Sezer, Orhan : Angiogenese und Knochenstoffwechsel beim multiplen Myelom
Angiogenese und Knochenstoffwechsel
beim multiplen Myelom
Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Innere Medizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité

der Humboldt-Universität zu Berlin


von Dr. med. Orhan Sezer

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Eingereicht am: 04.01.2001

Gutachter:
Prof. Dr. med. H. Einsele
PD Dr. med. M. R. Mesters

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am: 17.07.2001


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Seiten: [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteAngiogenese und Knochenstoffwechsel beim multiplen Myelom
1 Einleitung
1.1Plasmazelldyskrasien: MGUS, AL-Amyloidose, multiples Myelom
1.2Stadieneinteilung und Remissionskriterien des multiplen Myeloms
1.3Therapieverfahren
1.4Angiogenese
1.5Beziehung zwischen der Angiogenese und Knochenresorption
1.6Knochenresorption
1.7Differenzierung zwischen multiplem Myelom und MGUS
2 Zielstellung der Arbeit
3 Patienten und Methoden
3.1Patienten
3.2Messung der MVD
3.3Messung der Zytokinkonzentrationen
3.4Knochenstoffwechselparameter
3.5Durchflußzytometrie: Immunphänotypisierung und DNA-Analyse
3.6Zytogenetik
3.7Statistik
4 Ergebnisse
4.1Infektiöse Komplikationen der Hochdosischemotherapie mit autologer peripherer Stammzelltransplantation
4.2Prognostische Relevanz der Angiogenese beim multiplen Myelom
4.3Veränderungen der Angiogenese unter Chemotherapie und die prognostische Relevanz dieser Veränderungen für das progressionsfreie Überleben
4.4Korrelation zwischen der Angiogenese und der Plasmazellinfiltration sowie dem Serum beta2-Mikroglobulin bei Patienten mit multiplem Myelom
4.5Angiogenetisch wirksame Zytokine in verschiedenen Stadien des multiplen Myeloms
4.6Veränderungen der Zytokinspiegel unter Therapie des multiplen Myeloms
4.7Korrelationen angiogenetisch wirksamer Zytokine beim multiplen Myelom
4.8Prognostische Relevanz der zytogenetischen Veränderungen beim multiplen Myelom
4.9Knochenresorption
4.10Durchflußzytometrische Untersuchungen zur Differenzierung des multiplen Myeloms und der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz
5 Diskussion
5.1Infektiöse Komplikationen der Hochdosistherapie mit autologer peripherer Stammzelltransplantation
5.2Angiogenese bei malignen Neoplasien
5.3Prognostische Relevanz der Angiogenese für die Überlebenszeit beim multiplen Myelom
5.4Veränderungen der Angiogenese unter Chemotherapie beim multiplen Myelom
5.5Korrelation zwischen der Angiogenese und der Plasmazellinfiltration sowie dem Serum beta2-Mikroglobulin
5.6Angiogenetisch wirksame Zytokine beim multiplen Myelom
5.7Möglichkeiten der Beeinflussung der Angiogenese
5.8Knochenresorption beim multiplen Myelom
5.9Möglichkeiten der Reduktion der Knochenresorption beim multiplen Myelom
5.10Zytogenetische Veränderungen beim multiplen Myelom
5.11Durchflußzytometrische Untersuchungen zur Differenzierung zwischen multiplem Myelom und MGUS
6 Zusammenfassung und Ausblick
Bibliographie Literaturverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungen
Selbständigkeitserklärung
