6 Calciumcarbonat-Implantate in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

6.1 Material und Methode

Von 1992-1996 wurden 68 Patienten knöchernen Defektrekonstruktionen unterzogen, bei denen insgesamt 89 verschiedenartige Calciumcarbonat-Implantate koralliner Herkunft inkorporiert wurden (Biocoral®, INOTEB, St. Gonnery, Frankreich). Die Altersverteilung lag zwischen 11 und 69 Jahren mit einem Mittel von 25,9 Jahren. Insgesamt wurden 25 weibliche und 42 männliche Patienten operiert.

Biocoral® ist eine mikro- und makroporöse Calciumcarbonatkeramik in Aragonit-Struktur, gewonnen aus den Skeletten der Südseekorallen Macroporaria (chemisch-physikalische Eigenschaften Kap. 4.2.2.3). Das als Formkörper, Block oder Granulat vorliegende Knochenersatzmittel wurde vor der Implantation der gewünschten Form angepaßt. Die Fixierung erfolgte entweder durch Klemmpassung zwischen den defektbegrenzenden Knochenfragmenten, Fixierung mit Fibrin-Gewebekleber, Titan-Schrauben und Miniplatten oder durch subperiostale bzw. submuköse Einlagerung. Bei Patienten, bei denen das Ersatzmaterial durch ein Osteosyntheseverfahren fixiert wurde, ist das verwendete Titanmaterial in Form von Schrauben- oder Miniplatten nach frühestens 12 Monaten entfernt worden. Bei diesen Patienten wurden bei der Entfernung des Osteosynthesematerials repräsentative Gewebeproben aus dem Bereich des Implantates gewonnen werden, die auf Knochenneubildungsprozesse und zelluläre Abwehrmechanismen untersucht wurden. Aus ethischen Gründen war im Rahmen der sekundären Modellierung des zu Knochen umgebauten Implantates nur bei diesen Patienten die Entnahme repräsentativer Gewebeproben zulässig. Diese Präparate wurden einer histologischen Aufarbeitung mit entkalkter und nicht entkalkter Einbettung zugeführt.

Bei Patienten, die entzündliche Reaktionen auf die Implantation von Calciumcarbonat aufwiesen, wurde Entzündungssekret nach Sterilabstrich mikrobiologisch auf die Beteiligung von Keimen überprüft.

Ein 18monatiger Nachbeobachtungszeitraum nach dem operativen Eingriff ergab sich aus dem zeitlichen Ablauf der diagnostischen Methoden für den Nachweis der Umbauprozesse des Knochenersatzmaterials. Konventionelle Röntgen- und computertomografische Untersuchungen zur Diagnsotik der knöchernen Defizite bildeten die allgemeine Operationsvorbereitung.

Bei 15 Patienten, die älter als 18 Jahre waren, wurde eine präoperative baseline-Knochenszintigraphie in planarer und SPECT-Technik durchgeführt. In Abständen von jeweils sechs Monaten wurde der Befund durch vergleichbare röntgenologische Untersuchungen dokumentiert. Patienten mit einer präoperativen Knochenszintigraphie wurden gleichartigen Untersuchungen 3 Monate, 9 Monate sowie 15 Monate nach dem Eingriff unterzogen.

Das Vorgehen entsprach einem Protokoll der Ethikkommission des Universitätsklinikums Charité.

6.1.1 Indikationen der Implantationen

Biocoral® wurde als Knochenersatz bei Kiefer-Spalten (Lippen-Kiefer-Gaumenspaltträger), bei entzündlich bedingten Knochendefekten des Gesichtsschädels, bei angeborenen oder erworbenen Anomalien des Schädelskeletts, bei Defekten nach tumorchirurgischen Eingriffen des Unterkiefers und Gesichtsschädels, bei der Auffüllung zystischer oder pseudozystischer Knochendefekte sowie bei posttraumatischen Knochendefiziten eingesetzt.

Die Indikationsstellung entsprach der alternativer Knochenersatzmittel und hatte das Ziel:

Bei prospektiv erkennbarem ersatzschwachem Transplantatlager wurde die Implantation vermieden. Floride oder chronische Entzündungen im Empfängergewebe schlossen die Anwendung von Biocoral® gleichermaßen aus wie die Verwendung eines alternativen Knochenersatzes oder autologen Knochens.

Alternativen des operativen Vorgehens und der Art des möglichen Knochenersatzstoffes wurden dem Patienten eröffnet und mit ihm zusammen entschieden.

6.1.2 Diagnostische Nachweismethoden

Patienten mit Erkrankungen des Gesichtsschädels oder deren Folgezuständen, die wegen eines knöchernen oder Weichgewebedefizites durch eine Implantation des korallinen Ersatzmaterials behandelt wurden, sind präoperativ einer einheitlichen apparativen und zeitlich definierten Diagnostik unterzogen worden.

Neben der Erhebung allgemeiner klinischer und paraklinischer Parameter wurden in Vorbereitung des geplanten operativen Eingriffs röngenologische, computertomografische und skelettszintigrafische Untersuchungen vorgenommen. Daneben erfolgte eine Dokumentation des klinischen Befundes durch fotografische Darstellung (en face-, Profil-, intraorale Bilder u.a.). Auf diese Weise war auch gegenüber dem Patienten der prä- und postoperative Zustand zu belegen.

Die klinische Beschreibung des Befundes sowie die Art der bildgebenden Diagnostik postoperativ sollte reproduzierbare Untersuchungstechniken beinhalten. Das Maß der Untersuchungen wurde unter strenger medizinischer Indikation auf das Notwendige beschränkt (Abb. 48).

Abb. 48: schematischer zeitlicher Ablauf der Biocoral®- Untersuchungen

6.1.2.1 Radiologische Diagnostik

Zur Anwendung gelangten konventionelle Röntgenaufnahmen mit einer Schädeldarstellung in zwei Ebenen (p-a-Strahlengang, NNH-Aufnahmen, Schädel-Lateral-Aufnahmen, Kiefergelenkspezialaufnahmen nach Schüller oder Parma, Fernröntgenseitenbilder), tomografische Aufnahmen in der speziellen Orthopantomogramm-Technik und seltener Bißflügel- oder [Seite 112↓]Mundbodenaufnahmen. Bei ausgewählten Krankheitsbildern waren Computertomogramme in axialer und coronarer Schnittechnik oder Kernspintomogramme notwendig. Zur exakten Bestimmung von Nervkanalverläufen im Unterkiefer war mehrfach eine hochauflösende und eine spezielle Denta-CT-Software erfordernde Tomografie nötig. Bei posttraumatischen oder angeborenen und entwicklungsbedingten Defekten im Bereich des Mittelgesichts, der inneren knöchernen Orbita und der Kalotte war bei mehreren Patienten eine dreidimensionale Bildrekonstruktion des Computertomogrammes zur exakten Analyse des knöchernen Defektes und Planung der Abmessungen und Fixierung des zu implantierenden Knochenersatzmittels notwendig.

Die radiologische Diagnostik erfolgte in Vorbereitung des operativen Eingriffs, unmittelbar postoperativ (mindestens jedoch in den ersten 30 Tagen nach der Implantation) sowie im sechsten und im zwölften Monat nach dem Eingriff (Abb. 49).

6.1.2.2 Nuklearmedizinische Diagnostik

Zur Objektivierung der Knochenumbauprozesse im Gebiet der Implantation wurden in zeitlich definierter Folge nuklearmedizinische Skelettszintigraphien in planarer und SPECT-Technik (single-photon-emission-computer-tomography) durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde ein mit dem radioaktiven Nuklid 99m-Technetium markiertes Methylendiphosphonat intravenös appliziert und nach einer systemischen Verteilungszeit von 120 min. mittels Szintilationskamera die Anreicherung im Knochen gemessen. Methylendiphosphonat wird von vitalen Osteoblasten bei der Bildung von Knochen in der Osteoneogenese metabolisiert. Die quantitative Größe der Anreicherung in einer knöchernen Region des Körpers ist daher Ausdruck für einen aktiven Knochenstoffwechsel (zum Winkel 1990, Schicha 1991). Neben der digitalen Wandlung der in Scans gemessenen Signale werden diese in Form von farblich dichten und unterschiedlich lokalisierten Arealen des Skeletts sichtbar gemacht (Fogelman u. Collier 1989). Mit der Knochenszintigraphie können keine absoluten metabolischen Quoten gemessen werden, sondern durch den Symmetrievergleich Quotienten von metabolischer Aktivität im Vergleich zum örtlichen Maximum (Bares 1994).

Durch eine Abfolge von mehreren Untersuchungen sollte die Dynamik des Knochenumbauprozesses kontrolliert werden. Die Knochenszintigraphie wurde drei Monate nach dem operativen Eingriff erstmals durchgeführt. Vorgesehen waren generell drei Untersuchungen, wobei die zweite im 9. postoperativen Monat, die dritte im 15. postoperativen Monat vorgenommen werden sollte. Stellte sich bereits neun Monate nach der Implantation eine Reduzierung des drei Monate postoperativ auffälligen Aktivitätsniveaus ein, so wurde in Einzelfällen auf eine letzte Untersuchung verzichtet.

