7 Knochenersatz zystischer Knochenläsionen des Unterkiefers mit humaner demineralisierter Knochenmatrix - eine vergleichende klinische Studie

Die erstmalige erfolgreiche Verwendung von demineralisierten Knochenimplantaten bei der Rekonstruktion von knöchernen Defekten wurde 1889 beschrieben (Senn 1898). Die Knochenregeneration wurde als reparativer Prozeß eines von der Peripherie ausgehenden Knochenwachstums aufgefaßt und noch nicht als Osteoinduktion. Der entscheidende Durchbruch gelang erst vor ca. 35 Jahren, als Urist (1965) in tierexperimentellen Studien nachweisen konnte, daß ein demineralisiertes Knochenimplantat im muskulären Implantatlager durch die Differenzierung von mesenchymalen Zellen in knochenbildende Vorläuferzellen zu einer atopen Osteogenese führt.

Nach wie vor spielt jedoch der Mechanismus der Osteoinduktion bei den angewandten Verfahren der rekonstruktiven Knochenchirurgie eher eine untergeordnete Rolle, da die physiologisch in der Knochenmatrix vorhandenen osteoinduktiven Proteine sowohl bei autogenen Knochentransplantaten als auch bei konventionellen (kältekonservierten oder gefriergetrockneten) allogenen Knochenimplantaten aufgrund der fehlenden Demineralisation nicht aus der Knochenmatrix diffundieren und somit nicht zur knöchernen Regeneration beitragen können. Erst durch den gegenwärtigen, zunehmenden klinischen Einsatz allogener, demineralisierter Knochenimplantate gewann der Mechanismus der Osteoinduktion an Bedeutung (Kübler 1997).

Über tierexperimentelle Erfahrungen des Einsatz von demineralisierter Knochenmatrix und bone morphogenetic proteins (BMP) in der Zahnmedizin berichtet Jepsen (1996). Bei der Auswertung fand sich eine günstige Wirkung auf die parodontale knöcherne Regeneration, die sich durch eine Reduktion der Taschentiefe und durch Gewinn eines neuen Attachment bemerkbar machte.

In der Orthopädie wurde demineralisierte Knochenmatrix zur Auffüllung von knöchernen Hohlräumen im Handskelett erfolgreich eingesetzt (Whiteman et al. 1993).

In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wurde der erfolgreiche Einsatz von demineralisierter Knochenmatrix bei Augmentationsplastiken im Mittelgesichtsbereich sowie zur Rekonstruktion von knöchernen Defekten beschrieben (Ousterhout 1985, Toriumi et al. 1990).

Mehrere Autoren berichten über gute Erfolge durch Verwendung von demineralisierter Knochenmatrix bei der Rekonstruktion von knöchernen Defekten der Kalotte (Bakamijan u. Leonhard 1977, Glowacki et al. 1981, Hubli et al. 1994, Salyer et al. 1992).

Bei tierexperimentellen Untersuchungen von intramuskulären Implantationen in Ratten mit demineralisierter Knochenmatrixgelatine wiesen Kübler et al. (1991) in über 98% der Fälle eine Osteoinduktion nach. Klinische Ergebnisse über den Einsatz von Knochenmatrixgelatine liegen von dieser Arbeitsgruppe noch nicht vor.

In der Literatur wird aus Ungarn (Eitler et al. 1997) über die klinische Anwendung von Knochenmatrixgelatine im Rahmen einer präliminären Studie berichtet. Sie benutzten Knochenmatrixgelatine zur Defektfüllung nach Zystektomien im Ober- und Unterkieferbereich in 31 Fällen und berichten über eine sehr gute und schnelle knöcherne Regeneration. Über die Rekonstruktion von Oberkiefer- und Unterkiefer-Knochendefekten mit demineralisierter Knochenmatrix bei 51 Patienten berichten Thielicke et al. (Thielicke et al. 1990).

Über negative Ergebnisse der Knochenregeneration bei der Anwendung von demineralisierter Knochenmatrix wird in der Literatur nur vereinzelt berichtet (Becker et al. 1994).


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7.1  Zielstellung

Die plastische Rekonstruktion knöcherner Defekte stellt eine häufige therapeutische Herausforderung in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie dar. Knochendefizite der Kiefer entstehen durch Traumen, Entzündungen, Entwicklungsstörungen, Tumoren oder im Rahmen der Involutionsatrophie der Knochen. Für die Rekonstruktion solcher Defekte stehen verschiedene Materialien zur Verfügung. Anhand der Herkunft unterscheidet man autogene, allogene, xenogene oder alloplastische Knochenersatzmaterialien. Alle zur Auswahl stehenden Knochensubstitute unterscheiden sich durch technische, biologische, ethische und forensische Aspekte. Ein in aller Hinsicht ideales Knochenersatzmaterial existiert bisher nicht.

Eine vergleichende, retrospektive klinische Studie unselektierter Patienten soll die osteoinduktive Wirkung und Eignung demineralisierter humaner Knochenmatrixextrakte als Knochenersatzmaterial für die klinische Anwendung eines nosologisch und symptomatisch einheitlichen Krankheitsbildes validieren. Dazu sollen zystische Läsionen des Unterkiefers, die mit dem operativen Verfahren der Zystektomie behandelt wurden und deren Knochendefekte mit humaner demineralisierter Knochenmatrix (HDBM) rekonstruiert wurden, auf Zeichen der verstärkten Knochenregeneration über ein physiologisches Maß hinaus untersucht werden. Ein Vergleich mit nicht rekonstruierten Knochenhöhlen nach operativer Therapie zystischer Läsionen soll ein Maß für den Unterschied zwischen der osteoinduktiven Wirkung der implantierten Knochenmatrix und der physiologischen Spontanregeneration des Knochens geben.

Durch die Beurteilung der Gesamtergebnisse soll die Eignung von HDBM als Knochenersatzmaterial bei der Defektauffüllung von Zysten und Pseudozysten des Unterkiefers gewertet werden.

Nachuntersuchungszeiträume von bis zu 10 Jahren sollen Auskunft über klinisch relevante Zeitpunkte der Anwendung bildgebender diagnostischer Verfahren zur Verifizierung des Ausmaßes der Knochenregeneration ergeben.

In der Gesamtkonzeption der vorliegenden Arbeit sollen die tierexperimentellen Ergebnisse zu Knochenersatzmaterialien in der klinischen Anwendung überprüft werden.

