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3  Knochengewebe und Knochenersatzmaterialien - Theoretische Grundlagen

3.1 Knochengewebe und Knochenstoffwechsel

Der Knochen ist das am höchsten differenzierte mesenchymale Gewebe und besitzt Funktionen als Stütz-, Schutz- und Speicherorgan. Er setzt sich aus kompaktem und spongiösem Gewebe zusammen, ist in den äußeren Grenzen vom Periost bedeckt und innen in unterschiedlicher Ausprägung vom Endost ausgekleidet.
Der makroskopische Aufbau des kompakten Knochens weist dichtes Gewebe aus; im spongiösen Knochen dagegen herrscht ein Netz aus Knochenbälkchen vor. Das dem Knochen außen anliegende Periost dient mit seinen Kollagenfasern, Nerven, Blutgefäßen und zellulären Elementen nutritiven Funktionen. Periostfibroblasten haben die Fähigkeit zur Differenzierung zu Osteoblasten, den eigentlichen Knochenbildnern. Das Endost weits ähnliche Funktionen auf wie das Periost.

Mikroskopisch läßt sich der zellreiche und mineralarme Geflechtknochen als Entwicklungsstadium der Wachstumsperiode vom reifen Lamellenknochen unterscheiden. Im feingeweblichen Aufbau lagern sich bis zu 7 µm starke Lamellen konzentrisch um längsgerichtete Hohlräume, die Havers- Kanäle, und sind durch interlamelläre Kittsubstanz miteinander verklebt. Diese nutritiven Kanäle führen Nerven und Blutgefäße und sind durch kleinere querverlaufende Knochenkanäle (Volkmann- Kanäle) miteinander verbunden (Axhausen 1907,1911). In den konzentrisch angeordneten Lamellen liegen Osteozyten, die über Zellfortsätze miteinander in Verbindung stehen. Osteozyten, Lamellen und Zentralkanäle bilden zusammen eine funktionelle Einheit, das Osteon. Zwischen Osteonen liegen irreguläre Schaltlamellen.
Im Knochen liegen hauptsächlich vier Zellarten vor, die sich aus Fibroblasten des Periosts differenzieren, aus undifferenzierten Mesenchymzellen oder aus mononukleären Blutmonozyten. Fibroblasten differenzieren zu Präosteoblasten, die sich mitotisch vermehren und zu Osteoblasten ausreifen. Ruhende Osteoblasten beinhalten einen runden Kern, sind klein und stehen in enger Verbindung zu den funktionell ausgerichteten Knochentrabekeln. Osteoblasten haben die Hauptaufgabe, eine organische, kollagene, zur Mineralisation befähigte Matrix zu bilden (Smith, 1960). Die organische Matrix hat einen Anteil von 35% am Gesamtknochen. Die anderen 65% bilden die mineralische Phase. Die organische Phase besteht zu 90-95 % aus tripelhelikalen Kollagenfibrillen, zum Rest aus Glukosaminoglykanen (GAG), Lipiden, Kohlenhydraten und nichtkollagenen Proteinen. Die aktiven Knochenbildner besitzen die Fähigkeit zur Bildung von Kollagen Typ I , das als einziges in seiner Formation einer hormonellen Steuerung und dem Einfluß von Wachstumsfaktoren unterliegt (Canalis 1983). In den intrazellulär gebildeten Prokollagenketten wird Kalzium an saure Phospholipide der Zellmembran gebunden und durch Membranausstülpung extrahiert (Matrixvesikel). Bei den nach Exprimation extrazellulär erfolgenden Fibrillenbildungen wurden elektronenmikroskopisch sog. Lochzonen nachgewiesen, die die Keimzellen der geregelten mineralischen Ablagerung bilden (Wuthier et al. 1985). Unter dem Einfluß der alkalischen Phosphatase kann anorganisches Phosphat mit Kalzium reagieren und nadelförmige Kristalle aus Hydroxylapatit bilden.