Trotz der Unterschreitung der gesamtzulässigen radioaktiven Strahlenbelastung pro Jahr wurde die Konzentration des applizierten Radionuklids halbiert. Kompensatorisch wurde die Scan-Zeit verdoppelt, um die Aussage der Untersuchung in gleicher Schärfe treffen zu können.

Bei Patienten mit einem Alter unter 18 Jahren und Frauen im gebärfähigen Alter wurde diese Untersuchung vermieden.

Seit 1994 wurde das Studienprotokoll erweitert. Zusätzlich wurde eine präoperative Skelettszintigraphie durchgeführt. Hier sollte ein Ausgangsbefund erstellt werden, der Auskunft über die Grundaktivität des zumeist krankhaft veränderten Knochens geben sollte. Dieses Signal diente als Referenz für die weiteren Auswertungen.

Das Vorgehen entsprach einem durch die Ethikkommission der Einrichtung bestätigten Protokoll.

6.1.2.3 Histologische Diagnostik

Die gewonnenen knöchernen Gewebeproben wurden sofort nach ihrer Entnahme in eine gepufferte [Seite 113↓]10%-ige Formaldehyd-Lösung gegeben. Die Dauer der Fixierung betrug in der Regel ca. 16 Stunden, niemals weniger als zehn Stunden.

Als Einbettungsverfahren kommen bei dem speziellen Untersuchungsmaterial nur Methoden in Betracht, mit denen sowohl das in der Probe enthaltene Weichgewebe, als auch die Hartsubstanzen bearbeitet werden können, d.h. die in der Folge mit einem Mikrotom geschnitten werden. Grundsätzlich wäre dies zum einen durch Entkalkung mit nachfolgender konventioneller Paraffineinbettung möglich. Dabei ist jedoch mit dem Auftreten verschiedener Artefakte zu rechnen.

Eine weit bessere, aber auch aufwendigere Methode stellt die verwandte Metacrylateinbettung dar, wie sie zum Beispiel auch in der Knochen- und Knochenmarkhistologie Anwendung findet. Hierbei kann auf eine Entkalkung verzichtet werden, da bei Anwendung eines speziellen Hartschnittmikrotoms geringere Schnittdicken als bei der konventionellen Paraffineinbettung möglich sind.

Für die anfallenden sehr kleinen Proben wurde das von Romeis (1989) empfohlene Verfahren verwendet: Die Gewebsstücke werden nach dem Entwässern in einer aufsteigenden Alkoholreihe für einige Stunden in absoluten Alkohol gegeben, danach werden die Proben in das metacrylathaltige Einbettmittel gebracht, welches bei langsam ansteigender Temperatur erst in die Gewebsstücke eindringt und bei Erreichen der kritischen Polymerisationstemperatur (zwischen 50°C und 60°C je nach Ansatz) polymerisiert und erhärtet. Die erforderlichen Zeiten richten sich weitgehend nach der Größe und Konsistenz des Gewebes und können entsprechend veränderlich sein.

Das Schneiden der Proben erfolgte mit einem Rotationsmikrotom (D- Messer) der Firma Reichert mit einer Schnittdicke von 1 µm. Die abgehobenen Schnitte werden dann auf beschichtete Objektträger aufgezogen und getrocknet. Das Eindecken erfolgt konventionell mittels Deckgläschen und Eindeckharz. Als Färbungen dienten zum einen die konventionelle Hämatoxylin-Eosin-Färbung, zum anderen wurde von jedem histologischen Schnitt eine Färbung nach Goldner (1983) angefertigt. Die Methode nach Goldner stellt eine Trichomfärbung dar, mit der besonders Bindegewebe und Knochen gut beurteilt werden können, insbesondere gestattet sie eine Differenzierung zwischen mineralisierter und nicht mineralisierter Knochenmatrix (Romeis 1989). Es färben sich dabei die angegebenen Komponenten an, wie in Tabelle 16 zusammengestellt:

Tab. 16: Anfärbung von histologischen Strukturen mit der Färbung nach Goldner

Zellkerne

bräunlich

Zytoplasma

ziegelrot

Bindegewebe/ Kollagen

grün

saure Glukosaminoglykane

grün

reifer mineralisierter Knochen

leuchtend grün

Osteoid

rötlich-orange

verkalkte Knorpelmatrix

hellgrün

6.1.2.4 Mikrobiologische Diagnostik

Bei Patienten, die chronische Entzündungsreaktionen im Gebiet der Implantation oder der benachbarten Weichteile aufwiesen, wurden Sterilabstriche sowohl aus dem Wundgrund, als auch von Fistelsekreten entnommen. Diese wurden in üblicher Weise in aerobe und anaerobe Kulturmedien gegeben und nach Erregeranzucht einer Resistenztestung unterzogen.

Bei diesen Patienten wurden parallel dazu Entzündungsparameter und Temperaturmessungen sowie sonografische Wundgebietsbeurteilungen und Kontrollen des Lymphabstromgebietes vorgenommen.

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6.1.2.5 Allgemeine Methodik

Die klinische Untersuchung beinhaltete nicht nur die inspektorische und palpatorische Prüfung der Implantatregion auf funktionell-mechanische Belastbarkeit, Verschieblichkeit, äußere Konfiguration und Reaktionszustand der periimplantären Weichgewebe, sondern auch die Objektivierung der funktionellen Zustände und die Dokumentation des subjektiven Empfindens des Patienten bezüglich Funktion und Ästhetik. Zur Objektivierung erfolgte eine fotografische Dokumentation.

6.2 Ergebnisse

6.2.1 Morbiditätsverteilung

Calciumcarbonat-Implantate (Biocoral®) wurden bei Erkrankungen des Fazio- und Neurokraniums oder deren Folgezuständen angewendet. Angeborene und entwicklungsbedingte Anomalien, knöcherne Defizite nach Tumoroperationen, als Folge von Entzündungsgeschehen oder traumatischen Einwirkungen wurden behandelt. Die tabellarische Übersicht 17 verdeutlicht globale Zuordnungen zur gültigen Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-9).

Tab. 17: Biocoral®- Implantation und Morbiditätsverteilung

Kategorie

Krankheitssystematik

ICD- Nr.

Anzahl

Kongenitale Anomalien

Lippen-Kiefer-Gaumenspalten

749.2

23

 

Schädel-, Gesichts-, Kiefer- Deformitäten

754.0

15

Verletzungen/ Vergiftungen

Fraktur des Schädeldaches

800.2

1

 

Fraktur des Unterkieferknochens

802.2

1

 

Fraktur der Kieferknochen und der Augenhöhle

802.4
802.6

14

 

Spätfolgen

905.0

2

Krankheiten
der Verdauungsorgane

Entzündliche Affektionen des Kiefers:
Chronische Oberkieferosteomyelitis

526.4

1

 

Odontogene Zysten

526.0

3

 

Aneurysmatische Kieferzyste

526.2

1

Krankheiten des Skleletts

Osteomyelitis des Mittelgesichtes

730.1

2

Neubildungen

Bösartige Neubildungen Unterkiefer

170.1

1

 

Gutartige Neubildungen Unterkiefer

213.1

4

Gesamt

  

68

Zumeist handelte es sich bei den Erkrankungen um sekundäre Korrekturen von persistierenden Knochendefiziten oder um Folgezustände nach traumatischem Knochenverlust, bei Knochenbruch-Defektheilung, nach ablativer Tumorchirurgie oder nach Entfernung entzündlicher oder zystischer Knochenveränderungen.


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6.2.2  Verteilung der Implantate

Insgesamt gelangten 68 Patienten zur Auswertung, bei denen 89 verschiedene Implantate inkorporiert wurden. Die differente Zahl kam zustande durch das Auftreten kombinierter Verletzungen, beispielsweise mit der Beteiligung von knöcherner Augenhöhlenkontur und lateraler Mittelgesichtsfraktur oder durch das Vorkommen doppelseitiger Kieferspalten.

Bei 7 Patienten erfolgten mehrfache operative Eingriffe zur schrittweisen Augmentation ausgedehnter knöcherner Defekte. Die Zeiträume zwischen den Implantationen lagen bei minimal 6 bis maximal 13 Monaten.

Es wurden 25 anatomisch vorgeformte Biocoral®- Körper, 40 Blöcke in unterschiedlicher Stärke sowie 24 definierte Mengen Implantatgranulat eingesetzt.

Die Verteilung der Implantate auf die verschiedenen anatomischen Regionen ergab sich wie folgt (Tab. 18):

Tab. 18: Implantatverteilung auf anatomische Regionen

Anatomische Schädelregion

Anzahl

Schädelkalotte

3

Knöcherner Orbitaring

14

Orbitaboden/ Orbitawände

9

Jochbeinmassiv

10

Jochbogen

5

Nasenskelett

2

Oberkiefer (Kieferspalte einseitig)

22

Oberkiefer (Kieferspalte doppelseitig)

3

Unterkiefer – Körper

11

Unterkiefer – Kinn

6

Unterkiefer - Gelenkfortsatz

1

Unterkiefer - aufsteigender Ast

3

Gesamt

89

6.3 Klinische Ergebnisse

6.3.1 Gesamtergebnisse

Die Patienten oder deren Angehörige wurden nach Inkorporation und bei vereinbarten Kontrolluntersuchungen nach dem subjektiven Empfinden bezüglich des Wundheilungsverlaufes, des ästhetischen Ergebnisses und der funktionellen Beeinträchtigung bzw. Wiederherstellung befragt.