7.2 Material und Methode

Zwischen 1989 und 1999 wurden 165 Patienten der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/ Plastische Operationen des Universitätsklinikums Charité Berlin wegen zystischer Knochendefekte des Unterkiefers nach operativer Zystektomie ohne Knochendefektfüllung und mit knöcherner Rekonstruktion durch Implantation von humaner demineralisierter Knochenmatrix behandelt. Die ätiologische Einteilung der zystischen Prozesse wurde nach der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 1992 vorgenommen (Kramer et al., 1992).

Zur Validierung der Knochenheilung wurden retrospektiv anhand der Krankenunterlagen der klinische Verlauf, bildgebende diagnostische Verlaufsuntersuchungen sowie in abschließenden klinischen Nachuntersuchungen in einer standardisierten Erfassung das Ergebnis der knöchernen Regeneration im Volumen- und Formverhalten des Unterkiefers in Abhängigkeit von der nosologischen Entität der zystischen Läsionen erfaßt.

Daten zum Patienten, wie Alter und Geschlecht ermöglichten Aussagen zur Geschlechts- und Altersstruktur des untersuchten Patientengutes. Die ätiologische Analyse der knöchernen Defekte und deren Lokalisation im Unterkiefer gestattet Aussagen zur Qualität des knöchernen Substituts, zur Größe und zur funktionellen Beanspruchung nach der Rekonstruktion.

Der postoperative Heilungsverlauf gibt Aufschluß über die Art der Wundheilung in Beziehung zur jeweiligen Ausgangsdiagnose und in Abhängigkeit operationsbegleitender Maßnahmen (Antibiose, Osteosynthese etc.).

Die ambulanten Krankengeschichten lieferten nach Abschluß des ersten stationären Aufenthaltes Informationen über Spätkomplikationen, wie Infektionen oder knöcherne Resorptionsprozesse.


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Der Vergleich präoperativer Röntgenaufnahmen mit unmittelbar postoperativ und im weiteren Verlauf durchgeführten Kontrollen gestattet Aussagen über die Dynamik des Knochenumbaus, Änderungen der Knochendichte, Knochenresorption oder -apposition. In der retrospektiven Auswertung bildgebender diagnostischer Verfahren wurden die präoperativen Röntgenaufnahmen qualitativ und halbquanititativ verglichen mit Aufnahmen, die

Die Befunde sollten radiologisch fundierte Aussagen erbringen zum Ausdehnungsverhalten der Zysten, zur Grenzzonenbeurteilung zwischen Zysten und umgebendem Knochen sowie zur Transluzenz als non-invasives Maß für eine knöcherne Regeneration.

Die oftmals sehr allgemein gehaltene Dokumentation in den Krankenunterlagen ließ spezielle Fragen offen. 14 Patienten mit zystischen Läsionen wurden von der Studie ausgeschlossen, da sie entweder mit anderen Knochenersatzmaterialien behandelt wurden, andere operative Verfahren als die Zystektomie angewendet werden mußten oder wegen des Auftretens von Rezidiven die knöcherne Regeneration nicht beurteilbar war. Aus diesem Grunde wurden 151 Patienten zu einer ambulanten Verlaufskontrolle gebeten, um nach einem standardisierten Frage- und Untersuchungsbogen klinische und radiologische Parameter objektivieren zu können und die subjektive Befindlichkeit zur Bewertung des Behandlungserfolges zu erfassen. 61 Patienten leisteten einer Aufforderung zur ambulanten Nachkontrolle nicht Folge bzw. waren wegen unbekannten Wohnortes nicht mehr ermittelbar, so daß insgesamt 90 Patienten in die Auswertung einbezogen wurden.

Eine deskriptiv-statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des EDV-Programmes SPSS unter Zuhilfenahme des nichtparametrischen Whitney-Mann-U-Tests und des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson (p<0,05).

7.2.1 Operationsverfahren Zystektomie (Operation nach Partsch I und II)

Der Inhalt dieser angewendeten Operationsmethode ist die sogenannte Zystektomie (Partsch II), wobei der Zystenbalg exstirpiert wird. Diese Methode sollte möglichst bei einer Zystenoperation angewendet werden, da das Zystenepithel vollständig entfernt werden kann. Als Alternativmethode existiert die sogenannte Zystostomie (Partsch I). Bei dieser Methode wird die Zystenhöhle nur eröffnet und der Zystenbalg nicht vollständig exstirpiert (Partsch 1917).

Die zurückbleibende leere Knochenhöhle wird im Rahmen dieser Studie bei der Kontrollgruppe mit Eigenblut aufgefüllt, bevor der primäre Wundverschluß erfolgt. ­Dagegen wird bei der Testgruppe die Knochenhöhle mit HDBM-Granulat aufgefüllt. Sowohl bei der Testgruppe als auch bei der Kontrollgruppe erfolgte eine perioperative Antibiotikaprophylaxe ausnahmslos mit Lincomycin/Clindamycin.

7.2.2 Knochenrekonstruktion mit HDBM

Bei einer Testgruppe von Patienten wurde nach erfolgter Zystektomie der entstandene knöcherne Defekt des Unterkiefers mit humaner demineralisierter Knochenmatrix in Granulatform aufgefüllt. Vor der Implantation wurde die HDBM in isotonischer NaCl-Lösung rehydratisiert. Unmittelbar vor dem Einbringen in die Knochenhöhle wurde eine Mischung mit venösem Eigenblut des Patienten vorgenommen. Die Auffüllung der Knochenhöhle erfolgte locker, um Volumen für ein Nachquellen der Matrix zu bieten. Anschließend erfolgte nach Reposition bedeckender muko-periostaler Weichgewebe ein primärer nahtdichter Wundverschluß.

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7.2.3 Zystektomie ohne knöcherne Rekonstruktion durch Knochenersatzmaterial

Bei einer Vergleichsgruppe von Patienten erfolgte eine Zystektomie. Anschließend wurde die knöcherne Höhle nur durch Einblutung aus den Defekträndern gefüllt. Der Verschluß der Wunde erfolgte nach Reposition der bedeckenden muko-periostalen Weichgewebe durch primären nahtdichten Wundverschluß.

