es in der Phase-II-Studie erlaubt die Dosis von Topotecan auf 0,75mg/m² zu erhöhen, wenn eine gute Verträglichkeit dokumentiert wurde. In diese Studie konnten wir weitere 21 Patientinnen rekrutieren. Wieder standen hämatologische Nebenwirkungen im Vordergrund, die jedoch meist ohne klinische Konsequenzen waren. Nur eine Patientin entwickelte eine CTC-Grad IV Leukopenie und drei eine Grad III/IV Anämie. Fünf Episoden von Thrombozytopenien Grad IV traten auf, jedoch ohne Blutungsproblematik. Besonders das nicht-hämatologische Toxizitätsprofil war gering ausgeprägt. Von 11 bildmorphologisch auswertbaren Patientinnen zeigten 3 Patientinnen eine CR, vier eine PR und zwei weitere eine SD. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,8 Monaten (95% KI 6,3–13,4 Monaten) und das mediane Gesamtüberleben bei 21,1 Monaten (95% KI: 14,8–22,1 Monaten). Als Konsequenz der Ergebnisse dieser Studien haben wir eine prospektive, multizentrische randomisierte Phase III-Studie initiiert, die von der Deutschen Krebsgesellschaft mit dem Gütesiegel A zertifiziert wurde.

In dieser Studie untersuchen wir die drei Therapieregime: Topotecan-Monotherapie (1,25 mg/m² i.v./d1-d5/q21d) vs. Topotecan (1,0mg/m² i.v./d1-d5) + Etoposid (50mg p.o. d6-d12/q21d) vs. Topotecan (0,5mg/m² i.v./d1-d5) + Gemcitabin (i.v./d1: 800mg/m² + d8: 600mg/m² /q21d). Mit dem Stand vom 27. März 2004 konnten wir bisher 458 Patientinnen aus 99 Zentren rekrutieren.

Klinische Studien stellen unbestritten die Grundlage von Therapieempfehlungen dar.

Ausserdem konnten retrospektive Untersuchungen zeigen, dass Patientinnen, die ihre Krebsbehandlung im Rahmen einer Studie erhalten, deutlich bessere Therapieergebnisse aufzeigen als Patientinnen, die ausserhalb von kontrollierten Protokollen behandelt wurden. Daher ist es wichtig, die Gründe für eine Nichtbeteiligung an klinischen Studien zu identifizieren. Die verschiedenen Ursachen für eine Nicht-Teilnahme aus Sicht der Patienten sind mehrfach beschrieben worden. Zu den Gründen für eine Nicht-Teilnahme an klinischen Studien aus Sicht der Ärzte liegen jedoch nur ungenügende Daten vor, so dass die vorliegende Studie konzipiert wurde, die wir vor kurzem auf dem Deutschen Krebskongress (2004) präsentieren konnten. Im Zeitraum Mai bis November 2003 wurde an alle Gynäkologischen Abteilungen in Deutschland mit mindestens 45 Betten (n=238), die sich seit 1999 nicht an Studien der AGO-OVAR oder/und der NOGGO beteiligt hatten, ein Fragebogen zur Erfassung der Gründe für die Nicht-Teilnahme versendet. 85 Kliniken gaben an, sich nicht an klinischen Studien zu beteiligen. In der Rangliste der gewichteten Summen wurden als häufigste Gründe für eine Nicht-Teilnahme genannt: Fehlender Ressourcen für Dokumentation (84,7%), Fehlende Ressourcen für Aufklärung (82,4%) und zu hohe Kosten der Studientherapien (65,9%).

Infrastrukturelle Probleme scheinen für Kliniken in Deutschland die wichtigste Barriere für eine Teilnahme an klinischen Studien darzustellen. Diese Ergebnisse sollten als Argument für eine Strukturdiskussion der Fachgesellschaften mit Kassen und Politik dienen, mit dem Ziel die Infrastruktur und Finanzierung klinischer Studien in Deutschland zu verbessern. Weiter implizieren diese Daten die Notwendigkeit für eine Intensivierung der Weiter- und [Seite 84↓]Fortbildungsangebote zum flächendeckenden Aufbau von Know-how zur Durchführung klinischer Studien in der gynäkologischen Onkologie.

Der Selbstbeitrag, der Wunsch der Patientin alles zu versuchen und zu unternehmen, damit die Erkrankung nicht wieder auftritt bzw. sich nicht verschlechtert, ist seitens des Arztes unbedingt zu unterstützen.

In der Nachsorge werden daher auf Wunsch der Patientin unkonventionelle Krebstherapien (UKT) häufig thematisiert. Von der Patientin geforderte unkonventionelle Krebstherapien sollten nicht kategorisch abgelehnt werden. Unkonventionelle Krebstherapien können aber den Erfolg bestimmter gesicherter Therapien negativ beeinflussen.

Für den deutschsprachigen Raum existieren nur sehr wenige Untersuchungen zum Nutzungsverhalten zu UKT durch Krebspatienten. Nach unserer Studie aus der Nachsorgesprechstunde an 445 Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen werden am häufigsten Mistel-, Vitamin- und Selenpräparate verwendet. Frauen mit Ovarialkarzinom nahmen zu 20,5% (9/44) UKT in Anspruch. 80% aller Patientinnen begannen die Einnahme von UKT meist direkt nach dem Ende der konventionellen Primärtherapie. Bereits früh nach der Diagnose Krebs sollte daher der behandelnde Arzt aktiv das Gespräch zu UKT suchen und generell nach einer UKT-Verwendung und deren Nebenwirkungen fragen. Dies ist unbedingt notwendig um die Compliance bezüglich der gesicherten „konventionellen“ Therapien nicht zu gefährden und eine kritische (wissenschaftliche) Auseinandersetzung zu ermöglichen.

In der Regel basieren Zukunftsprognosen auf Befragungen von Experten. Die Sicht der Patientin kann aber zusätzlich wichtige Informationen über die Erwartungshaltung liefern und Defizite im gegenwärtigen Therapiemanagement des Ovarialkarzinoms erkennen lassen.

Daher konzipierten wir eine Umfrage an 100 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die wir mittels freier Interviews vornehmlich in der Nachsorgesprechstunde durchführten.

Was soll in der Behandlung von Frauen mit Eierstockkrebs im Jahr 2010 im Vergleich zu heute besser werden?

Hier standen nicht technische Aspekte, sondern die Arzt-Patienten-Beziehung im Vordergrund. Jede 5. Patientin in der vorliegenden Studie sprach gezielt die Arzt-Patienten-Kommunikation an. 35% aller Patientinnen wünschten sich für die Zukunft mehr Zeit für Aufklärung und Gespräche mit dem Arzt. Dies unterstreicht den Trend der letzten Jahre, dass Patientinnen mit Malignomen mehr Aufklärung, Information und Einfluss auf die Therapieentscheidung wünschen. Die politische Diskussion zur Gestaltung unseres Gesundheitswesens haben die Erwartungen der Patientinnen und die qualitativen Anforderungen an ein multimodales Management beim Ovarialkarzinom viel stärker als bisher zu berücksichtigen.


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16.06.2005