Steinhoff, Ulrich Johannes: Von Toleranz zur Autoimmunität. In vivo Analysen über die Funktion und die Bedeutung autoreaktiver CD4+ und CD8+ T-Zellen

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Kapitel 6. Einordnung der Ergebnisse in die gegenwärtige Forschung

Selbsttoleranz ist eine elementare Eigenschaft des Immunsystems, die primär durch die klonale Deletion autoreaktiver T-Zellen im Thymus gewährleistet wird. Neben diesem als zentrale Toleranz bezeichneten Mechanismus, verfügt ein Organismus gleichzeitig über periphere Toleranzmechanismen, da nicht jede potentiell selbstreaktive T-Zelle im Thymus eliminiert werden kann und darf. Dies ergibt sich bereits aus folgender theoretischen Überlegungen: Nimmt man an, daß das Immunsystem über ein fast uneingeschränktes Rezeptorrepertoire verfügt, so sind autoreaktive T-und B-Zellen zu erwarten. Da die Abwehr von Infektionserregern eine zentrale Aufgabe des Immunsystems ist, viele Erregerantigene jedoch ähnlich oder identisch mit denen des Wirtsorganismus sind, würde eine vollständige Eliminierung von Selbstreaktivität zu Löchern im Immunrepertoire führen. Solche Löcher sind jedoch nicht bekannt. Im Gegenteil, die Aktivierung von selbstreaktiven Lymphozyten zur Abwehr von Mikroorganismen könnte sogar einen Vorteil für den Wirtsorganismus darstellen. Wie kann jedoch unter diesen Voraussetzungen eine Autoimmunpathologie verhindert werden? Hierzu muß grundlegend geklärt werden, daß Autoreaktivität nicht gleich Autoimmunerkrankung bedeutet. Man findet in der Literatur deshalb häufig die Unterscheidung zwischen einer physiologischen, gutartigen Autoimmunität und einer pathogenen Autoimmunität, die zur Schädigung des Organismus führt (). Die meisten selbstreaktiven T-Zellen in der Peripherie haben eine geringe Affinität und stellen dadurch für den Organismus keine direkte Gefährdung dar. Dennoch entkommen nach Schätzungen von Kisielow und Boehmer ca. 3-5% hochaffine, autoreaktive T-Zellen der klonalen Deletion im Thymus und sind Bestandteil des reifen T-Zellrepertoires. Selbst diese T-Zellen verursachen normalerweise keine Autoimmunpathologie . Man ist


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davon ausgegangen, daß naive (autoreaktive) T-Zellen, die den Selektionsprozess im Thymus überlebt haben, in den sekundären lymphoiden Organen in einem sogenannten Ruhezustand persistieren, ohne im ständigen Kontakt mit dem Selbstantigen zu stehen. Neuere Untersuchungen mit mutanten Tieren, die MHC Klasse II Moleküle nur im Thymus exprimieren oder Transferexperimente mit H-Y-spezifischen CD8+ T-Zellen in MHC Klasse I defiziente Tiere bestätigen diese Ansicht jedoch nicht. Diese Experimente zeigten, daß ein geringes Maß an MHC-restringierter Selbstantigenerkennung und Signale, die im Gegensatz zu einer konventionellen Antigenerkennung keine Proliferation induzieren, für das Überleben von autoreaktiven T-Zellen notwendig sind .

Ob T-Zellen mit einem (Selbst)antigen reagieren, hängt nicht nur von der Frequenz dieser Lymphozyten und ihrer Affinität ab, sondern auch vom Ort, Zeitpunkt und der Stärke, mit der das entsprechende Antigen exprimiert wird. Die in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen zeigen, daß CD4+ T-Zellen gegen ein lösliches Neoselbstantigen (VSV-G), das kontinuierlich in der Peripherie exprimiert wird, nicht reagieren. Obwohl nicht ausgeschlossen werden kann, daß VSV-G über den Blutstrom auch in lymphoide Organe gelangt, war für die Toleranzentstehung eine Expression in diesen Organen nicht notwendig. Diese in der Peripherie induzierte T-Zelltoleranz war reversibel, da ein Transfer der anergen T-Zellen in eine antigenfreie Umgebung nach kurzer Zeit wieder ihre normale Reaktivität herstellte. Dies macht deutlich, daß Anergie eine "aktive Form" der Toleranz ist, die nicht mit der "passiven Form", der Ignoranz, verwechselt werden darf. Im Fall von immunologischer Ignoranz bleibt dem Immunsystem das Antigen wegen seiner ektopischen Expression verborgen. Eine Aktivierung solcher T-Zellen erfolgt deshalb erst nach Freisetzung von verborgenem Antigen durch eine Gewebeschädigung. ().