7.2.4 Herstellung von HDBM

Die im Rahmen dieser Studie verwendete HDBM wurde in der Abteilung Gewebebank des Instituts für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (Direktor: Univ.-Prof Dr. Dr. H. Kiesewetter) des Universitätsklinikums Charité der Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin hergestellt (von Versen et al.1989). Das Herstellungsverfahren basiert auf den Erkenntnissen von Urist et al. (1965, 1967). Bei einem Teil der Präparationsschritte wurde auf die langen methodischen Erfahrungen der zentralen Gewebebank der DDR bei der Herstellung devitaler, gefriergetrockneter Gewebeimplantate zurückgegriffen (Tab. 4,siehe auch Kap. 4.2.2.4).

Das durch die o.g. Gewebbank der Charité entwickelte Präparationsverfahren zur Herstellung von HDBM ist standardisiert und gewährleistet somit eine internationale Vergleichbarkeit.

Im folgenden wird das Präparationsverfahren in den Einzelschritten dargestellt. Als Ausgangsmaterial für die Herstellung diente zumeist aus Femurdiaphysen gewonnene Kortikalis humaner Herkunft.

Die Portionierung der so hergestellten HDBM erfolgte unter aseptischen Bedingungen in sterilisierten Glasbehältern (Rollrandflaschen). Nach abschließender Gefriertrocknung mit einem Restfeuchtegehalt von weniger als 12 % werden die Flaschen verschlossen. Die Lagerfähigkeit der auf diese Art und Weise hergestellten HDBM beträgt bei Raumtemperatur 5 Jahre (von Versen 1989).

7.3 Ergebnisse

An der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/ Plastische Operationen, Campus Charité Mitte, der Humboldt- Universität zu Berlin wurden im Zeitraum von 1989 – 1999 insgesamt 165 Patienten wegen zystischer knöcherner Läsionen des Unterkiefers behandelt. Retrospektiv sowie validiert durch eine standardisierte ambulante klinische und röntgenologische Untersuchung gelangten 90 Patienten zur Auswertung, bei denen das operative Verfahren der Zystektomie angewendet wurde. Von diesen wurden bei 40 Patienten die Knochenhöhlen der spontanen Knochenregeneration überlassen. Bei 50 Patienten erfolgte eine Defektauffüllung mit humaner demineralisierter Knochenmatrix (HDBM).

7.3.1 Geschlechts- und Altersverteilung

Bei 90 gesamt betroffenen Patienten waren 55 Männer (61,1 %) und 35 Frauen (38,9 %) beteiligt.
Mit HDBM wurden 33 (66,0 %) männliche und 17 (34 %)weibliche Patienten behandelt (Abb.57). Ohne HDBM bestand mit 22 männlichen Patienten (55 %) eine Präferenz gegenüber 18 Frauen (45 %).

In der Gruppe mit HDBM lag das Altersmaximum bei 77 Jahren, das Minimum bei 8 Jahren mit einem Mittelwert von 42 Jahren. Ohne HDBM waren Patienten mit einem Alter zwischen 10 und 88 [Seite 136↓]Jahren beteiligt, wobei der Mittelwert mit 43 Jahren dem Altersdurchschnitt der Vergleichsgruppe entsprach.

Abb. 57: Geschlechtsverteilung von Patienten (n=90) mit zystischen Unterkieferläsionen, Zystektomie mit (n=50) und ohne (n=40) Defektauffüllung mit HDBM

7.3.2 Ätiologische Verteilung und Lokalisationen zystischer knöcherner Unterkieferläsionen

In Anlehnung an die WHO- Klassifikation wurden am häufigsten odontogene Keratozysten behandelt (33,3 %), gefolgt von follikulären Zysten (27,8 %), radikulären (17,8 %) und Residualzysten (13,3 %). Bei 7,8 % aller Patienten handelte es sich um andere nichtodontogene oder Pseudozysten (7,8 %)(Abb. 58).

Abb. 58: Ätiologische Verteilung von Patienten (n=90) mit zystischen Unterkieferläsionen, Zystektomie mit (n=50) und ohne (n=40) Defektauffüllung mit HDBM

Am häufigsten waren Zysten in der Region des Unterkieferkörpers lokalisiert (27,8 %), gefolgt vom Kieferwinkel (22,2 %), dem knöchernen Übergang vom Kieferwinkel zum aufsteigenden Unterkieferast (20 %) und Körper, Winkel und Ast zusammen betroffen (14,4 %)(Abb. 59).


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Abb. 59: Lokalisation und Ausdehnung zystischer Unterkieferläsionen bei Patienten mit Zystektomie (n=90) und Defektauffüllung mit (n=50) und ohne (n=40) HDBM

7.3.3 Wundheilungsverlauf und begleitende Symptomatik

In der Gruppe der mit HDBM (n=50) rekonstruierten knöchernen Defekte war bei 80 % der Patienten eine primäre komplikationsfreie Wundheilung zu verzeichnen. Bei 20 % traten sekundäre Wundheilungen mit Nahtdehiszenzen der bedeckenden Weichgewebe auf. In der Gruppe der nicht rekonstruierten Patienten (n=40) waren zu 87,5 % primäre Wundheilungen zu verzeichnen. Bei 12,5 % der Patienten traten sekundäre Wundheilungen nach fehlender Stabilisierung des zystenfüllenden Koagulums mit folgender Infektion auf, die wie in der Vergleichsgruppe unter systemischer Antibiose und nach chirurgischer Revision reizfrei abheilten.

Spätinfektionen oder sekundäre Weichgewebsdehiszenzen traten in beiden Gruppen nicht auf.

Zwischen den Gruppen ergeben sich bezüglich des Wundheilungsverlaufes keine statistisch signifikanten Unterschiede (Abb. 60).

Abb. 60: Funktionsbeeinträchtigungen des N. alveolaris inferior nach Zystektomie (n=90) und Defektrekonstruktion ohne (n=40) und mit (n=50) HDBM


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Bis auf Lokalisationen von Zysten im Bereich des mentalen Unterkieferknochens war der N. alveolaris inferior bei allen anderen Patienten anatomisch in die Knochendefekte einbezogen bzw. von ihnen tangiert. Aus diesem Grunde wurde zum Zeitpunkt der klinischen Kontrolluntersuchung die Funktion des sensiblen Astes des N. trigeminus validiert. Bewertungen der Krankenunterlagen unmittelbar postoperativ wurden aus der Beurteilung ausgeschlossen. Bei keinem der Patienten bestanden präoperativ Funktionsstörungen des Nerven (Abb. 60).