In den ersten 14 Tagen nach Implantation bewerteten 63 Patienten (92,6 %) das ästhetische Ergebnis mit "gut". Je zwei männliche und zwei weibliche Patienten waren "zufrieden" (5,9 %). Ein Patient hatte einen sichtbareren Erfolg erwartet und empfand das Ergebnis als "schlecht" (1,5 %).

Bedingt durch klinische Mißerfolge erhöhte sich die Zahl der mit "schlecht" bewerteten ästhetischen [Seite 116↓]Ergebnisse innerhalb der ersten sechs Monate des Nachbeobachtungszeitraumes auf 12 (17,6 %). 56 Patienten empfanden das Ergebnis als "gut" (82,4 %).

Bei der subjektiven Einschätzung der Funktion empfanden unmittelbar nach der Implantation 3 Patienten das Ergebnis "befriedigend" (4,4 %). 65 Patienten bewerteten es mit "gut" (95,6 %).

Am Ende des halbjährigen Nachbeobachtungszeitraumes korrelierte die Zahl von 7 Patienten (10,3 %), die mit dem Ergebnis nicht zufrieden waren nicht mit den klinischen Mißerfolgen, da selbst bei Abstoßung oder notwendiger Entfernung des Biomaterials die Funktion als nicht beeinträchtigt beschrieben wurde.

Bei 51 Patienten verliefen die Implantation, der postoperative Heilungsverlauf und die Rekonvaleszenzphase über 18 Monate problemlos (75 %). Begleitet von Entzündungsprozessen stießen sich bei 10 Patienten (14,7 %) die Implantate spontan ab. Bei drei Patienten erfolgte die Implantatentfernung durch einen operativen Zweiteingriff wegen ungenügender Weichteilbedeckung oder eines fulminanten Entzündungsprozesses (4,4 %). Zwei partiell nach intraoral freiliegende Implantate wurden teilweise entfernt und die Wunden durch sekundären Weichgewebsverschluß gedeckt. Hier gestaltete sich der weitere Heilungsverlauf unauffällig (2,9 %). Wegen des Rezidivs eines Unterkiefertumors mußte ein bereits partiell konsolidiertes und in Umbau befindliches Implantat entfernt werden (1,5 %). Ein Patient (1,5%) hatte sich nach sechs Monaten und bis dahin unauffälligem Heilungsverlauf der weiteren Nachbeobachtung entzogen (Abb. 49 ).

Abb. 49: Subjektive Erfolgs-/Mißerfolgsverhältnis nach anatomischen Regionen

6.3.2 Indikationen und Ergebnisse

Die Implantationen von Biocoral® erbrachten bei verschiedenen Krankheitsbildern und Indikationsgruppen unterschiedliche Ergebnisse. Bei Frakturen des Unterkiefers, des Gesichtsschädels, der Kalotte oder der Oberkiefer- Mittelgesichtsregion waren bis auf einen Patienten mit veralteter verlagerter Mittelgesichtstrümmerfraktur keinerlei Mißerfolge zu verzeichnen. Bei einer Augmentationsplastik am margo infraorbitalis kam es in der Folge 10 Wochen postoperativ zu einer Schwellung des Unterlides mit anschließender Entleerung serösen Sekrets. Das Implantat mußte daraufhin entfernt werden. Alle anderen Implantate heilten reizfrei ein. Der Nachbeobachtungszeitraum zeigte keine Besonderheiten.

In der Gruppe der angeborenen oder entwicklungsbedingten Schädel-, Gesichts- und Kieferdeformitäten war eine operative Entfernung eines Kinnaugmentates notwendig, das sich durch Implantatbruch aus der osteosynthetischen Fixierung gelöst hatte. Bei einem Kind mit knöcherner nasaler Hypoplasie hatte das Implantat nach einem Nasenrückenaufbau eine Perforation im cavum nasi verursacht und mußte entfernt werden. Bei 86,6 % der Patienten heilten die Implantate mit gutem Erfolg ein.


[Seite 117↓]

Eine Patientin mit anderenorts bereits versuchter Augmentation mit anderen alloplastischen Materialien im Mittelgesichtsbereich infolge einer postinflammatorischen Wachstumsstörung nach frühkindlicher Oberkieferosteomyelitis zeigte heftige Abstoßungsreaktionen nach Implantation einer korallinen Orbitabodenschale. Weitere Ergebnisse von Implantationen im postinflammatorisch verändertem Knochen können nur anhand einer Patientin mit knöcherner Unterkieferhypoplasie gegeben werden. Hier heilte ein subperiostal eingelagertes Implantat reizlos ein.

Bei ausgedehnten zystischen oder pseudozystischen Knochendefekten im Unterkiefer wurden alle implantierten Formkörper in den Knochen integriert. Lediglich Biocoral®- Granulat, das zum Ausfüllen von Restspalträumen zwischen Knochen und Implantat inkorporiert wurde, wurde schrittweise über eine Schleimhautdehiszenz abgestoßen. Die Wunde heilte sekundär.

Nur bei einem Patienten mit einer kastenförmigen anterioren Unterkieferresektion infolge eines oralen Plattenepithelkarzinoms wurde das Implantat zur Knochendefektfüllung angewendet. Trotz postoperativer Radiatio heilte das Implantat ein. Der Heilungsprozeß konnte nur 14 Monate nachbeobachtet werden, da der Patient infolge pulmonaler Metastasierung verstarb. Bei drei von vier Implantationen nach chirurgischer Entfernung gutartiger Unterkiefertumoren waren keinerlei Komplikationen der Integration zu bemerken. Bei einem Patienten mußte wegen eines Rezidivs eines ossifizierenden Fibroms des Unterkiefers nach 11 Monaten eine nochmalige Revision erfolgen, wobei sich während des Folgeeingriffs im Bereich der vorhergegangenen Defektfüllung ein vollständiger knöcherner Umbau nachweisen ließ.

Bei der Kieferspalt-Osteoplastik im Rahmen des Auftretens kongenitaler Spaltmißbildungen waren die schlechtesten Ergebnisse zu verzeichnen. Von insgesamt 23 Patienten waren nach 18 Monaten nur bei 12 Patienten komplikationslose Heilungsverläufe nachzuweisen. Bei 10 Kindern kam es in Zeiträumen von minimal 1 Monat bis maximal 6 Monate nach Inkorporation zur Abstoßung oder notwendigen Entfernung der Implantate infolge von Entzündungsreaktionen oder Schleimhautdehiszenzen. Bis auf zwei Kinder unterzogen sich alle anderen einer kieferorthopädischen Behandlung. Bei nur 2 Patienten war die entstandene Knochenmenge ausreichend zur Aufnahme dentaler Titan-Implantate. Bei diesen wurde die tertiäre Osteoplastik im Erwachsenenalter durchgeführt. Der Zeitpunkt der Implantation künstlicher Zahnwurzeln lag bei einem Patienten 17 Monate postoperativ, bei einem anderen im 21. Monat nach Biocoral®- Implantation.

6.3.3 Ergebnisse röntgenologischer Untersuchungen

Von insgesamt 68 Patienten konnten bei 58 Patienten im vorgeschriebenen zeitlichen Rahmen röntgenologische Nachuntersuchungen vorgenommen werden. Hierbei wurden die Aufnahmen des präoperativen Zustandes als Referenz ausgewertet. Die postoperativen Bilder wurden in reproduzierbarer Art aufgenommen. Bei 10 Patienten konnte aufgrund fehlender Bereitschaft keine kontinuierliche Diagnostik erfolgen, so daß bezüglich der radiologischen Auswertung von einer Gesamtzahl von 58 Patienten ausgegangen werden muß (Abb. 50).


[Seite 118↓]

Abb. 50: Verteilung der Veränderung der Röntgenopazität der Biocoral®- Implantate im Verlauf der Nachuntersuchungen und bezogen auf die Voruntersuchungen

Bei allen 58 Patienten war nach der Implantation und abhängig von der Lokalisation im Vergleich zur Voraufnahme eine verstärkte Röntgenopazität mit röntgenoptischer Sichtbarmachung des Implantats zu finden. Die geringere Strahlentransluzenz der Implantate im Vergleich zum umgebenden Knochen war einerseits bedingt durch die unterschiedliche Kristallstruktur und andererseits durch anatomisch bedingte Stärken des ortsständigen Lagerknochens.

Bei 39 Patienten (67 %) waren in der Untersuchung 6 Monate nach der Implantation deutliche Verminderungen der Transparenzunterschiede zwischen Implantat und Lagerknochen zu finden. Bei 19 Patienten (33 %) zeigten sich keine qualitativen Transparenzunterschiede im Röntgenbild. Auffällig war, daß 16 dieser letztgenannten Patienten mit Implantatblöcken oder schichtdicken Formkörpern versorgt waren. Bei 2 Patienten wurde eine Orbitabodenplastik bei ersatzschwachem Knochenlager vorgenommen. Eine Patientin hatte sich einer Aufbauplastik in Frontalkalottenbereich mit Implantation mehrerer 10 mm-starker Biocoral®- Formkörper unterzogen.