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Wir konnten weiterhin zeigen, daß sich bei transgenen Tiere, die ein Neoselbstantigen entwicklungsabhängig exprimieren, Toleranz und Reaktivität im gleichen Tier mehrfach abwechseln können. Entscheidend dabei ist, in welcher Konzentration und an welchem Ort ein Selbstantigen exprimiert wird; Faktoren die nicht nur die Reaktivität der T-Zellen sondern auch die Art der Toleranzentstehung beeinflussen. Dass zu verschiedenen Entwicklungszeitpunkten sich nicht nur der Toleranzmechanismus von zentraler (klonale Deletion) nach peripherer Toleranz (Anergie) ändern kann, sondern auch Phasen normaler Immunreaktivität vorkommen, ist Ausdruck einer entwicklungsabhängigen Expression eines Selbstantigens. Damit demonstriert dieses Modell die Plastizität des Immunsystems, die benötigt wird um z.B. auf hormonell bedingte Veränderungen flexibel reagieren zu können, ohne dabei die Integrität des Organismus anzugreifen ().

Wie bereits erwähnt wurde, hat eine antimikrobielle Immunantwort per se schon eine immunpathologische Komponente. Das Immunsystem muß eine genaue Balance finden zwischen der Notwendigkeit einen Erreger vollständig zu eliminieren und der Inkaufnahme dadurch entstehender Gewebeschädigungen. Diese Balance hängt selbstverständlich vom Erreger, seinem Potential Schaden zu verursachen und von der Infektionsdauer ab. Zieht man noch die Möglichkeit des molekularen Mimikrys in Betracht, d. h. eine gegen den Erreger gezielte Immunantwort richtet sich wegen der Ähnlichkeit der Antigene gleichzeitig auch gegen den eigenen Körper, kann aus einer physiologischen Autoimmunität plötzlich eine Autoimmunpathologie entstehen. Kreuzreaktive T-Zellen, die durch Erregerantigene aktiviert wurden, können selbst nach Beseitigung des Pathogens durch strukturähnliche Selbstantigene kontinuierlich weiterstimuliert werden. Als Folge davon kann es zu einer unkontrollierten Expansion und Aktivierung dieser T-Zellen kommen. Da Antigenähnlichkeiten zwischen Erreger


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und Wirtsorganismus sehr häufig zu finden sind, durch Infektionen ausgelöste Autoimmunerkrankungen aber eher die Ausnahme sind, scheint unser Organismus gefährliche Autoimmunreaktionen in der Tat sehr effektiv kontrollieren zu können.

Im Tiermodell der durch Hsp60-reaktive CD8+ T-Zellen verursachten Entzündungsreaktion des Dünndarms konnten wir zeigen, daß der Ort der Immunpathologie nicht von der Expressionstärke des Selbstantigens abhängig ist. Unsere Untersuchungen demonstrierten, daß die Prozessiering von MHC-Klasse I Antigenen organspezifische Unterschiede aufweist, deren Ursache in der unterschiedlichen Zusammensetzung der 20S Proteasomen liegt. Biochemische Analysen zeigten, daß hiervon nicht nur die katalytisch aktiven beta-Untereinheiten, sondern auch die regulatorischen alpha-Untereinheiten der Proteasomen betroffen sind. Daß diese organcharakteristischen, strukturellen Unterschiede einen großen Einfluß auf die Prozessierung von Peptiden, einschließlich der Generierung von T-Zellepitopen haben, konnte durch funktionelle Tests bestätigt werden. In Übereinstimmung mit der Immunpathologie im Tiermodell, waren nur die Proteasomen des Dünndarms in der Lage, das T-Zellepitope des murinen Hsp60 in solchen Mengen zu produzieren, die zu einer Aktivierung der Hsp60-spezifische T-Zellen führte.

Mit diesen Arbeiten konnten wir erstmalig zeigen, daß durch die organspezifische Prozessierung von MHC-Klasse I Antigenen der Körper über einen weiteren zentralen Mechanismus verfügt, um die Reaktivität von (auto)reaktiven CD8+ T-Zellen zu kontrollieren.


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Thu Feb 20 11:23:24 2003