7.3.4 Ausdehnungsdynamik zystischer Knochenläsionen des Unterkiefers

Zu definierten Zeitpunkten bzw. innerhalb von Zeitintervallen wurden 90 Patienten mit knöchernen zystischen Läsionen des Unterkiefers standardisierten röntgenologischen Kontrollen präoperativ, 6 –12 Monate postoperativ, 1-3 Jahre postoperativ, 3-5 Jahre postoperativ sowie 5-10 Jahre postoperativ unterzogen, um Unterschiede der Ausdehnung der Läsionen, Änderungen der Grenzzonen und die Transluzenz als Maß für die knöchernen Regenerationen nach operativer Zystektomie sowohl ohne als auch mit Defektrekonstruktion durch HDBM qualitativ und semiquantitativ zu erfassen. In beiden Gruppen reduzierten sich die Gesamtzahlen der betrachteten Patienten von 50 (nA) bei den mit HDBM Behandelten auf 12und von 40 (nA) bei den ohne HDBM Behandelten auf 18, da bei den in den Jahren seit 1994 operierten Patienten eine mehr als 5jährige Verlaufsbeobachtung nicht zu realisieren war. Diese Reduzierung ist bei der statistischen Analyse berücksichtigt.

Beide Gruppen wiesen in der Auswertung zweidimensionaler Röntgenaufnahmen präoperativ gemittelte Flächenmaße zystischer Prozesse auf, die mit 11,3 cm2 der im folgenden mit HDBM Behandelten und mit 11,1 cm2 bei der Vergleichsgruppe ohne Defektauffüllung annähernd gleiche Ausdehnungen der Knochendefekte hatten (Abb.61).

Nach dem operativen Vorgehen reduzierten sich die Größen in beiden Gruppen im Vergleich mit der ersten postoperativen Diagnostik nahezu gleichartig auf 6,2 cm2 (mit HDBM) und 6,7 cm2 (ohne HDBM). In der Folge fand sich eine weitere Reduzierung der Ausdehnung der Zysten bei den mit HDBM Behandelten stärker als in der Gruppe der Patienten mit Zystektomie ohne Defektrekonstruktion, so daß sowohl im Untersuchungsintervall 3 – 5 Jahre postoperativ, als auch bei der letzten Untersuchung im Zeitintervall 5 – 10 Jahre postoperativ signifikante Unterschiede beider gemittelten Größenausdehnungen zu verzeichnen waren (mit HDBM= 0,295 cm2 , ohne HDBM= 3,574 cm2).

Abb. 61: Ausdehnung knöcherner zystischer Läsionen des Unterkiefers nach Zystektomie und Defektrekonstruktion mit (nA= 50) und ohne HDBM (nA =40)


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Beide Gruppen wiesen in der Auswertung zweidimensionaler Röntgenaufnahmen präoperativ gemittelte semiquantitative Transluzenzen zystischer Prozesse des Unterkieferknochens auf, die qualitativ mit „vollständig-partiell“ oder ohne Nachweis einer radiologischen Transluzenz gewertet wurden. Dabei wurde nachgewiesen, daß sich in der Gruppe der mit HDBM Behandelten die Durchstrahlung als Zeichen der zunehmenden Strahlenabsorption durch knöcherne mineralische Ca-P-Verbindungen stärker verringerte als bei den Patienten ohne HDBM- Implantation. Signifikante Unterschiede ergaben sich im Gruppenvergleich in den Intervallen 3 - 5 Jahre sowie 5 – 10 Jahre postoperativ.

Die Transluzenz aus den Röntgenuntersuchungen zu den ersten beiden postoperativen Kontrollen wies einen Trend zur stärkeren Transluzenz- Reduktion in der Gruppe der mit HDBM Behandelten auf (Abb.62).

Abb. 62: Radiologische Transluzenz-Dynamik knöcherner zystischer Läsionen des Unterkiefers nach Zystektomie und Defektrekonstruktion mit (nA = 50) und ohne HDBM (nA =40)

Die Durchscheinbarkeit der knöchernen Defektregion sank im Vergleich der letzten beiden Untersuchungsintervalle in der Gruppe der mit HDBM operierten Patienten nicht mehr weiter ab. Für beide Gruppen unterschiedlich rekonstruierter knöcherner zystischer Unterkieferläsionen wurden die im Verlauf der Nachuntersuchungen standardisierten zweidimensionalen Röntgenaufnahmen auf die Beurteilbarkeit der Grenzschichtzonen zwischen Knochen und Läsion validiert. Dabei wurde die Qualität lichttechnisch erkenn- und meßbarer Grenzzonen unterschieden. In der Gruppe der mit HDBM behandelten Patienten ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede im Grenzzonenverhalten im Vergleich zur Gruppe ohne HDBM im Auswertintervall 3 – 5 Jahre postoperativ. Von gleichen Ausgangswerten ausgehend zeigte sich deutlich der Trend, daß in der Gruppe der Zystektomien mit HDBM-Implantation die röntgenologisch erkennbaren Grenzzonen zwischen Lagerknochen und Implantationsareal frühzeitiger fehlten als in der Gruppe ohne HDBM-Implantation (Abb.63, 64 a,b,c).


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Abb. 63: Radiologische Grenzzonen-Dynamik knöcherner zystischer Läsionen des Unterkiefers nach Zystektomie und Defektrekonstruktion mit (nA = 50) und ohne HDBM (nA =40)


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Abb. 64 a,b,c: Orthopantomogramm mit präoperativer Darstellung (Pfeile) einer follikulären Zyste (a), nach Zystektomie und knöcherner Rekonstruktion (Pfeile) durch humane demineralisierte Knochenmatrix 6 Monate postoperativ (b) sowie 3 Jahre postoperativ mit Zeichen der vollständigen knöchernen Regeneration (c)

7.3.5 Subjektive Verlaufsbeurteilung zystischer Knochenläsionen des Unterkiefers

In einem standardisierten Nachuntersuchungs- und Fragebogen wurden die Patienten mit zystischen knöchernen Unterkieferläsionen um eine individuelle Einschätzung des Heilungsverlaufes und um Angaben zu bestehenden ästhetischen oder funktionellen Beschwerden gebeten (nA =90).