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1. Absolute Dauer der Neutropenie nach der Hochdosischemotherapie mit autologer peripherer Stammzelltransplantation (ANC < 500/µL). CI: Konfidenzintervall.
Tabelle 2. Charakteristika der Hochdosischemotherapie und der Empfänger der autologen Stammzelltransplantation
Tabelle 3. Rate der dokumentierten Infektionen in verschiedenen Patientensubgruppen
Tabelle 4. Univariate Analyse der Risikofaktoren für dokumentierte Infektionen
Tabelle 5. Multivariate Analyse der Risikofaktoren für dokumentierte Infektionen
Tabelle 6. Neutropenisches Fieber und dokumentierte Infektionen nach HDCT in verschiedenen Krankheitsgruppen
Tabelle 7. Univariate Analyse zur Dauer der parenteralen Morphintherapie
Tabelle 8. Beziehungen zwischen der Dauer der parenteralen Morphintherapie (DPM) und klinisch oder mikrobiologisch dokumentierten Infektionen sowie therapieassoziierter Mortalität nach Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Tabelle 9. Klinische Daten der Patienten mit multiplem Myelom im Stadium III und der Anteil der Patienten mit einem Abfall der MVD im Knochenmark nach Chemotherapie. Patienten, die eine komplette oder partielle Remission erreichten, wurden als Ansprecher bezeichnet.
Tabelle 10. MVD und Plasmazellinfiltration im Knochenmark vor und nach der Chemotherapie bei Ansprechern und Nicht-Ansprechern.
Tabelle 11. Klinische Daten, microvessel density (MVD) und Plasmazellinfiltration im Knochenmark bei Patienten mit multiplem Myelom. Die Gruppe 1 besteht aus Patienten vor einer Chemotherapie, Gruppe 2 aus Patienten nach der zytostatischen Behandlung.
Tabelle 12. Medianwerte von bFGF, VEGF, HGF und IL-6 bei MGUS und Myelompatienten vor Chemotherapie.
Tabelle 13. Medianwerte von bFGF, VEGF, HGF und IL-6 im Serum von Patienten mit multiplem Myelom im Stadium I (n=14) versus Stadium II/III (n=42).
Tabelle 14. Medianwerte vor und nach Chemotherapie von bFGF, VEGF, HGF und IL-6 im Serum von Patienten nach Ansprechen (n=21) und Nicht-Ansprechen (n=11) auf die Chemotherapie.
Tabelle 15. Korrelationen im Spearman-Rank Test zwischen angiogenetischen Zytokinen, IL-6 und beta2-Mikroglobulin bei Patienten mit MGUS oder multiplem Myelom vor einer Chemotherapie (n=67).
Tabelle 16. Vergleich der Knochenstoffwechselparameter ICTP, NTx, DPD, Osteocalcin (OC), knochenspezifische Alkalische Phosphatase (Kn-AP) und der Parameter der Krankheitsaktivität CRP und ß2-Mikroglobulin bei Patienten mit MGUS und multiplem Myelom in verschiedenen Stadien.
Tabelle 17. Korrelationskoeffizienten zwischen den Knochenstoffwechselparametern ICTP, NTx, DPD, Osteocalcin (OC), knochenspezifische alkalische Phosphatase (Kn-AP), den Parametern der Krankheitsaktivität CRP und beta2-Mikroglobulin und den Angiogenesefaktoren bFGF, VEGF, HGF und IL-6 bei Patienten mit multiplem Myelom (n=60).
Tabelle 18. Signifikanzniveau der Korrelationen im Spearman-Rank-Test zwischen den Knochenstoff-wechselparametern ICTP, NTx, DPD, Osteocalcin (OC), knochenspezifische alkalische Phosphatase (Kn-AP), den Parametern der Krankheitsaktivität CRP und beta2-Mikroglobulin und den Angiogenesefaktoren bFGF, VEGF, HGF und IL-6 bei Patienten mit multiplem Myelom (n=60).