Osteoblasten geben neben dem Kollagen weitere Substanzen in die neugebildete Matrix ab, die partiell an der nachfolgenden Mineralisation beteiligt sind. Nachweislich wurden in den vergangenen Jahren verschiedenste Faktoren, die die Knochenformation steuern, benannt: es sind dies neben Glykosaminoglykanen (GAG) auch „bone morphogenetic proteins“ (Urist et al. 1979), der „human sceletal growth factor“ hSGF (Farley et al. 1982), der „matrix factor“ (Sampath et al. 1982) und die „bone derived factors“ I und II (Canalis u. Raisz 1979). Es wird davon ausgegangen, daß die genannten Faktoren ebenfalls Produkte aktiver Osteoblasten sind. Hydroxalapatit - Ca10(Po4)6(OH)2- ist der Prototyp des ausgereiften Knochenminerals, kommt aber in Reinform nicht vor, sondern ist ein mit Karbonat- und Hydrogenionen angereichertes, biologisch präzipitiertes Apatit-Analogon, in dem Kalziumionen partiell durch Eisen-, Magnesium- und Bleiionen ersetzt sind (Anderson 1978). Hydroxylapatit entsteht in einem autokatalytischen Prozeß aus Kalziumphosphat (Brushite). Osteoid, eine unverkalkte Knochengrundsubstanz, mineralisiert durch den Einfluß der in den Osteoblasten enthaltenen alkalischen Phosphatase durch Einlagerung von Hydroxylapatit und führt zum Knochenanbau, dem sog. remodeling. Hat sich im Osteoid ein Kristallisationszentrum gebildet, schreitet die weitere Mineralisierung durch wachstumssteuernde Proteine auf die noch nicht verkalkten Matrixbereiche über und bildet Kristallisationsfronten (Adler 1992).
[Seite 10↓]Die Knochenbildner mauern sich auf diese Art ein und werden dann zu Osteozyten, die durch Zellausläufer miteinander in Verbindung stehen und für die weitere Lebensfähigkeit des Knochens verantwortlich sind. Sie liegen in kleinen Lakunen in der verkalkten Knochensubstanz. Jugendliche Osteozyten setzen den Knochenanbau fort, ältere haben mehr osteolytische Aktivitäten. Eine Anfärbbarkeit der Osteozyten im mikroskopischen Bild gilt als Zeichen von Vitalität. Leere Lakunen sprechen für Knochennekrosen.

Knochenzellen mit resorptiver Funktion sind die Osteoklasten. Einkernige Osteoklasten liegen in kleineren Resorptionslakunen, mehrkernige sind in größeren Buchten, den Howship-Lakunen, mikroskopisch leicht zu erkennen. Diese Zellen enthalten saure Phosphatase und proteolytische Enzyme und sind somit in der Lage, verkalkte Knochensubstanz zu resorbieren.
Vereinzelt wird die Knochenresorption mehr den Osteoblasten als den Osteoklasten zugesprochen, da sie als einzige Knochenzellen die für die Lösung der organischen Grundsubstanz notwendige neutrale Kollagenase aufweisen (Sakamoto u. Sakamoto 1986).
Die Bindegewebszellen des Knochens sind die Fibroblasten im Periost und Endost. Sie bilden kollagene Fasern, die bei pathologischer Anreicherung zur Knochenmarkfibrose führen können.

Dem Knochen liegen Zellverbände zugrunde, deren teilweise konträre Wirkung den Aufbau, die Aufrechterhaltung der Vitalität und die reparativen Vorgänge ermöglichen. Die Vitalität lebenden Knochens ist abhängig von einer ausreichenden Blutversorgung. Über zuführende arterielle Hauptgefäße in langen Knochen werden abzweigende und in einem feinen arteriellen Netzwerk endende Gefäße im Markbereich versorgt. Von außen sorgen zahlreiche perforierende periostale Gefäße für die Blutversorgung. Das arterielle Blut geht über in verzweigte kortikale Kapillaren und mündet in Marksinusoide, die ihrerseits in den venösen Kreislaufschenkel in Form von Zentralvenen oder Sammelvenen führen. Hierbei sind die Gefäßverhältnisse in langen Röhrenknochen nicht identisch mit denen platter Knochen wie z.B. des Schädeldaches.

Das Knochengewebe kann aus zwei unterschiedlichen Mechanismen hervorgehen und aus einer desmalen (bindegewebigen) oder einer chondralen (knorpeligen) Ossifikation entstehen.
Beide laufen selten isoliert ab. Im Schädelbereich sind die platten Schädelknochen und die Fontanellenverknöcherung desmalen Ursprungs. Lange Röhrenknochen und der Unterkiefer entstammen der chondralen Ossifikation. Das wesentliche physiologische Wachstum erfolgt durch die enchondrale Ossifikation, die in den knorpeligen Wachstumsfugen der Epiphysen zum Längenwachstum führt. Die Dickenzunahme des Knochens erfolgt periostal-desmal (Adler 1983).

Wachstum, Knochenstruktur und Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel des Knochens unterliegen einer Fülle von Regulationsmechanismen. Das von den Nebenschilddrüsen gebildete Parathormon (PTH) bewirkt im Magen-Darm-Trakt eine verstärkte Kalziumresorption, in der Niere dagegen eine erhöhte Kalzium- und Phosphatausscheidung. Die Osteoklasten werden im Knochen aktiviert, die Osteoblasten unter dem Einfluß des Hormons in Fibroblasten umgewandelt. Bei gleichzeitiger Stimulierung von Knochenbildnern und Knochenlösern überwiegt die osteoklastisch-resorptive Aktivität. Der Antagonist des Parathormons ist das Calcitonin, das in den C- Zellen der Schilddrüse gebildet wird. Es hemmt die Osteoklastenaktivität und fördert die Differenzierung von Fibroblasten zu Osteoblasten. Daneben greifen die Wirkungen des Wachstumshormons STH (somatotropes Hormon), des TSH (Schilddrüsen stimulierendes Hormon) und des ACTH (adreno-cortico-tropes Hormon) und pathologische Veränderungen der ossären Durchblutung in den Regulationskreis von Knochenstruktur und Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel wesentlich ein (Bourne 1972).