In beiden Gruppen wurden keine Beschwerden in der Qualität „stark“ beschrieben. In der Gruppe der mit HDBM behandelten Patienten fanden sich „geringe“ Beschwerden bei 14 % aller Patienten, im Gegensatz zu 20 % bei den nicht knöchern rekonstruierten Patienten.
86 % der mit HDBM Behandelten und 80 % der ohne Knochenersatzmaterial Versorgten gaben keine Beschwerden an (Abb.65). Somit kann für die Patienten mit HDBM-Implantation ein größerer Anteil an Patienten festgestellt werden, der beschwerdefrei ist. Signifikante Unterschiede beider Gruppen ergeben sich nicht.

Aus der Beurteilung der subjektiven Beschwerden resultiert die Zufriedenheit mit der Behandlung der [Seite 142↓]zystischen Erkrankung und mit deren Verlauf. In Auswertung des Fragebogens fiel auf, daß bleibende Funktionsverluste der sensiblen Qualitäten im Innervationsgebiet des N. alveolaris inf. unabhängig von der Art der knöchernen Rekonstruktion nur selten als dauerhaft störend beurteilt wurden.

Abb. 65: Subjektive Beschwerdebeurteilung von Patienten mit knöchernen zystischen Läsionen des Unterkiefers nach Zystektomie und Defektrekonstruktion mit (nA = 50) und ohne HDBM (nA =40)

In der Gruppe der Implantation eines demineralisierten Knochenmatrix-Granulates waren 92 % aller Patienten zufrieden. 8 % äußerten sich ambivalent, ohne ihren Zustand deskriptiv als unzufrieden zu werten. In der Vergleichsgruppe der ohne HDBM behandelten Patienten waren 2,5 % wegen dauerhafter Funktionseinschränkungen des orofazialen Systems unzufrieden, 5 % waren unentschieden und 92,5 % waren mit dem Verlauf des Krankheitsgeschehens zufrieden. Signifikante Unterschiede beider Gruppen ergaben sich nicht (Abb. 66).


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Abb. 66: Zufriedenheitsbeurteilung von Patienten mit knöchernen zystischen Läsionen des Unterkiefers nach Zystektomie und Defektrekonstruktion mit (nA = 50) und ohne HDBM (nA =40)


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7.4 Diskussion

7.4.1 Methodenkritik

Klinische Parameter für die Evaluierung der knöchernen Regeneration nach der Rekonstruktion von zystischen Läsionen des Unterkiefers sind nur begrenzt zu finden. In der Praxis haben sich Verlaufsbeobachtungen mit der Beurteilung von Ästhetik und Funktion des orofazialen Systems genauso bewährt wie bildgebende Verfahren (Röntgen, Skelettszintigraphie). Zusätzlich spiegelt die subjektive, individuelle Einschätzung durch den Patienten den Erfolg einer Behandlung wider.

Patienten mit zystischen knöchernen Läsionen des Unterkiefers stellen eine relativ homogene nosologische Entität dar. Doch spiegelt die Anwendung eines ausgewählten Knochenersatzmaterials zum einen nur die Eignung für eine anatomisch definierte Region wider. Der Einsatz demineralisierter Knochenmatrix zum Knochenersatz ist auch in anderen Regionen und bei anderen Krankheitsbildern indiziert.

Eine deskriptive Darstellung verbalisierter Befindlichkeiten des Patienten muß immer subkjektiv gefärbt bleiben und ist zum einen auf die Reflexion der Erkrankung durch den Patienten angewiesen, als auch auf die Exaktheit und Breite der Beschreibung. Der Versuch der semiquantitativen Analyse der Befindlichkeiten muß somit eine eingeschränkte Wertung des Knochenersatzmaterials HDBM besitzen. Es scheint jedoch unerläßlich, diesen Parameter der Behandlung in die Analyse mit aufzunehmen.

Röntgendarstellungen stellen standardisierbare und reproduzierbare diagnostische Hilfsmittel dar, die bezüglich Größenausdehnung knöcherner Defekte Verläufe charakterisieren können. Ausdehnungen stellen Volumina dar, die jedoch a priori nicht aus zweidimensionalen Darstellungen gefolgert werden können. Aus diesem Grunde wurde mit der Annahme eines dreidimensionalen Verlaufes der knöchernen Regeneration die sagittale Flächenerfassung des Defektes als Maß für die Größenausdehnung gewertet. Computertomografische, quasidreidimensionale Darstellungen könnten diese Verallgemeinerung ausräumen, doch stellt die CT-Diagnostik keine klinisch relevante Basis-Diagnostik dar und wird auch perspektivisch speziellen Fragestellungen vorbehalten bleiben.

Die Transluzenz des Knochens als Maß für seine mineralische Dichte gibt Auskunft über den Einbau von Ca-P-Verbindungen im Rahmen der Regeneration nach der Implantation von Knochenersatzmaterialien. Die Ungenauigkeit der Methode besteht in der nicht zu jedem Zeitpunkt gleichartigen Belichtung von Röntgenaufnahmen, d.h. in der exakten Reproduzierbarkeit. Die Durchlichtbeurteilung mit der Messung der Lichtausbeute und die fachspezifische Röntgenbeurteilung durch unabhängige Radiologen beinhaltet somit die gleiche Irrtumswahrscheinlichkeit wie alle klinisch üblichen radiologischen Befundungen. Gleiches gilt für Grenzzonen zwischen Lagerknochen oder Zystenwand und Implantatmaterial oder Zystenhohlraum.

Die gewählten Parameter orientieren sich an der klinisch relevanten Verlaufsbeobachtung und spiegeln begrenzt die Dynamik der Knochenregeneration wider. Sie können kein Maß für die Validierung histologischer und metabolischer Knochenumbauvorgänge sein.

Referenzen der Anwendung demineralisierter humaner Knochenmatrix als Knochenersatzmaterial finden sich unter den Gesichtspunkten dieser Studie nicht.

7.4.2 Diskussion der Ergebnisse

Urist konnte bereits 1965 nachweisen, daß bei ortho- und heterotoper Implantation demineralisierter Knochenmatrices eine Osteoinduktion möglich ist (Urist 1965). Eine vollständige oder teilweise Entkalkung der Knochenmatrix erlaubt eine Diffusion knochenbildender Proteinkomplexe mit anschließender Anreicherung reagibler Zellpools und Einleitung zellulärer Differenzierungsprozesse (Nogami u. Urist 1975). Die Demineralisation ist an das Vorhandensein eines sauren Milieus gebunden, so daß heute einheitlich alle osteoinduktiven Knochenimplantate einer partiellen oder [Seite 145↓]vollständigen Demineralisation mit 0,5 - 0,6 mol/l Salzsäure unterzogen werden (Reddi u. Huggins 1972).