Nach 12 Monaten fanden sich bei 49 Patienten (84,5 %) vollständige Nivellierungen der röntgenologischen Transparenzunterschiede zwischen Implantat und umgebendem Knochen.

Bei 3 Patienten (5,2 %) ergaben sich im Vergleich zur Untersuchung unmittelbar postoperativ keinerlei Unterschiede, ohne Abstoßungserscheinungen oder klinisch eine Mobilität der Implantate festzustellen. Auffällig war, daß bei 6 Patienten (10,3 %) Abnahmen der Röntgenopazität gefunden wurden. In allen Fällen der verstärkten Strahlentransluzenz im Verlaufe der Nachuntersuchungen waren Harmonisierungen von postoperativ auffälligen und oftmals diskontinuierlichen Konturverläufen röntgenologisch relevanter Strukturen zu verzeichnen.

Bei 10 Patienten kann kein Vergleich erfolgen, da lediglich prä- und postoperative Untersuchungen vorlagen, eine weitere Verlaufskontrolle bei mangelnder Compliance nicht erfolgten.

Die Darstellungen in den Abbildungen 51 und 52 demonstrieren exemplarisch die röntgenologischen Befunde im Verlaufe der Nachuntersuchungen.


[Seite 119↓]

Abb. 51: Röntgenologische Darstellung eines Biocoral®- Jochbeinaugmentates (Pfeil) unmittelbar postoperativ mit ausgeprägter Röntgenopazität

Abb. 52: Röntgenologische Darstellung wie in Abb. 51

12 Monate postoperativ mit nahezu vollständiger Rückbildung der Röntgenopazität (Pfeil)

6.3.4 Ergebnisse nuklearmedizinischer Untersuchungen

Vor der geplanten Implantation sowie in Abständen von drei, neun und fünfzehn Monaten nach dem Eingriff wurden bei ausgewählten Patienten skelettszintigrafische Untersuchungen durchgeführt. Die präoperative Diagnostik diente als Referenzsignal zum qualitativen Vergleich im Verlaufe der Nachkontrollen. 27 Patienten unterzogen sich dieser Szintigraphie, wobei wegen einer Ergänzung des Studienprotokolls während des Gesamtuntersuchungszeitraumes nur 19 Patienten zusätzlich eine präoperative base-line-Untersuchung erhielten (70 %). 4 Patienten entzogen sich der abschließenden Knochenszintigraphie 15 Monate postoperativ.

Zusätzlich zu den 27 genannten wurde bei 2 Patienten die Abfolge der Untersuchungen begonnen, doch wurden nach der ersten postoperativ durchgeführten Szintigraphie auf weiter folgende verzichtet, da in einem Fall eine notwendige Implantatentfernung erfolgte, in einem anderen eine Abstoßungsreaktion mit Verlust des Implantats auftrat.

Bei allen 27 Patienten war im Vergleich mit der Voruntersuchung eine deutliche Aktivitätsanreicherung im Gebiet der Implantation zu verzeichnen. Diese drückte sich anhand der bildlichen Darstellungen der planaren und SPECT-Szintigraphien aus. Verschiedene farbliche Zuordnungen in Projektion auf anatomische Regionen markierten unterschiedlich hohe Aktivitätsniveaus von Knochenumbauprozessen. Bei allen untersuchten Patienten traten nach anfänglich hohen Radionuklidanreicherungen in der Implantat- und Periimplantatregion Reduzierungen der Niveaus im Verlaufe der Nachuntersuchungen auf. Von 27 Patienten hatten sieben bereits neun Monate nach der Implantation wieder das szintigrafische Knochenstoffwechsel-Aktivitätsniveau erreicht (26 %). Bei 15 von 27 Patienten (56 %) war 15 Monate postoperativ wieder das präoperative Niveau erreicht. Bei vier Patienten lassen sich abschließende Aussagen hinsichtlich der nuklearmedizinischen Untersuchungen nicht definieren, da sie sich der letzten diagnostischen Kontrolle entzogen. Bei zwei der genannten hatte sich jedoch bereits neun Monate postoperativ das Bild des Ausgangsbefundes eingestellt. Bei den anderen beiden Patienten war eine deutliche Reduzierung der Aktivitätsanreicherung zu verzeichnen.

Drei Patienten wiesen in postoperativen szintigraphischen Kontrollen Aktivitätsmehranreicherungen in Projektion auf andere anatomische Schädelareale, ausnahmslos der Gegenseite, auf. Zum einen [Seite 120↓]war das die Knochenregion des os temorale, zum anderen zweimal das Gebiet der gegenseitigen Maxilla und des os cygomaticum.

Die Abbildungen 53 und 54 stellen exemplarisch einen visuellen Vergleich der skelettszintigraphisch gemessenen Aktivitätsniveaus im Verlaufe der Nachuntersuchungen dar.

Abb. 53: Aktivitätsmehranreicherung in Projektion auf den rechten Unterkieferkörper und das Kinn in der SPECT-Szintigraphie 3 Monate postoperativ nach Biocoral®- Augmentation bei Hemiatrophia faciei

Abb. 54: Reduzierte, noch darstellbare Aktivitätsmehranreicherung in Projektion auf den rechten Unterkieferkörper und das Kinn in der SPECT-Szintigraphie 9 Monate postoperativ nach Biocoral®- Augmentation bei Hemiatrophia faciei

6.3.5 Ergebnisse histologischer Untersuchungen

Bei acht Patienten erlaubten sich bei der Entfernung von Osteosynthesematerial oder bei modellierenden Sekundäreingriffen Entnahmen von Gewebeproben zur Verifizierung von Knochenumbauprozessen. Die Entfernung des Osteosynthesematerials erfolgte im Zeitraum 18 Monate nach der Implantation (min. 525. Tag , max. 561. Tag post operationem).
Bei weiteren sieben Patienten wurde im Rahmen notwendiger Entfernungen von Implantatmaterial eine histologische Begutachtung des Implantates und auch der periimplantären Weichgewebe vorgenommen (Tab. 19). Die Entnahmezeitpunkte verteilten sich zwischen dem 1. und dem 7. postoperiven Monat (min. 28. Tag, max. 215. Tag post operationem).

Die histologischen Bilder gleichen sich bei Patienten, bei denen bei reizlosem klinischem Heilungsverlauf im Rahmen der Osteosynthesematerialentfernung oder sekundär modellierender Eingriffe eine Gewebeprobe aus dem Implantatbereich entnommen wurde. Histologisch erkennt man ein regelrecht aufgebautes Fragment lamellären Knochens mit teilweise gut sichtbaren parallel orientierten Zementlinien. Daneben findet sich Osteoid innerhalb von Poren einer schollig-amorphen basophilen Substanz. In der Knochenmatrix sind einzelne, unterschiedlich große zellhaltige Lakunen erkennbar, wobei besonders in den größeren einzelne Osteoklasten liegen. Randlich, teilweise aber auch allseitig von lamellärem Knochen umgeben, werden immer wieder Fragmente einer teils homogenen, teils schollig amorphen basophilen Substanz beschrieben, bei der es sich nach histologischen Befunden um Anteile des Implantates handelt. Die Oberfläche dieser Fragmente steht teilweise in sehr innigem Kontakt zur Knochenmatrix und geht an diesen Stellen ohne Ausbildung einer zelligen Reaktion kontinuierlich in Knochen über. An den Stellen, wo die Implantatfragmente dem Knochen nicht anliegen, findet sich ein Überzug aus einem neu gebildeten, relativ zellreichen Bindegewebe. An der Grenze Bindegewebe- Implantat kommt es über klastische Vorgänge zu einer Resorption des Materials. In dieser Grenzzone sind, im Gegensatz zu den Arealen innigen [Seite 121↓]Kontaktes, osteoblastische Prozesse nicht nachweisbar. Die Abbildungen 55 und 56 stellen repräsentative histologische Ergebnisse dar.

Abb. 55: Histologisches Schnittbild 6 Monate post operationem: Fragment mit regelrecht aufgebautem lamellärem Knochen (K),Osteoid (Ost.) und schollig amorphen Calciumcarbonat- Implantatanteilen(B) mit grenzschichtfreiem Implantat-Knochen-Kontakt, (HE-Färbung, 50x)

Abb. 56: Histologisches Schnittbild 6 Monate post operationem: Fragment mit regelrecht aufgebautem lamellärem Knochen (K), Osteoid(Ost.) und schollig amorphen Calciumcarbonat-Implantatanteilen(B), Zeichen der Degradation,(Goldner-Färbung, 50x)

Bei sieben Patienten wurden aufgrund einer Abstoßungs- oder Unverträglichkeitsreaktion nach Biocoral®- Implantation Gewebeproben aus dem entzündlich veränderten periimplantären Weichgewebe und aus dem Implantat selbst entnommen und einer histologischen Begutachtung zugeführt. Neben wabenartigem porösem kalkartigem Material wurde bei einheitlichem histologischem Bild zellreiches Bindegewebe mit Rundzellinfiltrationen und Einlagerung mehrkerniger Riesenzellen vom Fremdkörpertyp vorgefunden. Daneben imponieren Bindegewebsneubildungen mit chronisch entzündlich verändertem Granulationsgewebe.