Zugfestigkeit und Dehnbarkeit des Knochens sind hauptsächlich bedingt durch die kollagenen Fasern der Knochengrundstruktur. Die eingelagerten Minerale verleihen ihm die hohe Druckfestigkeit. Die funktionelle Beanspruchung eines Knochens verleiht ihm die äußere Form und Binnenstruktur. Außergewöhnliche Belastungen können Formveränderungen im Sinne von Deformierungen hervorrufen. Ein typisches Beispiel sind Unterkiefergelenkveränderungen im Sinne einer deformierenden Arthropathie bei Myoarthropathien oder dem sog. Dysfunktionssyndrom (Schulte 1966, Eschler 1963, Converse 1977).


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3.2 Knochenersatzmaterialien

Seit der Einführung standardisierter Operationsverfahren zur Stabilisierung des substanzgeschwächten oder in seiner Kontinuität unterbrochenen Knochens durch moderne Osteosynthesematerialien ist es größtenteils möglich, eine funktionsstabile Beweglichkeit und die Stützfunktion des Knochens wiederherzustellen. Ein optimaler Ersatz kann dadurch jedoch nicht erfolgen. Erst die Auffüllung solcher Defekte durch autogenen oder allogenen Knochen kann eine annähernde funktionelle und ästhetische Restitution erbringen.

Für ein solches Vorgehen wurden von verschiedenen Autoren die spezifischen Anforderungen an das Wirtslager und die zellulären Stoffwechselvorgänge beschrieben (Marchand 1901, Axhausen 1907, Lexer 1911, Urist u. Mc Lean 1952 und de Boer 1988).

Aus diesen Erkenntnissen und den Erfahrungen der klinischen Praxis heraus wurde versucht Substanzen zu finden, die statt des autogen oder allogen transplantierten Knochens benutzt werden könnten. Hinzu kommen forensische und hygienische Aspekte, da für Knochentransplantationen stets vitale Indikationen fehlen. Mit der Transplantation von allogenem Knochen ist, in gleicher Art wie bei Bluttransfusionen und Transplantationen parenchymatöser Organe, das Risiko der Übertragung von Infektionskrankheiten verbunden. Dies hat vor allem in Hinblick auf die HIV-Problematik in den vergangenen zehn Jahren an Bedeutung gewonnen, auch wenn einheitliche Richtlinien zum Führen einer Knochenbank in Deutschland gesetzlich verankert wurden (Knaepler et al. 1994, Hofmann 1992, Rubin et al. 1988, Rudolph et al. 1990).

Das Ziel der Entwicklung alternativer Substanzen sollte sein:

Diese Substanzen, die anstelle körpereigenen Knochens oder Spenderknochens implantiert werden können, werden unter dem Begriff Knochenersatzmaterialien zusammengefaßt (Rueger 1992).

Bislang haben Knochenersatzmaterialien die an sie gestellten Erwartungen nicht erfüllt, denn trotz der Transparenz der grundlegenden Abläufe der Knochenbildung und -heilung und der intensiven Forschung auf dem Biomaterialsektor gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keinen vollwertigen Ersatz für den autogenen Knochen.

Nach Rueger (1992) sind Knochenersatzmittel, die synonym für Knochenersatzmaterialien gebraucht werden, synthetische-anorganische oder biologisch-organische Verbindungen, die bei Bestehen eines knöchernen Defektes anstelle autogenen oder allogenen Knochens in den Defekt implantiert werden. Es soll eine schnelle und sichere Durchbauung des Defizites aufgrund einer Förderung der Knochenheilung durch den Ersatzstoff erreicht werden. Durch das biologisch aktive Ersatzmaterial soll ein vitaler, funktionsstabiler Knochen entstehen. Angestrebt wird eine Osteoinduktion im Sinne einer Stimulation der Osteoneogenese im Gebiet der Implantation. Es ist jedoch auch eine knöcherne Reparation durch Osseointegration des Biomaterials unter Bildung einer innigen Verbindung des Ersatzmittels mit dem Knochen denkbar, die ohne Umbildung des Implantates in „neuen“ Knochen abläuft.

Zum Verständnis der Interaktionen zwischen Implantat und Wirtslager sind Begriffsklärungen notwendig. Je nach Herkunft des knöchernen Defektes, Lokalisation, Größe und lokaler Durchblutung trifft ein implantiertes Knochenersatzmaterial auf inhomogene Ersatzlager, die Lexer (1911) in einer aktuell noch gültigen Einteilung unterschied in das ersatzunfähige Lager, das ersatzschwache Lager und das ersatzstarke Lager.