Knochenmatrix ist ein Pool knochenbildender Proteine (BMP), unlöslicher nichtkollagener Proteine, Osteogenin, Kollagen und Glykosaminoglykanen, deren Sequenzierung in der jüngeren Zeit versucht und zum Teil gelingen konnte (Terheyden et al. 1997). Nicht alle diese Bestandteile wirken osteoinduktiv.

Wegen immunologischer Unverträglichkeiten werden in der klinischen Anwendung allogene, nicht xenogene Implantate verwendet.

Wegen der letztendlich nicht vollständig auszuschließenden Übertragbarkeit viraler Infektionen besteht in der wissenschaftlichen Forschung ein Trend zur rekombinanten Herstellung einzelner knochenbildender Proteine (Wissenschaftlicher Beirat BÄK 1996, Terheyden et al. 1997, Kübler et al. 1998). Allogene Knochenimplantate zählen in Deutschland zu den Arzneimitteln gemäß §3 Ziff. 3 des Arzneimittelgesetzes.

In der klinischen Anwendung sind der Validierung knöcherner Umbauprozesse nach der Rekonstruktion von Knochendefekten durch Knochenersatzmaterialien ethische und forensische Grenzen gesetzt. Die Entnahme von Gewebeproben ohne medizinische Indikation ist ebensowenig zulässig wie die Durchführung engmaschiger bildgebender Verfahren wegen strahlenhygienischer (Röntgen, CT, Skelettszintigraphie) Limitierungen (Peinsipp 1988).

Insgesamt wurden 165 Patienten in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/ Plastische Operationen des Universitätsklinikums Charité Berlin im Zeitraum von 1989 – 1999 wegen derartiger Knochendefekte operiert. 14 Patienten mit zystischen Läsionen wurden von der Studie ausgeschlossen, da sie entweder mit anderen Knochenersatzmaterialien behandelt wurden, andere operative Verfahren als die Zystektomie angewendet werden mußten oder wegen des Auftretens von Rezidiven die knöcherne Regeneration nicht beurteilbar war. Aus diesem Grunde wurden 151 Patienten zu einer ambulanten Verlaufskontrolle gebeten, um nach einem standardisierten Frage- und Untersuchungsbogen klinische und radiologische Parameter objektivieren zu können und die subjektive Befindlichkeit zur Bewertung des Behandlungserfolges zu erfassen. 61 Patienten leisteten einer Aufforderung zur ambulanten Nachkontrolle nicht Folge bzw. waren wegen unbekannten Wohnortes nicht mehr ermittelbar, so daß insgesamt 90 Patienten in die Auswertung einbezogen wurden. Patienten, die in der zweiten Hälfte des Untersuchungszeitraumes operiert wurden, konnten wegen eines kürzeren Nachbeobachtungszeitraumes nicht vollständig in die Auswertung einbezogen werden. Die statistische Analyse berücksichtigt diese Tatsache und vermittelt deshalb eine Vergleichbarkeit der differenten Gruppen, die zum einen nach erfolgter Zystektomie durch Implantation einer humanen demineralisierten Knochenmatrix (HDBM) rekonstruiert wurden, zum anderen die knöchernen Hohlräume der körpereigenen spontanen Regeneration überlassen wurden.

Bezüglich der Alters- und Geschlechtsverteilung knöcherner zystischer Läsionen des Unterkiefers entspricht das analysierte Patientengut anderen Studien (Soost et al. 1999). Männer sind mit durchschnittlich 60 % häufiger betroffen als Frauen. Der Altersdurchschnitt lag bei 42 Jahren.

Die Lokalisation der Knochendefekte wird weitgehend geprägt von einem hohen Anteil von odontogenen Keratozysten, die mit 33,3 % die größte nosologische Entität in der Gesamtanalyse beider Gruppen bilden. So ist auch eine überwiegende Lokalisation in den Regionen des seitlichen Corpus mandibularis, dem Angulus mandibularis und dem Ramus mandibularis zu werten, in denen Keratozysten hauptsächlich auftreten (Nakamura 1995). Die nosologische Verteilung ist für das gewählte Patientengut repräsentativ und entspricht mit der genannten Präferenz zugunsten der Keratozysten nicht dem internationalen Schrifttum (Soost et al. 1999).

Eine Bewertung des unterschiedlichen Heilungsverlaufes nach Anwendung des operativen Verfahrens der Zystektomie ergibt eine Abweichung von den von Partsch inaugurierten Indikationen zur Zystostomie oder Zystektomie in Abhängigkeit von der Größe der knöchernen Läsion. Auch Ausdehnungen über ein kritisches Maß hinaus wurden der Zystektomie unterzogen und ohne Knochenersatz sowie mit Implantation von HDBM rekonstruiert. Die Gruppe der mit HDBM operierten Patienten muß insofern als selektioniert betrachtet werden, daß nach den Erfahrungen der klinischen Anwendung in der Mehrzahl größere Zysten mit dem genannten Knochenersatzmaterial versorgt wurden. Unter Betrachtung einer retrospektiven Bewertung votiert [Seite 146↓]dieser Aspekt eher für als gegen eine Anwendung des ostoinduktiven Knochenersatzmittels.

Die Unterschiede des primären Wundheilungsverlaufes mit ungestörter Wundheilung bei HDBM von 80 % versus 87,5 % bei der Gruppe ohne HDBM sind nicht statistisch signifikant, so daß bei identischen begleitenden klinischen Bedingungen (Antibiose, Operationsverfahren etc.) von einem gleichartigen Verteilungsmuster der Wundheilung ausgegangen werden kann. Spätinfektionen oder sekundäre Dehiszenzen der bedeckenden Weichgewebe fanden sich in beiden Gruppen nicht.