In den porösen Hohlräumen des Implantates findet sich ein dichtes zellreiches Infiltrat von neutrophilen Granulozyten. Fokal lagern zahlreiche Fibrinfäden sowie Agglomerate von teilweise hämolysierten Erythrozyten. Seltener sind Histiozyten, Fibroblasten und Endothelknospen neugebildeter Kapillaren zu erkennen.

Nur bei einem Patienten mit einem Jochbogenersatz infolge Knochendefektes nach phlegmonöser dentogener Abszeßausbreitung im Mittelgesichtsbereich war neben den genannten Entzündungszeichen mit humoraler Abwehrreaktion gleichzeitig die Neubildung von Knochen mit Vorhandensein von Osteoid und bereits ausgereiftem Knochen nachzuweisen (Tab.19).


[Seite 122↓]

Tab. 19: Histologische Gewebeuntersuchungen nach Art der Implantation

Histologische Untersuchung bei:

modellierender Knochenkorrektur/

Entnahme des Osteosynthesematerials

( klinisch normaler Heilungsverlauf)

  n  

Implantat- Unverträglichkeit/

Abstoßungsreaktion

( klinisch anormaler Heilungsverlauf)

  n  

posttraumatischer Jochbeinaufbau

4

Kieferspaltenosteoplastik

4

posttraumatischer Orbitaaufbau

1

postinfektiöser Jochbogenersatz

1

mandibuläre Hemiatrophia faciei

2

postinfektiöse Orbitabodenplastik

1

Dysplasie der Frontalkalotte

1

Nasenrückenaufbau

1

gesamt

8

gesamt

7

6.3.6 Ergebnisse mikrobiologischer Untersuchungen

Sieben Patienten zeigten nach der Implantation im klinischen Erscheinungsbild und in der paraklinischen Diagnostik Entzündungszeichen, die mit periimplantären Weichgewebsschwellungen, Hämatombildungen, chronisch-fistelnder Sekretion und z.T. auch systemischer Entzündungssymptomatik wie Körpertemperaturerhöhungen, Leukozytose, Linksverschiebungen im Differentialblutbild und Erhöhungen des C-reaktiven Proteins einhergingen. Bei diesen Patienten wurden Wund- und Sekretabstriche mit anschließender Erreger- und Resistenzbestimmung auf aeroben und anaeroben Nährmedien veranlaßt. Bei einem Patienten mit doppelseitiger persistierender Kieferspalte und erfolgter Osteoplastik mit Biocoral® kam es zur ausgedehnten Wundinfektion mit Abszeßbildungen im Oberkiefervestibulum und im Bereich des Nasenbodens. Hier ließen sich nach Inzision des häutigen Nasenbodens aus dem Abstrich Mykoplasmen anzüchten. Unter systemischer Antibiose und chirurgischer Revision kam es zum raschen Abklingen der Symptomatik.

Bei allen anderen sechs Patienten war aus mehreren aufeinanderfolgenden Wundabstrichen keine Erregeranzucht gelungen. Sowohl aerobe als auch anaerobe Kulturen blieben steril.

6.4 Diskussion

6.4.1 Methodenkritik

Die Indikation zum Einsatz des Knochenersatzmaterials Biocoral® wurde entsprechend der des Einsatzes anderer allogener Implantate oder der Verwendung von autologem oder konserviertem Knochen gestellt. Klinische Erfahrungen gab es in Deutschland nicht. Der Einsatz in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie in Deutschland ist neu. Die internationale Literatur bescheinigt diesem Material in vitro und in vivo hervorragende Eigenschaften sowohl bezüglich der Verträglichkeit als auch seiner Potenz, in kurzen Zeiträumen zu körpereigenem Knochen umgewandelt zu werden. Aus diesem Grunde konnten kritische Wertungen prospektiv für den Einsatz in der Mund-, Kiefer- [Seite 123↓]und Gesichtschirurgie nicht getroffen werden.

In Abstimmung mit der Ethikkomission des Universitätsklinikums sollten alle Erkenntnisse dokumentiert werden. Die Aufklärung zum Einsatz und operativen Eingriff erfolgte anhand der übermittelten Erfahrungen aus dem internationalen Schrifttum. Auch das Einverständnis der Patienten für die langfristigen Kontrolluntersuchungen wurde präoperativ dokumentiert. Trotz allem haben nicht alle Patienten die vereinbarten Termine zur Nachuntersuchung wahrgenommen. Vor allem problemlose Heilungsverläufe entzogen sich späteren Nachuntersuchungen, so daß hier Verfälschungen und Unschärfen der klinischen Aussage entstehen, da Negativergebnisse der Implantation intensiver ausgewertet und nahezu lückenlos nachbeobachtet wurden. Patienten mit Wundheilungsstörungen oder Spätreaktion auf die Implantation unterzogen sich in regelmäßigen Abständen der Nachbehandlung, so daß diese Gruppe bei der Auswertung stärker wiegt.

Methodenkritisch muß erwähnt werden, daß seit dem April 1994 eine Studienprotokollerweiterung wirksam wurde, die eine Einführung einer präoperativ durchzuführenden Knochenszintigraphie als Referenzsignal für die folgenden Untersuchungen beinhaltete. Die Grundlage dieser Erweiterung der diagnostischen Methode war die Gefahr einer falsch positiven oder negativen Wertung von Radionuklidanreicherungen im Operationsgebiet, wenn diese durch Kenntnis des Ausgangsbefundes nicht sicher bedingt war durch die Knochenstoffwechsel- und Umwandlungsprozesse nach Implantation. So wurde gezeigt, daß bereits das Vorhandensein von dentogenen Foci im Sinne periapikaler Veränderungen in der hochsensiblen Schädel-Skelettszintigraphie zu Signalen führte. Gleiches wäre für posttraumatische oder postinflammatorische Knochenprozesse möglich gewesen. Durch chirurgische Interventionen in einer Hälfte des Schädels sind muskuläre Schonhaltungen oder gegenseitige Überaktivitäten bedingt, die zu erhöhten Knochenstoffwechselaktivitäten führen können. Somit sind Signale im Bereich der Fossa infratemporalis oder dem Jochbein-Jochbogenbereich auf diese Art erklärbar und erschweren den nuklearmedizinischen Seitenvergleich durch Veränderungen im Referenzsignal. Üblicherweise wird als Referenz die gegenseitige anatomisch und funktionell gleichgestaltete Körperregion benutzt.

Nur ein Teil der Zahl der Patienten wurde aus bereits genannten Gründen einer Knochenszintigraphie unterzogen. Der Grund für die begrenzte Zahl war die Belastung mit radioaktivem Material bei Kindern, die ethisch nicht vertretbar war. Deshalb wurde die Altersgrenze für die Entscheidung zur Szintigraphie bei 18 Jahren gesetzt.

Aussagen zum histologischen Nachweis der Umwandlungsprozesse des Ersatzmaterials zu körpereigenem Knochen lassen sich nur bei solchen Implantationen festlegen, die mit Insertion eines Osteosynthesematerials verbunden waren. Die Strategie zum Einsatz von Osteosynthesematerialien besteht darin, metallische Körper aus Titan oder Edelstahl nach 6 - 12 Monaten zu entfernen. Nur hier ließ sich im Rahmen modellierender Sekundäreingriffe auch repräsentatives Material zur histologischen Aufarbeitung gewinnen. Ein Sekundäreingriff zur ausschließlichen diagnostischen Gewebeentnahme war ethisch nicht vertretbar. War bei einem Patienten nach einer Zeit von 18 Monaten eine nochmalige Implantation geplant, so konnte auch während dieses Eingriffs im Rahmen der Implantatlagervorbereitung Gewebe gewonnen werden. Falsch positive Ergebnisse der histologisch nachgewiesenen Umwandlung zu Knochen bei diesen Patienten sind nahezu auszuschließen, da auch nach einem 12 - 18 monatigen Zeitraum zwischen Implantation und Gewebeentnahme die Region des ehemaligen Implantates trotz Umbaus noch makroskopisch eindeutig zu identifizieren war.

Negative histologische Ergebnisse wurden hauptsächlich bei Patienten erzielt, die aus verschiedenen Gründen eine Implantatabstoßung oder Fremdkörperreaktion aufwiesen.

Die röntgenologischen Untersuchungen hatten bezüglich des Knochenumbaus keine Beweiskraft, doch wurde bei anfänglich starker kalkdichter Verschattung im Röntgenbild eine Erhöhung der radiologischen Transluzenz im Verlaufe der Kontrollzeiträume als Zeichen der Resorption und des simultanen Knochenumbaus gewertet. Eine Quantifizierung durch röntgenologische Dichtemessungen erschien nicht sinnvoll und wurde nicht durchgeführt.