Eine der Hauptbedingungen für die Einordnung sind die lokalen Durchblutungsverhältnisse und die Fähigkeit, das Transplantat vaskulär zu erschließen. Urist hat über Jahrzehnte wegbereitend [Seite 12↓]weitere entscheidende Aspekte der Anforderung an das Lager erkannt und die Proliferationsfähigkeit und Vitalität des Lagerknochens und der umgebenden Weichgewebe, die mechanische Stabilität und Infektfreiheit des Lagers sowie die immunologische Abwehrlage des Gesamtorganismus genannt (Urist 1952, 1980) .

Substanzen zum Knochenersatz entstammen vielfältigen und chemisch sowie strukturell differenten Ausgangsmaterialien mit unterschiedlichen Auswirkungen auf das Implantatlager. Deshalb ist eine klinisch gebräuchliche Klassifikation dieser Materialien bislang nicht gelungen.

Hench und Ethridge (1982) sowie Hench und Wilson (1979) haben diese Substanzen nach ihrer Reaktion im Implantatlager in solche eingestuft:

Einer Einteilung Osborns folgend wird nach der Bioaktivität unterschieden, die verschiedene Formen des Verbundes zwischen Implantat und Knochen hervorruft (Osborn et al. 1979,1985,1987):

Rueger ist es zu verdanken, daß ein umfassender Versuch der Klassifizierung von Knochenersatzmitteln unternommen wurde. Er bezieht über die biologische Wirksamkeit hinaus auch die Herkunft der Verbindungen, ihre chemische Zusammensetzung und die Eingruppierung in Einzelsubstanzen und Substanzkombinationen mit ein (Rueger 1992).

Demnach werden in der ersten Klasse Knochenersatzmaterialien zusammengefaßt, die anorganischer, synthetischer Natur sind. Die zweite Klasse beinhaltet Stoffe, die organischer, biologischer Herkunft entstammen. In der dritten Klasse finden sich ‘Composites’, die durch Addition verschiedener, nicht einheitlicher Materialien gekennzeichnet sind.


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Diese Klassifizierung findet in der folgenden Übersicht ihre Berücksichtigung (Abb. 1). Sie soll die Zugehörigkeit häufig angewendeter Knochenersatzmaterialien systematisieren:

Abb. 1: Systematik der Knochenersatzmittel

Abb. 1: Systematik der Knochenersatzmittel

3.2.1 Autogene Knochentransplantate

Autogener Knochen ist aufgrund seiner hohen biologischen Potenz und seiner biomechanisch adäquaten Eigenschaften als Optimum zur Knochentransplantation betrachtet worden. Seine Anwendung ist jedoch durch die begrenzte Verfügbarkeit beschränkt (Klinge et al. 1992). Außerdem bedarf es in der Regel einer Entnahmemöglichkeit, was die Spendermorbidität und die Wahrscheinlichkeit chirurgischer Komplikationen steigert (Gerngroß et al. 1982; Grob 1986, Ellis 1993).
Axhausen wies bereits 1962 nach, daß in freien Knochentransplantaten Osteoblasten überleben, wenngleich heute bekannt ist, daß der größte Teil von ihnen in Abhängigkeit von den Transplantateigenschaften und der Qualität des Transplantatlagers bis zur vollständigen Revaskularisation zugrunde geht (Axhausen W. 1962, Aebi u. Regazzoni 1989b). Dabei hat sich gezeigt, daß Spongiosatransplantate in ihrer osteogenen Potenz soliden Kortikalistransplantaten überlegen sind (Dumbach 1987, Lentrodt et al. 1985), da sie die besseren Voraussetzungen zur Ernährung durch Diffusion bis zur vollständigen Revaskularisation des Transplantates, einen höheren Grad der Vaskularisation und der Umbauraten sowie einen höheren Zellanteil aufweisen (Eitel et al. 1980, Roesgen 1991). Autogene Spongiosatransplantate verfügen jedoch über eine geringe mechanische Stabilität. Daher kommen in mechanisch belasteten Transplantatlagern überwiegend kortikospongiöse Transplantate zur Anwendung.
Während in der unmittelbaren Umgebung des benachbarten Lagerknochengewebes die Vitalität des Transplantates unbeeinträchtigt ist, zeigen weiter entfernt liegende Transplantatanteile regressive Veränderungen (Höltje 1979a,b). Es wurde deshalb empfohlen, die Dicke von Knochentransplantaten möglichst gering zu halten (Reuther 1979). Nach der anfänglichen Phase der Angioneogenese, welche von einer Entzündungsreaktion begleitet wird, kommt es zu einem Knochenabbau durch Osteoklasten und einwandernde Makrophagen. Einsprossende Gefäße, mesenchymales Gewebe und zu einem geringen Anteil von den überlebenden Osteoblasten aus expandierendes Knochengewebe besiedeln die ehemaligen Markräume. Der schleichende Ersatz durch vitales Knochengewebe vollzieht sich während dieser Umbauvorgänge längs der Transplantatachse vom angrenzenden Knochengewebe aus zur Mitte des Transplantats (Burchardt 1983). In Abhängigkeit von der Transplantatgröße, vom Transplantattyp sowie vom Transplantatlager können sich diese Vorgänge auch über mehrere Jahre erstrecken.