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1.
Abbildung 1-3.
Abbildung 2.
Abbildung 3.
Abbildung 4. Kaplan-Meier Kurven der Dauer der Neutropenie nach Hochdosischemotherapie mit autologer peripherer Stammzelltransplantation als eine Funktion der Stammzellmenge. Dünne durchgezogene Linie: ge 8 x 106 CD34+/kg, dicke durchgezogene Linie: < 8 aber ge 5 x 106 CD34+/kg, dicke gestrichelte Linie < 5 aber ge 2 x 106 CD34+/kg, dünne gestrichelte Linie < 2 x 106 CD34+/kg.
Abbildung 5. Überlebenskurven von unvorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom nach Kaplan-Meier in Abhängigkeit von der Knochenmark-Vaskularisation (Cut-off: 48 Mikrogefäße/mm²). Patienten mit hoher MVD (durchgezogene Linie) haben ein signifikant kürzeres krankheitsbedingtes Überleben als Patienten mit einer niedrigen MVD (gepunktete Linie)(P<0,01).
Abbildung 6-7. Abbildung 6 zeigt eine hohe Gefäßdichte (microvessel density, MVD) vor der Therapie mit zahlreichen dünnen, geschlängelten und spreitenden Gefäßen mit oder ohne sichtbares Lumen.
Abbildung 7 demonstriert eine niedrige MVD des selben Patienten nach der Therapie, zum Zeitpunkt des Erreichens einer Remission nach konventionell-dosierter Chemotherapie.
Abbildung 8-9. Abbildung 8 und Abbildung 9 stellen korrespondierend eine hohe MVD vor der Therapie und eine niedrige MVD nach der Therapie eines Patienten dar, der eine komplette Remission nach der Hochdosischemotherapie erreichte.
Abbildung 10-11. Abbildung 10 und Abbildung 11 demonstrieren die MVD vor bzw. nach der Therapie bei einem Patienten, der keine Remission nach der Chemotherapie erreichte.
Abbildung 12. MVD vor (MVD 1) und nach (MVD 2) Chemotherapie bei den individuellen Patienten.(A) Patienten, die eine Remission nach Chemotherapie erreichten, (B) Patienten, die auf die Therapie nicht ansprachen.
Abbildung 13. Kaplan-Meier Kurven des progressionsfreien Überlebens (PFS) in zwei Gruppen von Patienten: Patienten mit einer Reduktion der MVD nach Chemotherapie (durchgezogene Linie) haben ein signifikant längeres PFS (p=0,006) als Patienten, die keine Reduktion der MVD nach Therapie erreichten (gepunktete Linie).
Abbildung 14. Korrelation der MVD und der Plasmazellinfiltration bei 67 Patienten mit multiplem Myelom vor einer Chemotherapie (r=0,521, P<0,01).
Abbildung 15. Serumspiegel von bFGF bei Kontrollpersonen, Individuen mit MGUS und Patienten mit multiplem Myelom in Stadium I, II und III (vor Chemotherapie).
Abbildung 16. Serumspiegel von bFGF, VEGF, HGF und IL-6 vor und nach Chemotherapie bei Myelompatienten, die eine Remission erreichten. Für bFGF, VEGF und HGF sind die Werte auf der Ordinate in 1x pg/ml, bzw. 10x pg/ml und 100x pg/ml aufgetragen.
Abbildung 17. Kaplan-Meier-Kurven der krankheitsbezogenen Überlebenszeit bei Patienten mit multiplem Myelom in Abhängigkeit von einer zytogenetischen Aberration. Patienten mit einer zytogenetischen Aberration (gepunktete Linie) weisen ein signifikant kürzeres Überleben als Patienten ohne eine zytogenetische Veränderung auf (durchgezogene Linie) (P<0,0001).
Abbildung 18. Krankheitsbezogene Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit multiplem Myelom in Abhängigkeit von der 13q14-Deletion (RB-1-Lokus). Patienten mit der 13q14-Deletion (gepunktete Linie) weisen eine signifikant (P=0,002) geringere Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber Patienten ohne diese Veränderung auf (durchgezogene Linie).
Abbildung 19. Krankheitsbezogene Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit multiplem Myelom in Abhängigkeit von der 17p13.1-Deletion des p53-Lokus. Patienten mit der 17p13.1-Deletion (gepunktete Linie) weisen eine signifikant (P=0,008) geringere Überlebens-wahrscheinlichkeit gegenüber Patienten ohne diese Veränderung auf (durchgezogene Linie).
Abbildung 20. Boxplots zum Vergleich der ICTP-Werte in den Gruppen MGUS (n=12), multiples Myelom (MM) Stadium I (n=19) und multiples Myelom Stadium II-III (n=41).
Abbildung 21. Boxplots zum Vergleich von ICTP, NTx und DPD bei Patienten mit MGUS versus multiplem Myelom (MM) Stadium I-III.ICTP wurde in µg/l, NTx in 100 x nmol/g Kreatinin und DPD in 100 x nmol/g Kreatinin angegeben.
Abbildung 22. Überlebenskurven nach Kaplan-Meier für Patienten mit multiplem Myelom. Die Patienten wurden nach den ICTP Serumspiegeln vor der Chemotherapie in 2 Gruppen dichotomisiert: ICTP le Medianwert und ICTP > Medianwert (P=0,014).
Abbildung 23. Anteil phänotypisch normaler Plasmazellen an allen Plasmazellen im Knochenmark bei MGUS und multiplem Myelom.
Abbildung 24. Absolute Anzahl zirkulierender atypischer Plasmazellen (CD38++/CD45-) im peripheren Blut bei MGUS und multiplem Myelom.
Abbildung 25. DNA Index der Knochenmarkplasmazellen bei MGUS und multiplem Myelom.
Abbildung 26. Prozentsatz der Knochenmarkplasmazellen in der S-Phase bei MGUS und multiplem Myelom.

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Mon Sep 30 13:32:44 2002