Bis auf Lokalisationen von Zysten im Bereich des mentalen Unterkieferknochens war der N. alveolaris inferior bei allen anderen Patienten in beiden Gruppen anatomisch in die Knochendefekte einbezogen bzw. von diesen tangiert. Aus diesem Grunde wurde zum Zeitpunkt der klinischen Kontrolluntersuchung die Funktion des sensiblen Astes des N. trigeminus validiert. Bewertungen der Krankenunterlagen unmittelbar postoperativ wurden aus der Beurteilung ausgeschlossen, um temporäre operativ bedingte Funktionseinschränkungen in die Bewertung nicht einzubeziehen. Bei keinem Patienten bestanden präoperativ Funktionsstörungen des Nerven. Signifikante Unterschiede der Patienten beider Gruppen bezüglich Affektionen des N. alveolaris inferior waren nicht zu finden, doch zeigte sich der Trend, daß ohne Anwendung demineralisierter Knochenmatrix der Anteil von Patienten sowohl mit Anaesthesien als auch mit Par- und Hypaesthesien größer war als in der Vergleichsgruppe mit HDBM. Dies kann bedingt sein durch die günstigeren trophischen Verhältnisse nach der Rekonstruktion des knöchernen Hohlraumes durch ein Knochenersatzmaterial. Zweifelsfrei spiegelt dies jedoch die Tatsache wider, daß keine klinisch erkennbaren toxischen Schädigungen von Nervstrukturen vom Knochenersatzmaterial ausgingen.

Aus den Daten zur Wundheilung und zur Entwicklung von Affektionen des N. alveolaris inferior läßt sich eine gute Bioverträglichkeit des Knochensubstitutes ableiten, die sich als Trend nachweisen, jedoch statistisch im Unterschied zur Rekonstruktion ohne Ersatz nicht sichern läßt.

In beiden Gruppen ergaben sich präoperativ gemittelte Flächenmaße zystischer Knochendefekte von 11,1 cm2 (ohne HDBM) und 11,3 cm2 (mit HDBM), die sich nicht unterschieden. In der Betrachtung der Entwicklung der Flächenmaße fällt eine deutlich früher einsetzende und stärkere Reduzierung im Vergleich der Untersuchungsintervalle auf, die in der Gruppe mit HDBM nach 5 – 10 Jahren röntgenologisch Ausmaße knöcherner Läsionen des Unterkiefers nicht mehr nachweisbar machten.

In der Vergleichsgruppe ohne HDBM waren auch nach 5 – 10 Jahren noch exakte Flächenmaße erfaßbar. Die knöcherne Regeneration nach der Implantation von HDBM verläuft deutlich rascher und vollständiger als ohne HDBM. Die Osteoinduktion durch demineralisierte Knochenmatrices ist unabhängig vom Typ des knöchernen Lagergewebes mehrfach nachgewiesen worden (Urist 1965, Lexer 1911). Nach dem Knocheninduktionsessay knochenbildender Proteine kommt es nach einsetzender chemotaktischer Wirkung zur Anreicherung und Proliferation pluripotenter Zellen, die sich nach der Mitosephase differenzieren und über eine chondrale Ossifikation nach dem 21.Tag post implantationem erste Ossikel mit Knochenmark entstehen lassen. In der Folge soll über ein funktionsorientiertes remodeling des Knochens eine reguläre Knochenstruktur entstehen (Cunningham u. Reddi 1992).

Dieser Prozeß der vollständigen und trabekulären Knochenremodellierung scheint sich jedoch bei den vorliegenden Knochenzysten über einen Zeitraum von mehreren Jahren und somit zeitlich protrahiert zu vollziehen. Ohne Knochenersatzmaterial ist aus den vorliegenden Ergebnissen nach 12 Monaten sogar von einer annähernden Konstanz mit Persistenz des knöchernen Restdefektes auszugehen. Die Flächenausmaße der knöchernen Defekte reduzieren sich in der Folge nur noch unwesentlich.

Eine knöcherne Regeneration mit HDBM über einen Zeitraum von 10 Jahren widerspricht den Aussagen von Cunningham und Reddi, die die trabekuläre Knochenbildung nach 180 Tagen als abgeschlossen ansehen (Cunningham u. Reddi 1992). Eine röntgenologisch verifizierbare vollständige Regeneration wird hier verzögert gefolgert. Diese zeitliche Verzögerung entspricht auch Ergebnissen eigener tierexperimenteller Untersuchungen zur Validierung der Dynamik von Knochenumbauprozessen nach der Implantation von Knochenersatzmaterialien (siehe Kap.4.4.2.3). Histologisch und mittels bildgebender diagnostischer Verfahren muß ein knöchernes Substitut auch nach einem Jahr post implantationem noch als unvollständig remodelliert und konsolidiert deklariert werden (Soost,Stoll u. Zorn 1999).


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Die radiologische Transluzenz von Knochen ist hauptsächlich bedingt durch den Gehalt und die Dichte an durchstrahlten Ca-P- Verbindungen. So gibt dieser Parameter Auskunft über den Grad der knöchernen Regeneration bzw. die Menge an gebildetem Knochen nach der Rekonstruktion von Knochendefekten. Die Bedingungen für den Anteil strahlenabsorbierender Weichgewebe bleiben im Verlaufe der Untersuchungen annähernd gleich. Nur die Änderung des Mineralgehaltes des Knochens bestimmt bei standardisierter Aufnahmetechnik Änderungen der Transluzenz.

Die statistische Analyse der Qualität der Transluzenz kann signifikante Unterschiede im Vergleich der Zeitintervalle 3 – 5 Jahre und 5 - 10 Jahre postoperativ zwischen beiden Gruppen nachweisen. Die Minderung der radiologischen Durchstrahlbarkeit des Knochens vollzieht sich in der Gruppe der mit HDBM Behandelten eher und stärker, verhält sich damit kongruent zum Ausdehnungsverhalten der zystischen Läsionen und stabilisiert sich zum Zeitintervall bis zu 10 Jahren postoperativ ohne weitere wesentliche Änderung auf einem niedrigen Niveau. In der Gruppe der ohne HDBM operierten Patienten reduziert sich die Transluzenz im Verlauf unwesentlich und zeigt auch bis zu 10 Jahren postoperativ keine weitere Tendenz zur Reduktion. In der synoptischen Betrachtung beider unterschiedlicher Rekonstruktionsverfahren wird dieser Unterschied als ein weiteres Kriterium für die deutliche Überlegenheit der körpereigenen Regenerationsantwort des Körpers auf die Implantation humaner demineralisierter Knochenmatrix gegenüber der spontanen Regeneration betrachtet.
In der Betrachtung der Veränderungen der Grenzzonen zwischen zystischem Knochendefekt und umgebendem Lagerknochen können die Aussagen zum Ausdehnungs- und Transluzenzverhalten tendenziell wiedergefunden werden. Statistische Unterschiede beider Gruppen ergeben sich nicht, auch wenn in der Gruppe der mit HDBM-Implantation operierten Patienten Grenzzonen zeitlich früher und geringer darstellbar sind. In beiden Gruppen unterschiedlich rekonstruierter knöcherner Defekte finden sich im Verlaufe der Untersuchungsintervalle röntgenologisch unscharf darstellbare Grenzzonen, auch wenn die Darstellbarkeit länger erhalten bleibt als die Transluzenz sich reduziert.