Im Gegensatz zu freien autogenen Knochentransplantaten bleiben bei gestielten sowie bei mikrochirurgisch revaskularisierten Transplantaten die Struktur, der Metabolismus und damit der überwiegende Anteil der vitalen Knochenzellen durch den Gefäßanschluß erhalten (Weiland et al. [Seite 14↓]1983, Weiland 1989, Aebi et al. 1989). Daher können solche gefäßgestielten Transplantate bei ausgedehnten Defekten sowie in ersatzschwachen bzw. ersatzunfähigen Transplantatlagern verwendet werden, da sie nicht auf die Ernährung durch Diffusion bzw. die Revaskularisierung durch das Lagergewebe angewiesen sind. Durch die Vitalerhaltung der Osteoblasten sowie ihrer Stammzellen bei gestielten oder mikrochirurgisch anastomosierten Transplantaten wird ein wesentlich schnellerer Ein- und Umbau erzielt (Weiland 1989). Experimentelle und klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß durch Gefäßaussprossung aus einem solchen Transplantat eine Revaskularisation des Lagers und damit eine vom Transplantat auf das Lager übergreifende Knochenneubildung erzielt werden kann (Gonzales del Pino et al. 1990, Uchida u. Sugioka 1990, Schwetlick et al. 1988).

3.2.2 Allogene Knochenimplantate

Der klinische Einsatz allogener Knochenimplantate birgt, wie die Transfusion von Blutprodukten und die Transplantation parenchymatöser Organe, die potentielle Gefahr der Übertragung von bakteriellen und viralen Infektionskrankheiten. Ein weiteres Problem sind immunologische Abwehrprozesse gegen das allogene Implantat. Die zellulären Elemente des Implantates sind Träger der antigenen Strukturen, während die antigenen Eigenschaften der Matrix letztlich noch nicht geklärt sind (Katthagen 1986). Daher bedarf es der Zusammenarbeit mit einer Knochenbank, die für die Qualität der Implantate sowie für die Dokumentation der Implantation verantwortlich ist. In den USA werden die Aufbereitung, Konservierung sowie die Verteilung von allogenen Knochenimplantaten von großen überregionalen Knochen- und Gewebebanken vorgenommen. Ein Äquivalent dieser Organisationsform besteht in Europa unter dem Namen Bioimplant-Services als Dependanz von Eurotransplant. Speziell aufbereitete oder konservierte allogene Knochenimplantate können auch von kommerziellen Anbietern bezogen werden. In Deutschland werden überwiegend allogene Implantate aus klinikeigenen Knochenbanken verwendet. Verbindliche Richtlinien für Knochenbanken wurden erstmals 1979 von der American Association of Tissue Banks veröffentlicht (American Association of Tissue Banks 1979). Aufgrund der HIV-Problematik wurden diese Richtlinien 1991 überarbeitet (American Association of Tissue Banks 1991). Auch in Deutschland bestehen seit 1990 verbindliche Richtlinien, die 1996 vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer überarbeitet wurden (Richtlinien zum Führen einer Knochenbank 1990, 1996). Allogene Knochenimplantate zählen in Deutschland zu den Arzneimitteln gemäß § 3 Ziffer 3 Arzneimittelgesetz.

Unter den allogenen Knochenimplantaten finden heute weltweit am häufigsten kältekonservierte oder lyophilisierte Implantate Verwendung. Zur Verhinderung der Autolyse werden die Implantate bei der Kältekonservierung bei -70 bis -80 °C gelagert (Friedlaender 1983, O’Sullivan 1993). Ende der 50er Jahre wurde die Gefriertrocknung (Lyophilisation) als Konservierungsverfahren für Knochenimplantate eingeführt (Kreuz et al. 1951). Diese Methode hat den Vorteil, daß der Knochen auch bei Raumtemperatur gelagert werden kann. Untersuchungen haben ferner gezeigt, daß durch die Lyophilisation die Antigenität von allogenen Knochenimplantaten reduziert wird (Brooks et al. 1963, Friedlaender et al. 1983). Die knochenreparative Potenz allogener Knochenimplantate resultiert überwiegend aus der Bereitstellung poröser Leitstrukturen, die im Sinne der Osteokonduktion, insbesondere bei allogenen Spongiosaimplantaten, sowie im Rahmen des schleichenden Ersatzes durch das umgebende Knochengewebe, insbesondere bei allogenen Kortikalisimplantaten, durchbaut bzw. ersetzt werden.

Die eingangs erwähnten, mit der allogenen Knochentransplantation verbundenen Risiken, die sich auch durch aufwendige Voruntersuchungen nicht ausschließen, sondern nur minimieren lassen, haben zu einer zunehmend kritischen Bewertung dieses Verfahrens geführt. Erfolgversprechende Ankündigungen über osteoinduktiv wirkende Substanzen haben sich bislang im klinischen Alltag nicht bestätigen können (Kübler 1997).