Eine statistische Auswertung der Ergebnisse kann einerseits aufgrund der Inhomogenität der Indikationen und der Lokalisationen der Implantation nur begrenzt geschehen. Zum anderen konnte nur ein geringer Anteil der Gesamtpatientenzahl aus bereits dargestellten Gründen einer nuklearmedizinischen Untersuchung unterzogen werden. Diese Patientengruppe ist in sich [Seite 124↓]inhomogen, da sie nach einem geänderten Untersuchungsmodus durch zusätzliche baseline-Szintigraphie einer erweiterten Validierung unterzogen wurde. Ein anderer, noch geringerer Anteil von Patienten konnte durch histologische Untersuchungen beurteilt werden. Zudem sind die Entnahmen von Gewebeproben unter zwei verschiedenen Indikationen erfolgt:

Soweit statistische Analysen angezeigt waren, wurden sie in Form von Verteilungsverhältnissen durchgeführt. Signifikanztestungen waren aus den genannten Gründen nach Studienvorstellung in der Biostatistik/ Biometrie nicht sinnvoll und könnten zu einer Bereicherung der Gesamtaussage nicht beitragen.

6.4.2Vergleich der eigenen Ergebnisse mit anderen Knochenersatzmaterialien

In der vorliegenden Arbeit werden die physiologischen Mechanismen und unbeeinflußten Heilungsprozesse von Knochendefekten analog zur Literatur "Knochenheilung" oder "Osteoreparation" genannt. Wenn eine implantierte Substanz eine metabolisch fördernde oder zeitlich beschleunigte Wirkung ausübt und somit die Heilung über das physiologische Maß hinaus evoziert, so wird der Begriff "Osteostimulation" verwendet. Die "Osteoinduktion" wird streng nach einer Definition (Thiele 1985) im Sinne der Auslösung eines Wachstums- oder Differenzierungsprozesses durch andere Zellen oder Zellgruppen bzw. durch einen exogenen Reiz gebraucht.
Das vorgestellte Biocoral® als kristallines, poröses Calciumcarbonat in der Kristallstruktur der Aragonit-Keramik ließ nach der Implantation in den menschlichen Knochen keine überschießende Knochenneubildung im Sinne einer Osteoinduktion erkennen. Auffällig war jedoch eine reguläre Volumenständigkeit, die klinisch eine Knochenbildung in der Größe des eingebrachten Implantats resultieren ließ.

Ein ideales Knochenersatzmittel gibt es bis heute nicht. Auch Biocoral® zeigt in der klinischen Anwendung keine Eigenschaften, die ein Einsprossen von Bindegewebe und Kapillaren in das Implantat mit anschließender mesenchymaler Differenzierung zu Zellen, die aktiv am Knochenstoffwechsel beteiligt sind, fördern oder beschleunigen. In den histologischen Untersuchungen ist das Vorhandensein von neugebildeten Blutgefäßen innerhalb des interkonnektierenden Porensystems darstellbar, doch bleibt die Resorption "von innen" mit gleichzeitiger Bildung neugebildeten Knochens hinter der Erwartung zurück.

Bezüglich der geforderten Eigenschaft eines Knochenersatzmaterials, daß das Implantat nach Integration in den Knochen dem funktionsbedingten und belastungsabhängigen Umbau unterworfen sein soll und diesen nicht behindern darf, kann das hier vorgestellte Material positive Eigenschaften aufweisen. In wenigen mikroskopischen Bildern lassen sich nicht nur neugebildeter irregulärer Knochen und Osteoid nachweisen, sondern auch junger Knochen mit funktionell ausgerichteten parallel orientierten Zementlinien. Dies zeichnet das Material gegenüber vielen anderen, vor allem nicht resorbierbaren Substanzen, aus.

Im Vergleich zu osteostimulativen Knochenmatrixextrakten im Sinne der "bone morphogenetic proteins", die nach Implantation in Gewebe außerhalb des Knochens eine Knochenbildung anregen, kann Biocoral® diese Eigenschaften nicht aufweisen (Aldinger et al. 1991). Im indirekten Vergleich zum Tierversuch konnte hier bei fehlender Implantatdeckung durch Periost, supraperiostaler Implantation oder fehlendem Knochenkontakt weder eine Resorption noch ein knöcherner Umbau beobachtet werden. Die Biokompatibiltät des korallinen Materials wurde von der Art der Implantation nicht tangiert.

In der Literatur zu tierexperimentellen Untersuchungen zum Biocoral® wird über eine uneingeschränkte bioinerte Wirkung berichtet, ohne daß jemals echte Unverträglichkeiten oder Abstoßungsreaktionen im Sinne von zellulären oder humoralen Abwehrmechanismen nachgewiesen werden konnten. Der Anteil von Aminosäuren oder Eiweißstrukturen, die Ursache für eine antigene Wirkung haben könnten, wird bei dem Material bei unter 0,07 % beschrieben. In der Klinik wurden [Seite 125↓]jedoch histologisch und mikrobiologisch Fremdkörperreaktionen gefunden. Die Ursache dafür ist jedoch nicht in einer sekundären Verunreinigung zu suchen, sondern am ehesten in der kristallinen Zusammensetzung des Implantates und der dadurch erschwerten physikochemischen Lösbarkeit selbst.

6.4.2 Diskussion der Indikationen

Aus den klinischen Ergebnissen können Rückschlüsse auf die Indikationen des Einsatzes sowie die damit verbundenen Lokalisationen gezogen werden.

Biocoral® steht als Formkörper für den Ersatz von Jochbein, Kinnregion, Jochbogen und Orbitabodenwänden oder als Block in verschiedenen Formen zu Verfügung. Darüber hinaus können knöcherne Defekte auch durch Granulat oder Perlen aufgefüllt werden. Dysharmonische Übergange durch Implantation von Formkörpern oder Blöcken können durch die letztgenannten Applikationsformen harmonisiert werden.

Eine osteoinduktive oder osteostimulative Wirkung besitzt das Ersatzmaterial nicht, so daß der Kontakt zu einem ersatzstarken Knochenlager und/oder die Deckung des Implantates durch Periost oder Enost außerordentlich wichtig für den Umbau in Knochen sind. Frei in den fazialen Weichgeweben liegende Implantate erfahren keinen knöchernen Umbau.

Desweiteren ist der exakte Abschluß des Implantats zum Mundhöhlen- oder Nasennebenhöhlenmilieu erforderlich. Aus diesen Gegebenheiten heraus haben sich die Implantationen bei der Kieferspaltosteoplastik als klinische Mißerfolge erwiesen. Hier läßt sich, bedingt durch das minderwertige knöcherne Lager der spaltbegrenzenden Oberkieferstümpfe und die erschwerte Präparation eines ersatzstarken Periostes, resumieren, daß von einer Implantation unter dieser Indikation abzuraten ist.

Aus gleichem Grunde scheinen auch Mißerfolge beim Ersatz eines ausgedehnten Orbitaboden- und eines Jochbogendefektes erklärbar. Die Umbauprozesse des Implantates vollziehen sich vom Rande her, also vom Bereich des Kontaktes zum Knochenlager. Sowohl die grazilen Auflagen des dünnen defektbegrenzenden Orbitabodens mit einer vernarbten kaudalen Periorbita und kranialen Kieferhöhlenschleimhaut, als auch die schmalen Anlageflächen zwischen Jochbogenstümpfen und Implantat reichen für die anfänglich notwendige Osteokonduktion des Implantates nicht aus.

Bei breitflächiger und möglichst harmonischer Anpassung des Implantates an das Knochenlager und einer hinreichenden Abdeckung durch ein vitales Periost besteht seitens der klinischen Indikation kein Argument gegen die Implantation auch größerer Biocoral®- Blöcke. Dies konnte anhand von Augmentationen im Rahmen der modellierenden Korrektur von Gesichtsschädel-Dysmorphien (Turmschädel, Hemiatrophia faciei u.a.) gezeigt werden.

Enossale Knochendefekte, besonders im Unterkiefer, konnten ohne Einschränkungen durch dieses Knochenersatzmittel gefüllt werden. Dies betraf sowohl zystische Unterkieferprozesse bis zu maximalen Größen von 5 cm und resektionsbedingte Defekte nach Tumorentfernungen, als auch posttraumatische oder postinflammatorische Knochendefekte. Selbst partiell freiliegende und mit dem Mundhöhlenmilieu kommunizierende Implantate bei zwei Patienten heilten reizfrei ein und wurden sekundär durch Mundschleimhaut abgedeckt. Der Unterkiefer erwies sich für die Implantation von Biocoral® als besonders geeignet.