Dieses Kriterium scheint eine spezifische Eigenschaft osteoinduktiver Knochenersatzmaterialien zu sein, die weniger auf die Qualität des Knochenlagers angewiesen sind und auch im ersatzschwachen Lager befähigt sind, Knochen zu bilden. So ist auch eine gleichmäßig auf den gesamten knöchernen Hohlraum projizierte Neubildung zu bewerten, die nicht auf Prozessen der vom Lagerknochen ausgehenden Osteokonduktion durch den Leitschieneneffekt beruht, sondern nach vaskulärer Aufschlüsselung des Implantatmaterials auf der Bildung und späteren Konfluenz disseminierter Knocheninseln (Urist 1965, Kübler et al. 1993).

Keramische Knochenersatzmaterialien bewirken keine Osteoinduktion. Sie sind im günstigsten Fall osteostimulativ. Der Ein- und Umbau dieser Materialien hängt von ihrer biochemischen Degradation und Lyse durch zelluläre körpereigene Mechanismen ab ( Patel et al. 1980, Tröster 1993, Heide 1996). So sind diese Materialien auf die Qualität des Knochenlagers im Sinne Lexers mehr angewiesen als osteoinduktive Ersatzmittel (Lexer 1911). Im Gegensatz zu diesen Knochenersatzmaterialien ist der knöcherne Integrationsprozeß für demineralisierte Knochenmatrices röntgenologisch anhand der Kriterien der Ausdehnung knöcherner Läsionen, ihrer Transluzenz und der Grenzzonen günstiger im Verlauf beurteilbar.

Die Eignung eines Knochenersatzmaterials zur Defektrekonstruktion mißt sich hauptsächlich an objektivierbaren Parametern. Subjektive Einschätzungen durch die Patienten selbst besitzen einen zusätzlichen deskriptiven Charakter. Derart ist es auch zu werten, wenn sich bezüglich der subjektiven Beurteilung persistierender Beschwerden und der Zufriedenheit mit dem postoperativen Heilungsverlauf keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen ergeben. Krankheitsspezifische Beschwerden, die in der Gruppe der ohne HDBM Behandelten mit 20 % häufiger auftraten als mit 14 % bei den Patienten mit HDBM-Implantation können Ausdruck der beschleunigten knöchernen Regeneration durch HDBM sein, lassen sich jedoch statistisch nicht sichern.

Nahezu identisch äußerten sich 92 % der Behandelten mit der Behandlungsbewertung zufrieden. Nur in der Gruppe der ohne Defektrekonstruktion Operierten fanden sich wegen dauerhafter orofazialer Funktionsstörungen 2,5 % unzufriedene Patienten. Diese subjektive Charakterisierung kann kennzeichnend sein für den deutlich günstigeren objektivierbaren knöchernen Regenerationsprozeß durch HDBM, muß jedoch in der Aussage hypothetisch bleiben.


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7.5  Zusammenfassung und Schlußfolgerung

Mit demineralisierter humaner Knochenmatrix (HDBM) in Granulatform steht ein osteoinduktives Knochenersatzmaterial zur Verfügung, dessen klinische Anwendung international eher die Ausnahme darstellt. Die Osteoinduktion bewirkt eine Knochenbildung unabhängig von der Qualität des knöchernen Lagers. Im Gegensatz zu Aussagen Küblers besteht in Deutschland eine Einzelzulassung demineralisierter Knochenmatrices aus humanen Spenderknochen durch die zuständigen Bundesbehörden (Kübler 1997).

Die potentielle Gefahr der Übertragbarkeit viraler Infektionen und die zunehmende Diskussion zur Anwendung allogener Transplantate beim Menschen vor dem Hintergrund fehlender absoluter Indikationen zum Knochenersatz durch Ersatzmaterialien allogener Herkunft lassen einen Trend zur Entwicklung rekombinanter osteoinduktiver Materialien erkennen.

In der vorliegenden Studie zum klinischen Einsatz der HDBM konnte in bezug auf das knöcherne Regenerationsverhalten zystischer knöcherner Läsionen des Unterkiefers eine außerordentlich gute Bioverträglichkeit sowie eine Beschleunigung der Verknöcherung ohne Persistenz zystischer Restlumina nachgewiesen werden.

Röntgenologische Parameter weisen Zeichen einer homogenen, nicht nur von den knöchernen Grenzen des Lagerknochens ausgehenden Restitution nach. Das entstandene knöcherne Regenerat muß im Vergleich zur spontanen knöchernen Ausheilung zystischer Knochenläsionen als vollständig und durch eine funktionelle Remodellierung des Knochens gekennzeichnet angesehen werden, ohne daß dies in der klinischen Anwendung durch den Nachweis feingeweblicher Bestimmungen nachgewiesen werden kann.

Die Röntgendiagnostik ist zur Verlaufsbeurteilung von rekonstruierten Knochendefekten geeignet und kann auch bis zu 10 Jahren postoperativ selektiv Unterschiede der Knochenneubildung validieren.

Die günstige Förderung der knöchernen Regeneration und Biokompatibilität der Anwendung von HDBM sollte der Anwendung von autogenem Knochen zur Defektrekonstruktion ausgedehnter zystischer Unterkieferläsionen alternativ gegenüberstehen. Das Risiko des Zweiteingriffs und die Morbidität in der Spenderregion rechtfertigen die Anwendung von HDBM zum Knochenersatz.

Um der potentiellen Gefahr der Übertragung viraler Infektionen auf den Menschen zu begegnen, wird perspektivisch die Isolierung und selektive Anwendung gentechnisch hergestellter bone morphogenetic proteins den Einsatz von HDBM allogener Herkunft einschränken.


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31.08.2004