3.2.3 Alloplastische Knochenersatzmaterialien


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Bereits frühzeitig wurde versucht, Substanzen zu finden, die anstelle von autogenem oder allogenem Knochengewebe eingesetzt werden könnten. Damit wurde das Ziel verfolgt, allogene Knochenimplantationen zu vermeiden, die autogene Transplantation unnötig zu machen und durch die Verwendung alternativer Substanzen die Menge des benötigten Knochens zu verringern. Weitere Ziele sind, die Knochenheilung sowohl in Bezug auf die Menge und Qualität des neugebildeten Knochens, als auch in Bezug auf die pro Zeiteinheit gebildete Knochenmenge positiv zu beeinflussen, d. h. die knöcherne Reparation durch ein Knochenersatzmaterial zu beschleunigen. Unter dem Begriff Knochenersatzmaterialien werden Substanzen zusammengefaßt, die anstelle von körpereigenem Knochen oder Spenderknochen eingesetzt werden können (Rueger 1992).

Zahlreiche Implantate aus physikalisch und chemisch differenten Stoffgruppen wurden auf ihre Eignung als Knochenersatzmaterial getestet. Trotz der Transparenz der grundlegenden Abläufe der Knochenbildung und -heilung und der intensiven Forschung auf dem Biomaterialsektor gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keinen vollwertigen Ersatz für den autogenen Knochen.

Vollsynthetische Materialien, wie Polymethylmethacrylate, Polyethylen, Polytetrafluorethylen, Polyamid und Silikon besitzen eine reine Platzhalterfunktion bei der Defektrekonstruktion sowie bei der Augmentation hypoplastischer Gewebe. Daneben existieren auch Materialien, die durch den umgebenden Knochen wenigstens zum Teil durchbaut werden können, wie zum Beispiel Kalziumphosphate und Glaskeramiken. Insbesondere Hydroxylapatit findet seit Jahren vielfach klinischen Einsatz. Aufgrund der Tatsache, daß Hydroxylapatit einen natürlichen Bestandteil des anorganischen Knochengewebes darstellt sowie wegen seiner sehr guten Gewebeverträglichkeit und seiner knochenbildenden Eigenschaften, wurden in den 80er Jahren große Hoffnungen in dieses Material gesetzt, die sich aber nur teilweise erfüllten (Jarcho 1981, Müller-Mai et al. 1990, Osborn 1979,1985,1987). Zwar kommt es im engen Kontaktbereich zwischen Hydroxylapatit und Knochen zum randständigen An- bzw. Einwachsen von Knochengewebe in die porösen Strukturen der Hydroxylapatitkeramik, es tritt jedoch keine aktive Knochenregeneration durch neu gebildete Osteoblasten ein (Donath et al. 1985, Rueger 1992). In zunehmendem Abstand vom Knochenlager findet sich eine bindegewebige Einscheidung der Granula unabhängig vom verwendeten Hydroxylapatit-Typ (Pongsiri 1992). Das Material wird nicht oder nur stark verzögert resorbiert. So kommt es im günstigsten Fall zu einer knöchernen Durchbauung der Implantate. Damit ergibt sich, wie bei allen nicht resorbierbaren Knochenersatzmaterialien, die als Fremdkörper im Empfängerorganismus verbleiben, die Gefahr der Implantatdislokation, entzündlicher Gewebereaktionen, der Infektion sowie der Implantatabstoßung. Das persistierende Implantatmaterial stellt einen biomechanischen Schwachpunkt des rekonstruierten Knochenbezirkes dar (Kübler 1997). Hydroxylapatit erfüllt alle Anforderungen, die bezüglich Histokompatibilität an ein Knochenersatzmaterial gestellt werden müssen. Nach Untersuchungen von Meenen, Osborn u.a. wirkt es weder antigen, noch toxisch oder kanzerogen (Osborn et al. 1978 u. 1985) .

Auch Trikalziumphosphat bewirkt keine Osteostimulation. Lediglich in der Implantatperipherie kommt es zu einem osteokonduktiven Effekt. Trikalziumphosphat weist, verglichen mit Hydroxylapatit, ein günstigeres Resorptionsverhalten auf. Jedoch erfolgt in vielen Fällen die chemisch physikalische Auflösung des Trikalzium­phosphats so schnell, daß sich auf seiner Oberfläche kein biologisches Apatit ablagert, auf dem Knochen gebildet werden könnte. Die sich auflösende Fläche erlaubt keine Proteinabsorption und Zellanlagerung. Nach der Implantation tritt gleichzeitig eine sterile entzündliche Reaktion mit einer Häufung von Lymphozyten und Plasmazellen ein. Die Transport- und Phagozytosekapazität der resorbierenden Zellen ist frühzeitig überlastet, so daß es nach dem Absterben der Zellen zur Freisetzung des aufgenommenen Materials im Gewebe kommt (Reif et al. 1998, Günther et al.1998).