6.4.3 Röntgenologische Untersuchungen

Bei 58 von insgesamt 68 Patienten waren im vorgeschriebenen zeitlichen Rahmen röntgenologische Nachuntersuchungen vorgenommen worden. Bedingt durch unterschiedlich geformte und ausgedehnte Implantate und abhängig von der anatomischen Region war die Abbildbarkeit verschieden stark gegeben. Einheitlich konnten jedoch in den Untersuchungen nach dem operativen Eingriff verstärkte Röntgenopazitäten durch das Implantatmaterial gefunden werden. Die [Seite 126↓]Dichte des korallinen Knochenersatzstoffes und seine Strahlenabsorptionsfähigkeit entsprechen denen der menschlichen Knochenkompakta. Bei Implantationen in den Knochen zum Ersatz von Kontinuitätsdefekten und bei der Auflagerung auf die Kompakta im Rahmen modellierender Knochenaugmentationen führte dies zu einer Verstärkung der strahlenabsorbierenden Schichtdicke, so daß dieses Ergebnis verstärkter strahlenabsorbierender Röntgendarstellung erwartungsgemäß eintrat. Hierbei stellten sich implantierte Biocoral®- Blöcke mit Schichtdicken bis zu 10 mm stärker dar als beispielsweise mit Granulat aufgefüllte zystisch bedingte Knochenhohlräume oder grazile Oberkieferknochendefekte bei Kieferspalten.

Bei 67% der röntgenologisch auswertbaren Ergebnisse fanden sich 6 Monate nach dem Eingriff deutliche Transparenzminderungen im Vergleich zu den unmittelbar postoperativen Untersuchungen. Trotz der nicht nachvollziehbaren zeitlich engmaschig kontrollierten Dynamik des Transparenzverhaltens der Implantate in den Zeiträumen zwischen den Untersuchungen kann dieses Ergebnis als Ausdruck der Resorption des Ersatzmaterials gewertet werden. Ein Umbau in Knochen kann jedoch dadurch nicht bewiesen werden. Bei 33 % der Patienten konnten keine sichtbaren Transparenzunterschiede im Vergleich zu den Voruntersuchungen festgestellt werden. Die Ursache scheint in der verlangsamten Resorption nach Implantation von schichtdicken Formkörpern oder Blöcken zu liegen, die bei diesen Patienten implantiert worden waren.

Die nahezu vollständige Nivellierung der Transparenzunterschiede nach 12 Monaten im Vergleich zu den postoperativen Untersuchungen bei 84,5 % der Patienten bestätigt diese Aussage weiter.

Bei 5 % der Patienten konnten im Vergleich zur postoperativen Röntgenuntersuchung keine Veränderungen gefunden werden. In Korrelation zum klinischen Bild, das keinerlei Entzündungs- oder Abstoßungserscheinungen erkennen ließ, scheint hier offensichtlich eine Osteointegration ohne Resorption oder knöchernen Umbau vorzuliegen.

Durch das bildgebende Verfahren Röntgen ließen sich Zeichen für eine Resorption der Biocoral®- Implantate sowie eine Osteointegration nachweisen. Für einen knöchernen Umbau oder eine simultane Osteoneogenese ist die Röntgenuntersuchung nicht beweisend.

6.4.4 Nuklearmedizinische Untersuchungen

In mehrerennuklearmedizinischen Untersuchungen, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Implantation durchgeführt wurden, sollten Knochenumbauaktivitäten infolge der operativen Manipulationen gemessen werden. Von der Kenntnis ausgehend, daß radioktiv markiertes Methylendiphosphonat durch osteoblastäre Aktivität verstoffwechselt und mit dem Ausmaß dieser Aktivität korrelierend angereichert wird, sollte durch die Dynamik der zeitlich versetzten Untersuchungen eine Aussage über die Resorption und die in der Literatur beschriebene Knochenneubildung getroffen werden.

Aus den vorliegenden Ergebnissen kann das drei Monate postoperativ durchgeführte Knochenszintigramm ausnahmslos Aktivitätssteigerungen der manipulierten anatomischen Region aufweisen. Trotz Verwendung hochauflösender und dreidimensionaler SPECT-Techniken konnte bei keinem der untersuchten Patienten ein Aktivitätsleck im Sinne fehlender Aktivitätsanreicherung im Bereich des Implantates gefunden werden. Der Knochen reagiert auf unterschiedlichste Schädigungen, also auch auf Interventionen im Sinne von Implantationen eines Knochenersatzmaterials, relativ stereotyp, weil entweder eine osteoplastische oder osteolytische Reaktion die Folge ist. Mit der Skelettszintigraphie wird somit die Reaktion von Knochen und Stützgewebe auf beliebige Noxen erfaßt. Die quantitative Szintigraphie (d.h. ein Quotient als Maß der Mehr- oder Minderspeicherung im Vergleich zu einer anatomischen Referenzregion) mißt in sog. ROI (region of interest) das Maß der Aktivität, um in Form der farblichen Darstellung eine visuelle Beurteilung zu erreichen. Der normale Knochen nimmt hauptsächlich in den Regionen osteoaffine Substanzen auf, in denen endostal oder periostal neuer Knochen gebildet wird.

Bekannt ist, daß nach Frakturen und Osteotomien bereits nach 1 - 2 Tagen ein positives Knochenszintigramm mit einem Aktivitätsmaximum nach 3 - 4 Wochen zu finden ist. Nach 12 - 24 Monaten verringert sich die Aktivitätsanreicherung wieder und geht auf das Ausgangsniveau zurück


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(Bessler, 1979). Die Szintigraphie kann somit nur in Verbindung mit zeitgleichen Röntgenuntersuchungen nähere Aussagen zur ursächlichen Art der Aktivitätsanreicherung treffen. Wird ein Eingriff in der Art einer Implantation durch ein infektiöses Geschehen kompliziert, zeigt sich meist eine starke, umschriebene Mehranreicherung des Radionuklids.

Es ist deshalb anhand der Dynamik der nuklearmedizinischen Untersuchungen an den 27 genannten Patienten nicht mit Sicherheit zu entscheiden, ob der Anstieg der Aktivitätsanreicherung drei Monate postoperativ und der Abfall in den folgenden Untersuchungen bis zum Erreichen des Ausgangsniveaus als Ausdruck des Umbaus des Implantates zu körpereigenem Knochen zu werten ist. Es ist nicht auszuschließen, daß diese Aktivitätsniveaus bedingt sind durch das Vorhandensein des Osteosynthesematerials oder aber Ausdruck eines Heilungsprozesses sind, der auch ohne Insertion von Implantaten derart verlaufen wäre.

Nur in Synopsis der unabhängigen Untersuchungsmethoden mit Röntgendarstellung, Szintigraphie, histologischer Aufarbeitung und klinischem Bild kann die Aussage in der Anwendung beim Menschen konkretisiert werden.

Auffällig waren im Vergleich zur präoperativen Skelettszintigraphie bei drei Patienten Mehranreicherungen in Projektion auf nicht manipulierte anatomische Schädelregionen. Betroffen waren bei einem Patienten die Temporalschuppe der Gegenseite, zum anderen bei einem weiteren Patienten der gegenseitige Oberkiefer und bei einem dritten die gegenseitige Jochbein-Jochbogen-Region. Es ist denkbar, daß durch Manipulation im Unterkiefer eine Verlagerung der Kauaktivität auf die Gegenseite mit erhöhter Beanspruchung der Kaumuskulatur erfolgt. Hier ist die Sensitivität der Szintigraphie für diese Mechanismen in der Literatur hinreichend beschrieben. Bei einem Patienten konnte durch weiterführende Diagnostik eine periapikale Osteolyse als Ursache für die zuvor nicht dargestellten Aktivitätsmehranreicherungen im Oberkiefer verantwortlich gemacht werden (Winkel zum 1980).

Die durchgeführten nuklearmedizinischen Untersuchungen zeigen in ihrer Dynamik eine hohe Sensitivität für die Knochenstoffwechselprozesse nach Implantation von Biocoral®, doch sind sie auf Grund einer geringen Spezifität nicht beweisend für die Resorption des Implantates bei gleichzeitiger Umbildung zu körpereigenem neuen Knochen.

6.4.5 Histologische Untersuchungen

Betrachtet man Biocoral®- Implantate nach längeren Intervallen post implantationem histologisch, fällt eine relativ breite Palette an Reaktionen auf.

Diese variieren von Fall zu Fall, aber auch an einem Implantat kann es in Abhängigkeit von der Entnahmestelle zu unterschiedlichen Reaktionen kommen.

Folgende Reaktionsformen waren in unterschiedlicher Ausprägung an allen Implantaten zu finden:

Im histologischen Bild gefundene Entzündungszeichen mit Fremdkörperreaktionen lassen in erster Linie vermuten, daß das implantierte Material einen als immunologisch "fremd" erkannten Körper darstellt, welcher in entsprechender Weise auf Grund der humoralen Abwehrmechanismen attackiert wird. Die Palette der Entzündungszeichen reicht dabei, offenbar in Abhängigkeit von lokalen Faktoren, von einer exsudativen Entzündung mit reichlich sterilem Entzündungssekret bis zu einer mehr oder weniger stark ausgeprägten chronisch granulierenden Entzündung mit Vorherrschen der proliferativen Komponente.

Unabhängig von der Art der Entzündung findet sich immer eine begleitende Fremdkörperreaktion mit [Seite 128↓]dem Auftreten von mehrkernigen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp.

