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5.  Zusammenfassung und Ausblick

Die Identifizierung und Analyse von Genexpressionsprofilen in Zellkultur-Modellen und humanen Tumoren hat uns eine Vorstellung von der Komplexität der molekularen Vorgänge, die während der malignen Transformation ablaufen, gegeben. Sowohl im Fibroblasten- wie auch im Epithelzell-basierten System konnte ein große Anzahl von differenziell exprimierten Genen identifiziert werden, die aufgrund der bekannten Funktionen ihrer Genprodukte eine wichtige Rolle im Verlust der Zellzyklus-Kontrolle, der Kontrolle der Signalübertragung, in der Angiogenese-Induktion sowie in der Invasion und damit Metastasierung spielen. Die Zusammenhänge zwischen der Aktivierung bestimmter Signalkaskaden und der Expression von definierten Genmustern hat zum ersten Mal konkrete Hinweise dafür geliefert, warum eine rationale Tumortherapie, die auf der gezielten Blockade solcher Signalwege beruht [86] [87], in Zukunft Erfolg verspricht. Darüber hinaus konnte durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Molekular-und Zellbiologen sowie klinischen Pathologen eine Vielzahl potentieller Tumormarker und Zielgene für therapeutische Intervention im Ovarialkarzinom identifiziert werden. Die Zusammenarbeit mit den Firmen CLONTECH (Palo Alto, USA) und MetaGen (Berlin) führte hier zu einer raschen, genomweiten und kostengünstigen Erfassung aller Gene, da beide Firmen ihre Expertise in der Array Hybridisierung bzw. ihre Kapazität der Sequenzierung zur Verfügung stellten.

Die vorhandenen Daten liefern nun die Grundlage für weitergehende Analysen die zum einen den Nachweis aller interessanten, differenziell exprimierten Gene auf Proteinebene im humanen Gewebe beinhaltet. Zum anderen können die vorhandenen Zellkulturmodelle genutzt werden, um aus einer Vielzahl von Kandidaten potentiell diagnostisch einsetzbare oder therapeutisch relevante Gene durch funktionelle Studien zu erkennen. So hat z.B. die detaillierte Analyse des Caveolin-1-Gens in Ovarialkarzinomen zu der Vermutung geführt, daß die Regulation RAS-abhängiger Signalwege in diesen Tumoren trotz fehlender RAS-Mutationen offenbar signifikant gestört ist. Diese Beobachtungen haben bereits weitere Analysen bezüglich der Signalweg Aktivierungen nach sich gezogen, die diese Vermutung am Tumormaterial bestätigen und diesen Tumortyp für zukünftige Therapien mit Signalblockern interessant werden lassen. Ebenfalls auffällig war die starke und reproduzierbare Überexpression des RAS-abhängigen Transkriptionsfaktors FRA-1 in den Modellsystemen. Dieses Protein wurde bereits in verschiedenen humanen Karzinomen, z.B. aus der Lunge, Mamma sowie bei Kopf-Hals Tumoren, überexprimiert gefunden. FRA-1 [Seite 33↓]könnte für die De-Regulation verschiedener RAS-Zielgene eine entscheidende Rolle spielen und ist daher ein interessantes Ziel zukünftiger therapeutischer Eingriffe.

Diese beiden Beispiele verdeutlichen, daß auf der Basis globaler Genexpressionsanalysen in Zukunft sehr viel spezifischere Möglichkeiten zur Verfügung stehen werden, maligne Eigenschaften von Tumoren zu erkennen und zu beeinflussen. Genexpressionsanalysen liefern aber primär korrelative und nicht kausale Informationen. In den nächsten Jahren wird daher ein großes Maß an Grundlagenforschung zu leisten sein, welche die genauen Funktionen der einzelnen Gene und ihrer Proteine analysieren muss. Wie viele der heute bekannten potentiellen Zielgene als essentielle Faktoren dabei übrigbleiben ist im Augenblick noch nicht absehbar. Diese Arbeiten werden uns jedoch mit Unterstützung bioinformatischer Methoden ein realistischeres Modell der Transkriptomveränderungen in den verschiedenen Phasen der Tumorentwicklung liefern. Heute besteht noch eine erhebliche Diskrepanz zwischen der geringen Anzahl der Mutationen, welche für die Tumorentstehung als notwendig erachtet werden, und der Vielzahl der Tumoreigenschaften und –typen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass Klasse II-Gene, reguliert durch eine begrenzte Zahl essentieller Signalwege und Transkriptionsfaktoren, für diese mannigfaltigen Eigenschaften direkt verantwortlich sind.


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21.04.2005