3.2.4 Andere Knochenersatzmaterialien

Demineralisierte Knochenmatrix, Knochengelatine und hochgereinigte Matrixextrakte sind Arten heterologer Knochenersatzmaterialien, denen ein osteostimulativer Effekt zugeschrieben wird. Verschiedene Beobachtungen in den 70er Jahren führten zu der Annahme, daß die biologische Aktivität osteogener Knochenersatzmaterialien auf die Wirkung von Induktoren zurückzuführen sei, die aus der Knochenmatrix diffundieren. Die Grundlagen legte Urist, indem bei heterotoper Implantation in den Muskel eine Knochengewebsbildung nachgewiesen wurde (Urist 1965). Nach [Seite 16↓]heterotoper und orthotoper Implantation konnte die Dynamik des Knochenstoffwechsels determiniert werden. Demnach ensteht über den Prozeß der Chondrogenese 9 Tage nach Implantation eine Matrix, auf deren Basis 5 Tage später eine Mineralisation mit Gefäßeinsprossung und ablaufender enchondraler Osteogenese einsetzt und Knochengewebe entsteht (Mulliken et al. 1984, Glowacki et al 1981, 1983). Eine Reihe von Aminosäurestrukturen wurden aus dem Pool der Knochenmatrixextrakte, zusammengefaßt unter dem Begriff „bone morphogenetic proteins“ (BMP), isoliert. Neue Trends bestehen in der Extraktion einzelner Matrixproteine und der rekombinanten Herstellung.

Eine Weiterentwicklung konventioneller demineralisierter Knochenimplantate stellt der AAA-Knochen dar (autolysierter, antigenextrahierter, allogener Knochen), der keine alloantigenen Eigenschaften mehr aufweist und derart auf den Knochenbildungsprozeß störend wirkende Einflüsse ausschließt (Kübler et al. 1999).

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß das Problem des Knochenersatzes aufgrund der unterschiedlichen Nachteile der verschiedenen Ersatzmaterialien noch nicht endgültig gelöst ist. Dazu zählen bei autogenen Transplantaten die Entnahmemorbidität, die verzögerte Inkorporation und Volumenverluste bei frei transferiertem Knochen. Bei den allogenen und xenogenen Knochentransplantaten sind es die Lagerungsprobleme, die nicht immer beherrschbaren Immunreaktionen sowie das Restrisiko einer übertragbaren Virusinfektion. Den Kalziumphosphatkeramiken mangelt es an mechanischer Festigkeit, es kommt nur zu einer peripheren knöchernen Durchbauung und zu Volumenverlusten durch Resorption ( Saffar et al. 1990, Horch et al. 1985). Gering resorbierbare Hydroxylapatitkeramiken bieten bei Persistenz des Ersatzmaterials ungünstige Voraussetzungen zur mechanischen Belastbarkeit des Knochens.

3.3 Knochenreparation

3.3.1 Osteokonduktion und schleichender Ersatz

Materialien, die eine geeignete, rein passive Leitstruktur besitzen, durch die das umgebende Lagerknochengewebe einwachsen kann, werden als osteokonduktiv bezeichnet (Burchardt, 1983). Die porösen Strukturen simulieren im Sinne eines Leitschieneneffektes eine vom Lagergewebe ausgehende Knochenneubildung. Nach einer stattfindenden mesenchymalen zellulären Differenzierung sprossen Gefäße ein und führen über eine Vaskularisation zu einer Knochenregeneration ohne vorherige Resorption des Knochenersatzmaterials (Katthagen 1993). Die natürliche Spongiosa stellt hinsichtlich Architektur und Dimensionierung dabei eine Idealstruktur dar (Schenk 1991). Mit der Entwicklung biokompatibler poröser Kalziumphosphatkeramiken wurde versucht, diesen Mechanismus für die Knochenregeneration nutzbar zu machen.

Wesentliche Parameter für die Osteokonduktion sind dabei die Porendurchmesser sowie das Vorhandensein und der Durchmesser interkonnektierender Poren im Knochenersatzmaterial, aber auch die Qualität des Lagerknochens.

Für das Einwachsen bindegewebiger Strukturen sind Porendurchmesser von 5 - 15 µm ausreichend. Mineralisierte Knochengewebe können erst in Poren mit einer Dicke ab 100 µm einwachsen. Osteonähnliche Strukturen benötigen entsprechend der natürlich im Knochen vorkommenden Kanäle Durchmesser von mehr als 200 µm (Schenk 1991). Die Einwanderung von perivaskulärem Gewebe, Blutgefäßen und undifferenzierten Mesenchymzellen geht ausschließlich vom knöchernen Anteil des Lagergewebes aus. Die Anforderungen an das Implantatlager zum Erreichen einer Osteokonduktion sind hoch. Es muß eine ausreichend große, möglichst lückenlose Anlage zum Implantat aufweisen. Lexer erkannte als erster den Einfluß des Knochenlagers auf das Einheilen von Knochentransplantaten. Dies gilt in gleicher Weise für Knochenersatzmaterialien. Lexer unterbreitete die heute noch gültige Einteilung in ersatzstarkes, ersatzschwaches und ersatzunfähiges Lagergewebe (Lexer 1908 u. 1911).