Eng verwandt mit der Fremdkörperreaktion sieht man häufig klastenartige Riesenzellen, welche sich direkt an das implantierte Material anlegen und die an osteoklastäre Riesenzellen erinnern. Ähnliche Prozesse sind von knöchernen Sequestern, z.B. bei Knochentraumen oder der Osteomyelitis, bekannt. Die entzündlich-osteoklastäre Reaktion insgesamt weist histologisch auf das Bild einer chronisch-rezidivierenden Osteomyelitis hin. Die Ursache für die Fremdkörperreaktion ist aus dem histologischen Bild nicht zu erkennen. Ob es sich hierbei um eine Reaktion auf geringe Restanteile von Aminosäurestrukturen innerhalb des Materials oder mechanische Fremdkörperreize, bedingt durch Größe und Form des Implantats und die damit verbundene Überforderung der körpereigenen physikochemischen Lösbarkeit handelt, bleibt unklar.

Eine Fibrosierung bzw. Vernarbung stellt häufig die Folge einer Entzündung dar, insbesondere der chronischen oder chronisch-granulierenden Art. Das Auftreten entsprechender Veränderungen bedeutet also eine nahezu zwangsläufig auftretende histologische Reaktionsform, wenn sich in früheren Stadien chronisch-entzündliche Veränderungen nachweisen ließen. Fraglich bleibt jedoch, ob das entstehende Bindegewebe im Sinne einer narbigen Fibrose oder beispielsweise eines bindegwebigen Callus zu interpretieren ist. Hier ist sicher das Ausmaß der begleitenden Knochenneubildung als Indikator heranzuziehen.

Die Knochenneubildung als der eigentlich gewünschte Effekt der Implantation stellt sich im Rahmen der entzündlichen Veränderungen eher als sekundäre Erscheinung dar. Eine direkte knöcherne Umwandlung von Biocoral®, als parallel zur Resorption ablaufender Prozeß, läßt sich nicht sicher verifizieren. Entzündliche und klastische Vorgänge stellen in allen untersuchten Proben mit Knochenneubildung eine Brückensymptomatik dar.

Dabei wird im histologischen Bild der Eindruck gewonnen, daß eine möglichst enge Knochenanbindung und Periostabdeckung des Implantates eine geringere entzündliche Reaktion zur Folge haben. Ossifizierende Prozesse laufen hier ungestörter und mit geringerer Ausprägung der klastischen oder entzündlichen Begleitvorgänge ab.

Ein mobiler Implantatsitz mit Deckung durch lockeres kollagenes Bindegewebe, Fettgewebe oder Muskulatur bewirkt dagegen anscheinend eine stärkere chronisch-granulierende Entzündung mit Fremdkörperreaktion. Dabei dürften die lokalen Gewebeverhältnisse wie Vaskularisation, pH- Wert, Alteration des umgebenden Gewebes u.a. eine Rolle spielen, wie aus den Vorgängen um die ungestörte und gestörte Knochenbruchheilung bekannt ist.

Diese Aussagen lassen sich anhand der wenigen zur Auswertung gelangten Gewebeproben nur in Korrelation zwischen Art der Implantation, dem klinischen Heilungsverlauf und dem histologischen Bild der befundeten Gewebeproben festlegen.

6.4.6 Mikrobiologische Untersuchungen

Bei sieben Patienten wurden unter dem klinischen Bild einer Infektion in der Implantatregion mikrobiologische Untersuchungen vorgenommen, die nur bei einem Patienten einen Erregernachweis erbrachten. Ob es sich hierbei um eine sekundäre Besiedelung durch Mykoplasmen handelte oder diese Keime ursächlich für die Infektion waren, konnte nicht geklärt werden. Der Nachweis einer unspezifischen sterilen Infektion mit Vorhandensein phagozytierender Zellen läßt eine Ursache in einer primären Keimbesiedelung eher ausschließen.

Es könnte sich um eine humorale Immunantwort auf den geringen Anteil antigener Substanzen im Implantatmaterial handeln, der jedoch im Schrifttum in Abrede gestellt wird. Der Anteil möglicher antigener Aminosäurestrukturen liegt bei unter 0,1 %.

Am wahrscheinlichsten ist eine Chronifizierung der resorptiven Prozesse des Implantates mit Anreicherung phagozytierender Zellen durch eine fehlende Umwandlung des eingesproßten mesenchymalen Bindegewebes in osteogenetisch aktives Gewebe. Nachweislich lag eine bindegebige Umscheidung des Implantates vor.

Eine weitere mögliche Ursache liegt in der Vorbereitung der Implantate auf die Inkorporation. Zur [Seite 129↓]Infektionsprophylaxe wurden die Implantate in eine Lösung aus Eigenblut und Antibiotikum getaucht, die Luft durch Unterdruckbehandlung entfernt. Anzunehmen ist, daß das Blut innerhalb des Porensystems koaguliert und einerseits ein günstiges Bett für sekundäre Keimbesiedelungen darstellt, andererseits auch eher eine Barriere für einsprossendes mesenchymales Gewebe darstellt und den Beginn der Differenzierungsprozesse behindern kann.


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6.5  Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Die Implantation des xenogenen Knochenersatzmaterials Biocoral® in knöcherne Defekte des Schädels bewirkt eine Osteokonduktion. Osteoinduktive Effekte lassen sich nicht nachweisen. Nach der Implantation erfolgt eine Resorption des korallinen Materials mit simultaner Entstehung neuen Knochens. Dies konnte in einer ausgewählten Patientengruppe durch objektive Validierungsparameter inform des histologischen Nachweises von Osteoid, regelrecht geordnetem lamellärem Knochen und grenzschichtfreier Übergangszone Implantat- Knochen exemplarisch aufgezeigt werden. Diese Aussage läßt sich statistisch nicht sichern, da sich aus ethischen Gründen der histologische Nachweis in der klinischen Anwendung nicht an allen Patienten führen ließ. Begleitende röntgenologische und nuklearmedizinische Untersuchungen zeigen die Dynamik des Knochenumbaus, ohne für die Neuentstehung von Knochen beweisend zu sein. Das Material weist eine deutliche Volumenbeständigkeit auf.

Das Implantat zeigte bei den meisten Patienten ein bioinertes Verhalten. Gelegentliche Abstoßungsreaktionen waren jedoch klinisch zu finden und korrelierten mit dem histologischen Nachweis von Fremdkörperreaktionen. Im Falle von Entzündungsprozessen blieben mikrobiologische Keimbestimmungen größtenteils ohne Erregernachweis.

Die Auswertung der Korrelation zwischen dem Ort der Implantation und dem Erfolg des Eingriffs läßt Aussagen über die Anwendungsbreite zu. Biocoral® eignet sich besonders als Knochenersatzmaterial für die endostale und periostale Implantation bei einem ersatzstarken Wirtslager. Problemlose Heilungsverläufe fanden sich hauptsächlich nach Implantation im Unterkiefer, im Jochbein und in der Frontalkalotte. Für den Ersatz von Orbitabodendefekten und Jochbögen besteht eine eingeschränkte Anwendbarkeit. Die Osteoplastik von persistierenden Oberkieferspalten im Rahmen der Chirurgie kongenitaler Lippen- Kiefer- und Gaumenspalten sollte besser durch körpereigenen Knochen erfolgen.

Beste Ergebnisse wurden bei der Defektfüllung zystischer, traumatischer oder tumorbedingter Knochenhohlräume im Unterkiefer erzielt.

Mögliche Ursachen für das teilweise und oben beschriebene Versagen des Knochenersatzmittels sind vielgestaltig und könnten ihre Ursache haben in:

Die aus der klinisch-wissenschaftlichen Beobachtungsstudie gewonnenen Erkenntnisse können aufgrund der Inhomogenität der Indikationen, der Lokalisationen der Implantationen und der durch objektive Bedingungen begrenzten Möglichkeiten der diagnostischen Nachweismethoden nur als Einzelbeobachtungen im biomathematischen Sinne gewertet werden und lassen Aussagen zur statistischen Relevanz nicht zu.
Biocoral® kann in der klinischen Anwendung einigen in der Literatur beschriebenen Ergebnissen und Eigenschaften in vollem Umfange nicht entsprechen. Den Anforderungen an ein idealesKnochenersatzmittel im Sinne Ruegers genügt es nicht, auch wenn sich im Vergleich zu Knochenersatzmitteln aus anderen Stoffgruppen wesentliche Vorteile bieten (Rueger 1992). Es ist in nahezu unbegrenztem Umfang verfügbar, zeigt die Phänomene der Resorbierbarkeit bei gleichzeitiger Bildung von neuem Knochen, wenn ein ersatzstarkes Wirtslager vorliegt, eine nicht funktionsbelastete Ruhigstellung in der Einheilphase gewährleistet ist und ein Kontakt zum [Seite 131↓]Wirtsknochen oder zum Periost existiert.

Für die klinische Anwendung in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wird eine strenge Indikationsstellung zum Einsatz empfohlen. In Auswertung klinischer Erfolge und aufgetretener Komplikationen stellt sich Biocoral® als ein hochwertiges Knochenersatzmaterial bei exakt definierten Indikationen dar, während mit den wissenschaftlichen Untersuchungen gleichzeitig die Grenzen der Einsetzbarkeit aufgezeigt werden konnten.


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