Die Reparationsfähigkeit hängt von zahlreichen Faktoren ab wie Patientenalter, Defektgröße, Knochenart, Vaskularisation, Stabilität u.a.m.. Wegen der multifaktoriellen Bedingheit kann eine generelle Zuordnung definierter anatomischer Regionen des knöchernen Stützgewebes hinsichtlich [Seite 17↓]der Qualität des Knochens nicht gegeben werden.

Schwarz inaugurierte, ersatzschwaches und ersatzunfähiges Lager praktisch gleichzusetzen und unter diesem Begriff solche spontanen Reparationsprozesse zusammenzufassen, die über eine geringe und auf den Defektrand begrenzte Knochenapposition nicht hinausgehen (Schwarz, 1989). Bei der Betrachtung von Knochendefekten kritischer Größe, den tierexperimentell beschriebenen „critical size defects“, muß ,abhängig von der Qualität des Lagergewebes, zwischen spontaner, zentripetal gerichteter Regeneration der Knochens und der biologischen Wirkung von Knochenersatzmaterialien unterschieden werden (Schmitz et al. 1986, Kübler et al. 1998). Ein ersatzstarkes Lager ist von sich aus fähig, einen gegebenen Knochendefekt weitgehend oder völlig zu reparieren.

Bei der Überpflanzung avitalen, nicht sequestrierten Knochens als allogenes oder autogenes Transplantat wird durch Gefäßeinsprossung, Resorption und Apposition dieser durch neuen Knochen ersetzt. Dieser Prozeß wird als schleichender Ersatz (creeping substitution) bezeichnet (Sevitt, 1981).

3.3.2 Zellvermittelte Osteogenese

Die Osteogenese durch verpflanzte, vitale und knochenbildende Zellen stellt einen weiteren Wirkmechanismus der Knochenregeneration dar. Die Anforderungen an das Transplantatbett sind wesentlich geringer. Die Wertigkeit des Knochenersatzes bezüglich seiner Dynamik ist als qualitativ und quantitativ wesentlich höher anzusetzen als der durch Osteokonduktion. Hierin liegt der wesentliche Vorteil autogener Knochentransplantate begründet, bei denen es zur Verpflanzung vitaler Osteoblasten und undifferenzierter Vorläuferzellen kommt. Bei der Transplantation spongiösen Knochens wirkt der physiologische Mechanismus der zellvermittelten Osteogenese am effizientesten. Kortikaler Knochen hat demgegenüber einen geringeren Anteil vitaler zellulärer Strukturen und wirkt hauptsächlich osteokonduktiv (Kübler 1997). Bei der Transplantation ist der Anteil überlebender
Knochenzellen entscheidend für den Effekt der zellvermittelten Osteogenese. Freie autogene Transplantate zeigen einen geringeren Effekt als gefäßgestielte, anastomosierte (Axhausen 1962, Aebi u.Regazzoni 1989).

3.3.3 Osteostimulativer Effekt und Osteoinduktion

Der Effekt beruht auf einer Freisetzung lokal wirksamer Wachstumsfaktoren, die in der organischen Matrix des Knochens vorhanden sind. Die Freisetzung erfolgt durch die frühzeitige Resorption des eingebrachten autogenen Knochens über Makrophagen bzw. Blutmonozyten, mehrkernige Fremdkörperriesenzellen und Osteoklasten, deren Differenzierungen gegeneinander umstritten sind. Die Mediatoren führen durch eine angiokinetische Wirksamkeit zu einem Einsprossen perivaskulären Bindegewebes mit Ausbildung von Kapillarschlingen und laufen damit gleichzeitig mit dem osteokonduktiven und zellvermittelten Effekt ab. Erst durch die Vaskularisation ermöglichen sie die Möglichkeit des Zellaustausches, der für den Wiederaufbau des Knochens notwendig ist. Über eine chemotaktische Wirkung der Faktoren auf zirkulierende, pluripotente Zellen und deren extravasalen Übertritt in die Transplantatregion wird dort ein reagibler Zellpool angereichert. Unter dem Einfluß der Faktoren tritt eine Proliferation mit anschließender Differenzierung der Zellen ein, durch die die Knochenbildung und -formierung angeregt wird. Dieser stimulative Effekt wirkt nicht nur auf die Bildung antransportierter Zellen, sondern auch auf bereits im Transplantat vorhandene Präosteoblasten, Osteoblasten, Osteozyten und vermutlich auch auf Osteoklasten (Rueger 1992). Dem Einfluß osteostimulativ wirksamer Wachstums- und Reifungsfaktoren unterliegen also offensichtlich nicht nur ortsständige determinierte Zellen, sondern auch pluripotente, undifferenzierte zirkulierende Zellen.


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31.08.2004